Antidepressivos

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Antidepressivos

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Antidepressivos

  1. 1. Cliomar Alves dos Santos Mestrando em Ciências da Saúde UFS/DFS/CCBS Farmacologia Profa. Sara Thomazzi
  2. 2. Objetivos
  3. 3. • Caracterizar a depressão e os neutransmissores envolvidos nessa doença; • Compreender as principais classes de fármacos usados no tratamento da depressão; • Compreender o uso do lítio no tratamento da mania. Objetivos
  4. 4. Depressão Distúrbios do humor  Transtorno afetivo unipolar (depressão maior) Transtorno afetivo bipolar - episódios de depressão alternados com episódios de mania
  5. 5. Depressão Sintomas da depressão:  Mau humor ou melancolia  Sentimento de culpa  Baixa auto-estima  Pensamentos suicidas  Perda de libido  Perda de interesse em amigos, família, hobbies  Distúrbios do sono  Distúrbios alimentares  A qualidade de vida é afetada Mania  Sintomas contrários aos da depressão
  6. 6. Depressão Manifestações clínicas da depressão maior  Pânico-agorafobia  Fobias graves  Distúrbios de ansiedade generalizada  Ansiedade social  Estresse pós-traumático  Transtorno obsessivo-compulsivo Depressão clínicaDepressão clínica XX Culpa normalCulpa normal TristezaTristeza DesapontamentoDesapontamento DesmoralizaçãoDesmoralização
  7. 7. Frequência • Prevalência de 10-20% da população ao longo da vida; • Muitas vezes crônicos ou com forte tendência a recorrência. • 10-15% das pessoas com depressão e 25% com transtorno bipolar exibem comportamento suicida durante a vida  Grandes custos sócio-econômicos  Recursos terapêuticos são subutilizados: • 33% dos casos recebem diagnóstico e tratamento adequados. Depressão
  8. 8. Estado normal Depresssão Fármaco 67% respondem* 33% não respondem Estado normal Depresssão 8 semanas Placebo 33% respondem* 67% não respondem *Redução de pelo menos 50% dos sintomas A resposta aos antidepressivos é fortemente afetada pelo componente psicológico. 8 semanas
  9. 9. Neurotransmissores envolvidos na Depressão Serotonina e Noradrenalina Inibição da MAO Bloqueio da captação de NA e 5-HT Humor ↑ Teoria das monoaminas Humor ↓ Inibição do armazenamento de NA Reserpina (1950/1960s) Inibição da síntese de NA α-metiltirosina metildopa Aumento da síntese de 5-HT Triptofano ? Efeito clínico: semanas Anfetamina/cocaína Algumas alterações bioquímicas são iguais em depressivos ou maníacos Contra a teoria
  10. 10. Neurotransmissores envolvidos na Depressão Deficiência funcional de NA e 5-HT em determinados locais do SNC Depressão Excesso funcional de NA e 5-HT em determinados locais do SNC Mania Evidências mais aceitas:
  11. 11. Tratamento da Depressão  Inibidores recaptação de aminas - Seletivos para recaptação de 5-HT (ISRS); Fluoxetina, paroxetina - Não seletivos: Antidepressivos tricíclicos Amitriptilina, imipramina  Inibidores da MAO Fenelzina, tranilcipromina  Outros antidepressivos (atípicos) Bupropiona, mirtazapina
  12. 12. Tratamento da Depressão Os antidepressivos são metabolizados: mais rapidamente por crianças e mais lentamente por idosos acima de 60 anos. Causam dependência física: mal estar, calafrio, coriza, mialgia, distúrbio do sono, reações agitadas ou maníacas Suspensão gradual por mais de uma semana
  13. 13. Tratamento da Depressão Os antidepressivos parecem ser seguros durante a gravidez São secretados em pequena quantidade no leite materno
  14. 14. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT (ISRS) Fluoxetina (Prozac® ); Fluvoxamina (Luvox® ); Citalopram (Celexa® ); Paroxetina (Benepax® ) Escitalopram (Lexapro® ); Sertralina (Novativ).  Seletividade entre 300-3000 x maior para 5-HT que para NA; Não têm atividade bloqueadora muscarínica, α-adrenérgica ou histamínica - H1;  Fármacos de escolha para o tratamento da depressão;  Não melhoram o humor em indíviduos normais.  Podem ser usados no distúrbio obsessivo-compulsivo
  15. 15. 5-HT Triptofano 5-HT1A,1D Canais iônicos 5-HT1A, 1D AMPc 5-HT4 Inibidores da recaptação de 5-HT 5-HT3 Na+ Respostas celulares 5-HT2A, 2D DAG, IP3 Fluoxetina e outros ISRS Desenssibilização? Mecanismo de ação
  16. 16. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT Usos terapêuticos:  Tratamento da depressão;  Distúrbio obsessivo-compulsivo: - fluvoxamina;  Distúrbio do pânico;  Ansiedade generalizada;  Distúrbio disfórico pré-menstrual;  Bulimia nervosa. 2 a 42 a 4 semanassemanas
  17. 17. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT Farmacocinética:  Absorvidos por via oral;  Pico plasmático em ~5 h;  Meia vida entre 15-24 h (fluoxetina = 24-96 h);
  18. 18. 18 Farmacocinética:  Metabolismo por Cit P450 (CYP) e glicuronidação; -Fluoxetina e paroxetina: inibem a CYP2D6 (que metaboliza os antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, antiarrítmicos e antagonistas β)  Maioria é excretado pelos rins. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT
  19. 19. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT Efeitos indesejados Paroxetina e Fluvoxamina causam sedação; Fluoxetina: a “mais estimulante”; Em combinação com os inibidores da MAO: síndrome da serotonina (tremor, hipertermia e colapso cardiovascular). Em crianças: aumento da tendância suicida. 5-HT5-HT335-HT5-HT2C2C
  20. 20. Antidepressivos tricíclicos (ATC) Imipramina (Tofranil® ); Amitriptilina (Amitril® ); Clomipramina (Anafril® ); Doxapina (Adapin® ); Trimipramina (Sumontil® ); Amoxapina (Asendin® ); Protriptilina (Vivactil® ); Nortriptilina (Noratrem® ); Desipramina (Norpramin® ); Outros...  Bloqueiam a captação de NA e 5-HT;  Eficácias terapêuticas similares;  Início lento de ação (2-4 semanas);  Escolha de acordo com a tolerância do paciente.
  21. 21. Seletividade para 5-HT Seletividade para NA 100010000 100 10 100 100 1000 10000 C lom ipram ina Am itriptilina Im ipram ina C italopram Sertralina Fluvoxam ina Fluoxetina Paroxetina Venlafaxina N ortriptilinaD esipram ina Protiptilina M aprotilina R eboxetina Seletividade dos Antidepressivos
  22. 22. DOPA DA T Na+ Tirosina Terminação nervosa Proteínas auxiliares na fusão das vesículas DA Tirosina Na+ NA VMAT2 Ca2+ Ca2+ + β + α2 - NA NA NA Receptores adrenérgicos Membrana pós- sináptica Resposta α 1α 1α 1 βββ MAO DOPGAL NETNA Notriptilina, desipramina Desenssibilização? NANA NA NA
  23. 23. Antidepressivos tricíclicos (ATC) Mecanismo de ação: Bloqueio da captação de NA e 5-HT no terminal pré- sináptico. Bloqueio de receptores de 5-HT, α-adrenérgico, de histamina e muscarínico. Usos terapêuticos: Depressão grave; Distúrbios do pânico; Tratamento da dor neuropática (amitriptilina).
  24. 24. Antidepressivos tricíclicos (ATC) Usos terapêuticos: Distúrbio do déficit de atenção-hiperatividade: imipramina, desipramina e nortriptilina Distúrbio do tique (Síndrome de Tourette): desipramina e nortriptilina
  25. 25. Antidepressivos tricíclicos (ATC) Farmacocinética:  Absorvidos por via oral;  Meia vida entre 4-17 h;  Biodisponibilidade baixa com biotransformação variável; - Ajuste da dose baseado na resposta do paciente;  Metabolismo hepático e excreção renal.
  26. 26. Antidepressivos tricíclicos (ATC) Efeitos indesejados:  Boca seca, gosto metálico (musc); ganho de peso; sudorese;  Agravamento do glaucoma e epilepsia.  Índice terapêutico estreito (5-6x pode ser letal);  Pacientes maníacos- depressivos: cautela;  Interações com o álcool e outros fármacos H1 α1 musc musc
  27. 27. 5-HT NA Dopamina Dopamina NA 5-HT Inibidores da monoaminaoxidase (iMAO) Fenelzina (Nardil® ); Tanilcipromina; Isocarboxazida Mecanismo de ação: MAO-A MAO-B Maior correlação com o efeito antidepressivo Tiramina FenelzinaFenelzina TanilciprominaTanilcipromina Inibição irreversível
  28. 28. Inibidores da MAO Selegilina Mecanismo de ação: Inibidora seletiva da MAO-B, usada no Parkinson, potencializa a dopamina. Em doses altas, inibe a MAO-A, produzindo metabólitos semelhantes à anfetamina Efeito antidepressivo
  29. 29. DOPA DA T Na+ Tirosina Terminação nervosa Proteínas auxiliares na fusão das vesículas DA Tirosina Na+ NA VMAT2 Ca2+ Ca2+ + β + α2 - NA NA Receptores adrenérgicos Membrana pós-sináptica Resposta α 1α 1α 1 βββ MAO DOPGAL NETNA IMAO (ex: fenelzina) NA NA NA NA NA MAOMAO Encontrada nas terminaçõesEncontrada nas terminações nervosas, mucosa intestinal, fígado enervosas, mucosa intestinal, fígado e outros órgãos.outros órgãos. Regula a degradação metabólica dasRegula a degradação metabólica das catecolaminas e serotonina noscatecolaminas e serotonina nos tecidos do SNC ou periféricostecidos do SNC ou periféricos
  30. 30. Inibidores da MAO Uso terapêutico: Tratamento da depressão em pacientes que não respondem ou são alérgicos aos ATC. Farmacocinética: Administração oral; leva 2-4 semanas para efeito antidepressivo Excreção urinária Efeitos indesejados: são mais graves Sonolência, hipotensão, visão borrada, boca seca, constipação. Interações com alimentos que contêm tiramina (cefaléia, náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas tratáveis; Efeito estimulante (tipo anfetamina). Capazes de provocar mania.
  31. 31. Outros Antidepressivos Bupropiona - Inibidor da captação de dopamina mas com ação sobre a captação de NA e 5-HT (relacionado estruturalmente com a anfetamina); - Vantagens: efeito estimulantes e pouca disfunção sexual. Mirtapazina - Antagonista 5-HT2, 5-HT3, α2 Nefazodona e Trazodona - Inibidores fracos da captação de 5-HT - Antagonista 5-HT2A e H1 Venlafaxina, Duolexetina - Inibidor da recaptação de NA e 5-HT (2a geração) - Vantagens: menor efeito sedativo.
  32. 32. Outros Antidepressivos Venlafaxina, Duolexetina - Inibidor da recaptação de NA e 5-HT (2a geração) - Vantagens: menor efeito sedativo. Nefazadona - Inibidor da recaptação de NA e 5-HT e antagonista 5-HT2 e 5-HT1C - Vantagens: pouco efeito sedativo e muscarínico. Reboxetina - Inibidor da recaptação de NA e antagonista α2 - Vantagens: baixo potencial de interações medicamentosas. - Efeitos indesejados: taquicardia, impotência, insônia etc.
  33. 33. Interações medicamentosas Redução da [antidepressivos] ligados à albumina Fenitoína, fenilbutazona, AAS, escopolamina Aumento do efeito antidepressivo (met. hepático) Barbitúricos e anticonvulsivantes (carbamazepina), fumo Os ISRS competem com o metabolismo dos ATC, aumentando as concentrações destes a níveis tóxicos A venlafaxina, o citalopram e a sertralina têm risco diminuído. Potencializam os efeitos do álcool
  34. 34. Lítio Tratamento da doença maniaco-depressiva: - mania - prevenção de episódio recorrente de transtorno bipolar. Desvantagem principal: - Janela terapêutica estreita.
  35. 35. Mecanismo de ação: pouco compreendido:  Lítio e Na+ têm raio iônico semelhante;  Li + pode substituir o Na+ na geração de potenciais de ação;  Satura os canais rápidos dependentes de voltagem responsáveis pelos potenciais de ação;  Não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+ /K+ - ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o Na+ ; Lítio
  36. 36. IP3 PIP2 DAG Retículo Endoplasmático Ca+2 N exterior interior α GDP β γ C PLCβ +α q GTP Ca+2 IP3R Ca+2 IP3R Ca+2 Ca+2 Gq Efeito do Lítio (Li2+ ) IP inositol Li2+ Mecanismo de ação II:
  37. 37. Lítio Relativa seletividade para o cérebro e rim;  Administração oral de carbonato de lítio;  Necessidade de monitorar os níveis plasmáticos;  Diuréticos podem aumentar a absorção;  Vários efeitos indesejados.  Outras drogas: -carbamazepina, valproato, gabapentina: mais seguras.
  38. 38. Lítio O uso de AINE’s (indmetacina, naproxeno, ibuprofeno) favorecem a rebsorção tubular proximal de Li + , aumentando sua concentração a níveis tóxicos;  Aumenta os polimorfonucleares durante o tratamento; O tratamento com Li + é conduzido nos pacientes cooperativos, com ingesta de Na+ e função cardíaca e rena normais
  39. 39. Lítio Para os pacientes agitados ou não-cooperativos, inicia-se com benzodiazepínicos, seguido por valproato de sódio e posteriormente com o carbonato de lítio. Tratamento de manutenção por no mínimo 12 meses;  Evidências de que o Li + diminui o risco de suicídio
  40. 40. Obrigado!
  41. 41. Quiz 1 Analise os pontos abaixo e julgue como verdadeiro ou falso: A fluoxetina bloqueia a captação de NA, 5-HT e é antagonista de receptores alfa- adrenérgicos, muscarínicos e de histamina. i.Os antidepressivos tricíclicos (ex: amitriptilina) são mais indicados para o tratamento da depressão pelos menores efeitos colaterais. ii.Interações com alimentos que contêm tiramina são um efeito indesejado dos antidepressivos tricíclicos. iii.A mania por ser tratada de forma eficaz com os inibidores seletivos da captação de 5-HT (ex: fluoxetina, sertralina). iv.Sintomas de depressão acompanhados por dor neuropática são tratáveis com antidepressivos tricíclicos.
  42. 42. Quiz 2 Uma mulher de 51 anos com sintomas depressivos também apresenta glaucoma de ângulo estreito. Qual dos seguintes antidepressivos deve ser evitado nessa paciente? a.Amitriptilina b.Sertralina c.Bupropriona d.Mirtazapina e.Fluvoxamina
  43. 43. Quiz 3 Um homem de 36 anos apresenta sintomas de comportamento compulsivo. Ele precisa alinhar e realinhar repetidamente itens sobre a escrivaninha ao longo do dia. Se algo está for a de lugar, ele sente que o “trabalho não será realizado com eficácia”. Seu comportamento está interferindo na sua capacidade de executar as tarefas diárias, mas ele não consegue se controlar. Qual dos seguintes fármacos será mais útil para esse paciente? a.Imipramina b.Fluvoxamina c.Amitriptilina d.Tranilcipromina e.Lítio
  44. 44. 45

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