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Association between the TCF7L2Association between the TCF7L2
rs12255372 (G/T) gene polymorphismrs12255372 (G/T) gene polymorphism
and type 2 diabetes mellitus in aand type 2 diabetes mellitus in a
Cameroonian population: a pilot studyCameroonian population: a pilot study
Alunas: Bárbara Nazly, Crisvânia Santos, Hemilly Rayanne
Professores: Tereza Cartaxo, Adriana Vieira, Nara Diniz, Geyner Alves
Disciplina: Biologia Celular e Molecular
Universidade de Pernambuco – UPE
Instituto de Ciências Biológicas – ICB
Mestrado em Biologia Celular e Molecular Aplicada
INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
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INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
Teia de interações para manifestação do diabetes mellitus tipo 2
Fonte: Capra 2006
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INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
• Diversos são os efeitos metabólicos do GLP-1 no organismo
humano:
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 Aumenta a secreção de insulina (glicose dependente);
 Estimula a expressão do gene da insulina e potencializa todos os passos da
sua biossíntese;
 Aumenta a captação de glicose nos tecidos periféricos;
 Possui efeito proliferativo e anti-apoptótico sobre as células beta-
pancreáticas.
SINTOMAS DO DIABETES MELLITUS TIPO 2SINTOMAS DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
Resumidamente, os testes laboratoriais mais comumente utilizados para suspeita
de diabetes ou regulação glicêmica alterada são: glicemia de jejum, teste de
tolerância à glicose (TTG-75 g) e glicemia casual.
TRATAMENTO E PREVENÇÃOTRATAMENTO E PREVENÇÃO
PATOGÊNESE DOPATOGÊNESE DO
DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2
• Os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) em determinados segmentos do
DNA são considerados fatores de predisposição (SLADEK et al., 2007);
• A identificação de genes suscetíveis para o diabetes mellitus tipo 2 tem sido
investigada comparando a frequência de determinados alelos entre populações
sadias e doentes (Farbstein et al., 2010);
• Recentes avanços revelaram a participação de polimorfismo em novos
genes( TCF7L2, SLC30A8, IDE-KIF11- HHEX, CDKN2A-CDKN2B, IGF2BPL,
FTO) (Taylor et al., 2007);
• Dois polimorfismo (rs7903146 e rs12255372) localizados no TCF7L2 estão
relacionados com a disfunção das células beta-pancreáticas.
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DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2
PATOGÊNESE DOPATOGÊNESE DO
DIABETE MELLITUS TIPO 2DIABETE MELLITUS TIPO 2
TCF7L2
O produto desse gene é o fator de
transcrição 4 (TCF4) de células T
humanas
Que atua na cascata de sinalização Wnt
Estas proteínas estão relacionadas com a homeostase
da glicose
É necessário para sobrevivência e proliferação
da célula beta-pancreática.
PATOGÊNESE DO DIABETE MELLITUS TIPO 2PATOGÊNESE DO DIABETE MELLITUS TIPO 2
TCF7L2
Codifica um componente do fator de transcrição do
complexo beta-catenina-fator de transcrição 7-like 2
Wnt
A b-catenina é rapidamente
fosforilada pela GSK3B e
degradada .
b-catenina e se ligam a
receptores nucleares
TCF7L2
JUSTIFICATIVAJUSTIFICATIVA
•A maioria dos estudos demonstraram uma forte associação entre o
polimorfismo rs7903146 (C/T) do TCF7L2 com T2DM. Ao contrário nenhuma
associação entre variantes rs12255372 (G/T) e T2DM tem sido encontrada em
Chineses, Árabes e Sul-africanos.
•A relação entre as variantes do gene TCF7L2 e T2DM nunca tem sido estudada
nas populações centrais africanas, onde T2DM é muito prevalente, com altas
taxas de morbidade e mortalidade.
OBJETIVOOBJETIVO
•Investigação da associação entre o polimorfismo rs12255372 (G/T) e T2DM
em uma população Camaronesa.
MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS
• População do estudo:
o 60 pacientes com DM2 / 60 controles não diabéticos;
o Etnia camaronesa e idade superior a 40 anos;
o Coleta de dados:
Peso
Circunferência da cintura e do quadril
Índice de massa corpórea (IMC)
Relação cintura-quadril
Pressão
sanguínea
MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS
• Ensaios bioquímicos e genotipagem molecular:
Bioquímicos
Moleculares
Glicose¹
Triglicerídeo²
Colesterol total³
HDL³
LDL4
Extração de DNA5
¹ Método glicose oxidase-peroxidase
² Método glicerol fosfatase oxidase-fenol4-amino antipireno peroxidase
³ Método colesterol oxidase-fenol4-amino antipireno peroxidase
4 Fórmula de Friedwald’s
5 Método Chelex (Plowe et al, 1995)
MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS
• O polimorfismo rs12255372 (G/T) do TCF7L2 foi genotipado por RFLP-
PCR;
• Os produtos de amplificação foram digeridos com a enzima de restrição
Termus species (Tsp509I);
• Os produtos digeridos foram separados por eletroforese em gel de agarose
a 3.5% na presença de brometo de etídio.
MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS
• Análises estatísticas:
o Os dados foram analisados com STATA 11.0;
o As frequências genotípicas e alélicas foram comparadas usando o X² ou
teste exato de Fisher;
o Variáveis contínuas foram comparadas usando testes não paramétricos;
o O equilíbrio de Hardy-Weinberg foi testado;
o A razão de Odds foi calculada por regressão logística, ajustando para a
idade;
o Um valor de p inferior a 0.05 foi considerado estatisticamente significante.
RESULTADOSRESULTADOS
• Diferenças significantes foram observadas entre os pacientes T2DM e os
controles normoglicêmicos;
RESULTADOSRESULTADOS
• 115 casos foram positivos para genotipagem, caracterizado em gel de
agarose por duas bandas de 143 pb e 104 pb (homozigoto tipo selvagem –
GG), duas bandas de 126 pb e 104 pb (homozigoto mutante – TT) e três
bandas de 143 pb, 126 pb e 104 pb (heterozigoto mutante – GT).
PCR-RFLP do polimorfismo rs12255372
(G/T). Os tamanhos esperados dos
produtos foram: homozigoto normal GG,
143 pb, 104 pb; homozigoto mutante TT,
126 pb, 104 pb; e heterozigoto GT, 143,
126 e 104 pb, respectivamente. MWM:
Marcador de peso molecular de 100 pb.
RESULTADOSRESULTADOS
• A frequência do genótipo GG foi 66,96%, em comparação com 5,21% e
27,82% para os genótipos GT e TT, respectivamente;
• As frequências genotípicas violaram o equilíbrio de Hardy-Weinberg na
população geral;
• O alelo G apresentou uma frequência maior (70%), quando comparado
com o alelo T que mostrou uma frequência menor (30%).
RESULTADOS
DISCUSSÃO
•A frequência do alelo T de 30% foi comparável à observada na população
Checa (30,15%), a população do Irã (34,45%) e a população árabe (36,15%).
•A variação da frequência do alelo T em toda a população poderia ser
explicada pela diversidade genética entre grupos étnicos diferentes.
•O alelo T foi significativamente associado ao risco de DM2 com um OR de
3,92 (IC 95% 2,04 -7,67, p <0,0001), sendo este resultado é consistente com
os relatados por estudos anteriores em diferentes populações.
DISCUSSÃODISCUSSÃO
DISCUSSÃODISCUSSÃO
•Uma metaanálise publicada em 2009 mostrou que a magnitude da associação
entre este gene variante e DM2 é moderado e que a variante homozigoto TT
vai causar um aumento de aproximadamente 2 vezes na DM2.
•Os valores deste estudo foram mais elevados (cerca de duas vezes maior), e
pode ter sido devido ao nosso tamanho da amostra que não foi adequada
(pequeno) para este tipo de estudo, como observamos intervalos de confiança
muito grande para OR.
DISCUSSÃODISCUSSÃO
DISCUSSÃODISCUSSÃO
•O equilíbrio de HardyWeinberg foi violado na população em geral:
erros de genotipagem;
dados RFLP-PCR difíceis de interpretar;
pequeno tamanho da amostra.
•Estes resultados devem ser replicados com maior tamanho amostral e a
genotipagem deve ser feita utilizando técnicas mais sensíveis, como a sonda
Taqman ensaio em PCR em tempo real.
CONCLUSÃOCONCLUSÃO
•O polimorfismo rs12255372 (G / T) do gene TCF7L2 provavelmente está
associado com DM2 nessa população. Esta variante poderia ajudar a prever a
ocorrência de DM2 na população camaronesa e possivelmente outras
populações subsaariana.
•Estes resultados devem ser confirmados por um estudo maior com
ferramentas de genotipagem mais precisos.
OBRIGADA!!!OBRIGADA!!!

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Polimorfismo no gene TCF7L2 associado a Diabetes Mellitus 2

  • 1. Association between the TCF7L2Association between the TCF7L2 rs12255372 (G/T) gene polymorphismrs12255372 (G/T) gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in aand type 2 diabetes mellitus in a Cameroonian population: a pilot studyCameroonian population: a pilot study Alunas: Bárbara Nazly, Crisvânia Santos, Hemilly Rayanne Professores: Tereza Cartaxo, Adriana Vieira, Nara Diniz, Geyner Alves Disciplina: Biologia Celular e Molecular Universidade de Pernambuco – UPE Instituto de Ciências Biológicas – ICB Mestrado em Biologia Celular e Molecular Aplicada
  • 2. INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO Diabetes mellitus 2 Fatores genéticos Fatores ambientais Estilo de vida
  • 3. INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO Teia de interações para manifestação do diabetes mellitus tipo 2 Fonte: Capra 2006
  • 6. INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO • Diversos são os efeitos metabólicos do GLP-1 no organismo humano:  Ação de saciedade (influenciando no peso corporal);  Aumenta a secreção de insulina (glicose dependente);  Estimula a expressão do gene da insulina e potencializa todos os passos da sua biossíntese;  Aumenta a captação de glicose nos tecidos periféricos;  Possui efeito proliferativo e anti-apoptótico sobre as células beta- pancreáticas.
  • 7. SINTOMAS DO DIABETES MELLITUS TIPO 2SINTOMAS DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
  • 8. DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO Resumidamente, os testes laboratoriais mais comumente utilizados para suspeita de diabetes ou regulação glicêmica alterada são: glicemia de jejum, teste de tolerância à glicose (TTG-75 g) e glicemia casual.
  • 10. PATOGÊNESE DOPATOGÊNESE DO DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2 • Os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) em determinados segmentos do DNA são considerados fatores de predisposição (SLADEK et al., 2007); • A identificação de genes suscetíveis para o diabetes mellitus tipo 2 tem sido investigada comparando a frequência de determinados alelos entre populações sadias e doentes (Farbstein et al., 2010); • Recentes avanços revelaram a participação de polimorfismo em novos genes( TCF7L2, SLC30A8, IDE-KIF11- HHEX, CDKN2A-CDKN2B, IGF2BPL, FTO) (Taylor et al., 2007); • Dois polimorfismo (rs7903146 e rs12255372) localizados no TCF7L2 estão relacionados com a disfunção das células beta-pancreáticas.
  • 11. PATOGÊNESE DOPATOGÊNESE DO DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2
  • 12. PATOGÊNESE DOPATOGÊNESE DO DIABETE MELLITUS TIPO 2DIABETE MELLITUS TIPO 2 TCF7L2 O produto desse gene é o fator de transcrição 4 (TCF4) de células T humanas Que atua na cascata de sinalização Wnt Estas proteínas estão relacionadas com a homeostase da glicose É necessário para sobrevivência e proliferação da célula beta-pancreática.
  • 13. PATOGÊNESE DO DIABETE MELLITUS TIPO 2PATOGÊNESE DO DIABETE MELLITUS TIPO 2 TCF7L2 Codifica um componente do fator de transcrição do complexo beta-catenina-fator de transcrição 7-like 2 Wnt A b-catenina é rapidamente fosforilada pela GSK3B e degradada . b-catenina e se ligam a receptores nucleares TCF7L2
  • 14.
  • 15. JUSTIFICATIVAJUSTIFICATIVA •A maioria dos estudos demonstraram uma forte associação entre o polimorfismo rs7903146 (C/T) do TCF7L2 com T2DM. Ao contrário nenhuma associação entre variantes rs12255372 (G/T) e T2DM tem sido encontrada em Chineses, Árabes e Sul-africanos. •A relação entre as variantes do gene TCF7L2 e T2DM nunca tem sido estudada nas populações centrais africanas, onde T2DM é muito prevalente, com altas taxas de morbidade e mortalidade. OBJETIVOOBJETIVO •Investigação da associação entre o polimorfismo rs12255372 (G/T) e T2DM em uma população Camaronesa.
  • 16. MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS • População do estudo: o 60 pacientes com DM2 / 60 controles não diabéticos; o Etnia camaronesa e idade superior a 40 anos; o Coleta de dados: Peso Circunferência da cintura e do quadril Índice de massa corpórea (IMC) Relação cintura-quadril Pressão sanguínea
  • 17. MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS • Ensaios bioquímicos e genotipagem molecular: Bioquímicos Moleculares Glicose¹ Triglicerídeo² Colesterol total³ HDL³ LDL4 Extração de DNA5 ¹ Método glicose oxidase-peroxidase ² Método glicerol fosfatase oxidase-fenol4-amino antipireno peroxidase ³ Método colesterol oxidase-fenol4-amino antipireno peroxidase 4 Fórmula de Friedwald’s 5 Método Chelex (Plowe et al, 1995)
  • 18. MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS • O polimorfismo rs12255372 (G/T) do TCF7L2 foi genotipado por RFLP- PCR; • Os produtos de amplificação foram digeridos com a enzima de restrição Termus species (Tsp509I); • Os produtos digeridos foram separados por eletroforese em gel de agarose a 3.5% na presença de brometo de etídio.
  • 19. MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS • Análises estatísticas: o Os dados foram analisados com STATA 11.0; o As frequências genotípicas e alélicas foram comparadas usando o X² ou teste exato de Fisher; o Variáveis contínuas foram comparadas usando testes não paramétricos; o O equilíbrio de Hardy-Weinberg foi testado; o A razão de Odds foi calculada por regressão logística, ajustando para a idade; o Um valor de p inferior a 0.05 foi considerado estatisticamente significante.
  • 20. RESULTADOSRESULTADOS • Diferenças significantes foram observadas entre os pacientes T2DM e os controles normoglicêmicos;
  • 21. RESULTADOSRESULTADOS • 115 casos foram positivos para genotipagem, caracterizado em gel de agarose por duas bandas de 143 pb e 104 pb (homozigoto tipo selvagem – GG), duas bandas de 126 pb e 104 pb (homozigoto mutante – TT) e três bandas de 143 pb, 126 pb e 104 pb (heterozigoto mutante – GT). PCR-RFLP do polimorfismo rs12255372 (G/T). Os tamanhos esperados dos produtos foram: homozigoto normal GG, 143 pb, 104 pb; homozigoto mutante TT, 126 pb, 104 pb; e heterozigoto GT, 143, 126 e 104 pb, respectivamente. MWM: Marcador de peso molecular de 100 pb.
  • 22. RESULTADOSRESULTADOS • A frequência do genótipo GG foi 66,96%, em comparação com 5,21% e 27,82% para os genótipos GT e TT, respectivamente; • As frequências genotípicas violaram o equilíbrio de Hardy-Weinberg na população geral; • O alelo G apresentou uma frequência maior (70%), quando comparado com o alelo T que mostrou uma frequência menor (30%).
  • 24. DISCUSSÃO •A frequência do alelo T de 30% foi comparável à observada na população Checa (30,15%), a população do Irã (34,45%) e a população árabe (36,15%). •A variação da frequência do alelo T em toda a população poderia ser explicada pela diversidade genética entre grupos étnicos diferentes. •O alelo T foi significativamente associado ao risco de DM2 com um OR de 3,92 (IC 95% 2,04 -7,67, p <0,0001), sendo este resultado é consistente com os relatados por estudos anteriores em diferentes populações.
  • 26. DISCUSSÃODISCUSSÃO •Uma metaanálise publicada em 2009 mostrou que a magnitude da associação entre este gene variante e DM2 é moderado e que a variante homozigoto TT vai causar um aumento de aproximadamente 2 vezes na DM2. •Os valores deste estudo foram mais elevados (cerca de duas vezes maior), e pode ter sido devido ao nosso tamanho da amostra que não foi adequada (pequeno) para este tipo de estudo, como observamos intervalos de confiança muito grande para OR.
  • 28. DISCUSSÃODISCUSSÃO •O equilíbrio de HardyWeinberg foi violado na população em geral: erros de genotipagem; dados RFLP-PCR difíceis de interpretar; pequeno tamanho da amostra. •Estes resultados devem ser replicados com maior tamanho amostral e a genotipagem deve ser feita utilizando técnicas mais sensíveis, como a sonda Taqman ensaio em PCR em tempo real.
  • 29. CONCLUSÃOCONCLUSÃO •O polimorfismo rs12255372 (G / T) do gene TCF7L2 provavelmente está associado com DM2 nessa população. Esta variante poderia ajudar a prever a ocorrência de DM2 na população camaronesa e possivelmente outras populações subsaariana. •Estes resultados devem ser confirmados por um estudo maior com ferramentas de genotipagem mais precisos.