Lesão Linfoepitelial Benigna e Síndrome de Sjögren
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Lesão linfoepitelial benigna, Síndrome de Sjögren e Doença Relacionada à IgG4 são condições que envolvem infiltração linfocítica em órgãos. A Lesão linfoepitelial benigna causa aumento das glândulas salivares, a Síndrome de Sjögren afeta as glândulas salivares e lacrimais e a Doença Relacionada à IgG4 pode acometer múltiplos órgãos.
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- 1. Lesão linfoepitelial Benigna Síndrome de Sjögren Doença Relacionada à IgG4
- 3. Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905) Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905) Em 1888, ele descreveu um paciente de 42 anos com o alargamento das glândulas parótidas e lacrimais. Doença de Mikulicz Intenso infiltrado inflamatório linfocitário Historia Aumento bilateral da parótida e das glândulas lacrimais Tuberculose Sarcodiose Linfomas Síndrome de Mikulicz
- 4. No mesmo ano, foi relatado um paciente de 65 anos de idade, com sensação de boca seca, com dificuldade para engolir e apresentava a língua vermelha e com aspecto de pele de crocodilo. Xerostomia Historia
- 5. No início de 1950 Relataram uma série de dez casos de pacientes com lesões nas glândulas salivares, que consistiam em hiperplasia linfóide e alterações epiteliais. Morgan Godwin e Castleman Termo para substituir lesões de glândulas salivares anteriormente conhecida como síndrome de Mikulicz Lesão linfoepitelial benigna Hellquist e Skalova, 2014 Alterações nos ductos salivares e a presença de ilhas epimioepitelial. Historia
- 6. Adultos Idade média de 50 anos 60% a 80% mulheres 85% Glândula Parótida Menor frenquência em submandibular e salivares menores Lesão linfoepitelial Benigna
- 7. Geralmente aparece como componente da Síndrome de Sjögren Uni ou bilaterais Associação com outras patologias: Características Clínicas Sialolitíase Tumores benignos Tumores malignos Aumento de volume firme e difuso na glândula afetada Assintomática ou associada a dor moderada Lesão linfoepitelial Benigna
- 9. Intenso infiltrado inflamatório linfocítico Centros germinativos podem ou não estar presentes Ilhas linfoepiteliais Características Histopatológicas Lesão linfoepitelial Benigna
- 10. Características Histopatológicas ( Hellquist e Skalova, 2014)
- 11. Características Histopatológicas ( Hellquist e Skalova, 2014)
- 12. Características Histopatológicas ( Hellquist e Skalova, 2014) Ilhas epimioepiteliais (Ilha linfoepitelial ) decorrem de hiperplasia de células basais de ductos estriados.
- 13. Envolvimento de tecidos paraganglionar, tecido adiposo, infiltração perineural Transformação de Lesão linfoepitelial benigna em linfomas O componente linfocítico tende a ser mais generalizada e difusa. Apresenta um centro germinal benigno e positivo para bcl-2, CD10 e bcl-6 Imuno-positividade para CD20, CD45, CD79 Linfomas de células B de zonas marginais extranodais do tipo MALT
- 15. Tratament o Remoção cirúrgica Grande risco para o desenvolvimento de linfomas Diagnóstico precoce de linfoma Monitoramento periódico do paciente devido ao elevado risco para o desenvolvimento de linfomas
- 16. Dr. Henrik Sjögren (1899-1986) Em 1930 Examinou um paciente com artrite, que apresentava secura extrema nos olhos e na boca. Em 1933 publicou sua tese sobre 19 pacientes com Deficiencia na função das glandulas lacrimais e Salivares, dos quais treze sofreram artrite. keratoconjunctivitis sicca Artrite reumatóide Boca seca Olhos secos Historia
- 17. Com a introdução da imuno-histoquímica na década de 1970 e 1980 Hellquist e Skalova, 2014 O reconhecimento de que algumas das proliferações linfoides eram de fato os linfomas de baixo grau e não lesões benignas Síndrome de Sjögren Muitos casos descritos como doença de Mikulicz Doença autoimune que pode produzir esse aumento bilateral das glândulas salivares, que podem apresentar características microscópicas de lesão linfoepitelial benigna Historia
- 18. Doença autoimune crônica com manifestações primárias nas glândulas exócrinas (lacrimais e salivares), podendo ter manifestações extra glandulares. Síndrome de Sjögren
- 19. Caracterizada por uma infiltração de células mononucleares e diminuição da secreção nas glândulas salivares e lacrimais.
- 20. Pode também afetar vários outros tecidos do corpo. Fenômeno de Raynaud Episódios reversíveis de vaso espasmos nas extremidades, gerando um aspecto cianótico quando expostos ao frio ou em situações de estresse. Síndrome de Sjögren Secura na pele, mucosas vaginal e nasal Linfadenopatia Cirrose biliar primária Vasculite Nefrite intersticial Fibrose pulmonar intersticial Neuropatias periféricas
- 21. Envolvimento sistêmico (Hellquist e Skalova, 2014) Manifestações Clinicas Cerca de 5% dos pacientes desenvolvem Linfomas Amplo espectro clínico: Exocrinopatia órgão-específica Síndrome de Sjögren primária Síndrome de Sjögren secundária
- 22. Prevalência de 0,5% 9:1 M/H Adultos de meia idade Epidemiolo gia O critério da classificação é o do Grupo de consenso Americano-Europeu Síndrome de Sjögren Cerca de 15% dos pacientes com artrite reumatóide tem a Síndrome de Sjögren Cerca de 30% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico(LES) tendem desenvolver a Síndrome
- 24. Etiopatogenia Fatores genéticos: HLADR3 HLADR3 e 8 HLADR2 HLADQ1 e 2 DRw52 Fatores Infecciosos: Virus Epstein-Barr HHV8 Coxsackie HIV HCV HTLV
- 25. Embora não seja uma doença hereditária há evidências de alguma influência genética. Relatos em gêmeos ou 2 ou mais membros da mesma família Os parentes dos indivíduos afetados possuem uma elevada frequência de outras doenças autoimunes Tenista com mais medalhas olímpicasTenista com mais medalhas olímpicas Tenista número 1 do mundo em simplesTenista número 1 do mundo em simples
- 26. Manifestações Orais Síndrome de Sjögren Deficiência na produção de saliva Xerostomia Dificuldade na deglutição, paladar, uso de próteses removíveis Língua geralmente torna-se fissuradas e exibe atrofia das papilas Candidíase São comuns úlceras e quelilite angular Cáries cervicais
- 27. Síndrome de Sjögren Manifestações Orais
- 28. Síndrome de Sjögren Manifestações Orais A redução no fluxo salivar aumenta o risco para o desenvolvimento de Sialadenite bacteriana retrógrada.
- 29. Técnicas por imagem para detectar alterações nas glândulas • Sialografia(contraste dentro da glândula a base de iodo) • Cintilografia(exame de imagem radioativo) • Tumografia computadorizada • Ressonância magnética Limite das glândulas Delimitação do parênquima glandular Aspecto da massa tumoral e a sua relação com estruturas vizinhas
- 30. Técnicas por imagem para detectar alterações nas glândulas Síndrome de Sjögren Sialectasia pontual e perda da arborização normal do sistema ductal
- 31. Técnicas por imagem para detectar alterações nas glândulas Síndrome de Sjögren
- 32. Técnicas por imagem para detectar alterações nas glândulas Síndrome de Sjögren
- 33. Manejo Odontológico Xerostomia- uso de saliva artificial, balas ou gomas de mascar sem açúcar podem auxiliar na manutenção da lubrificação oral. Produtos de higiene oral contendo lactoperoxidase, lisozima e lactoferrina Síndrome de Sjögren
- 34. Síndrome de Sjögren Manejo Odontológico Medicamentos Sialogogos Aplicações diárias de flúor podem ser indicadas devido ao maior risco de desenvolver cáries dentárias Terapia antifúngica geralmente é necessário para o tratamento da candidíase secundária Pilocarpina e a Cevimelina, podem ser úteis no estímulo do fluxo salivar. Síndrome de Sjögren
- 35. Síndrome de Sjögren Cerca da metade dos pacientes apresentam aumento indolor, firme e difuso das glândulas salivares maiores. Lesão linfoepitelial Benigna
- 37. Síndrome de Sjögren Principais manifestações clínicas oculares Ceratoconjuntivite Sicca Descreve não somente a redução de produção de lágrimas pelas glândulas lacrimais, mas também o efeito patológico nas células epiteliais na superfície ocular. Desenvolvimento de defeitos no epitélio da superfície ocular que podem ser demonstrados pelo corante rosa bengala.
- 38. Teste de Schirmer Valores menores que 5mm (após um período de 5 minutos) são considerados diagnósticos de ceratoconjutivite sicca. Síndrome de Sjögren
- 39. Xeroftalmia- A secura ocular é tratada com o uso periódico de lágrima artificial. Deve-se tentar conservar o filme lacrimal através do uso de óculos fechados para prevenir a evaporação. Síndrome de Sjögren Tratamento de suporte
- 40. Achados laboratoriais Síndrome de Sjögren A velocidade de hemossedimentação é elevada. Níveis de imunoglobulinas (Ig) séricas, especialmente IgG, estão elevados. Proteinúria persistente- alterações renais Hipergamaglobulinemia (total gamaglobulinas> 2 g / L) Leucopenia (contagem de células brancas do sangue <4000 / mm3). Neuropatia periférica (verificada por meio de estudos de condução nervosa)
- 41. Achados laboratoriais Uma variedade de autoanticorpos pode ser produzida, apesar de não ser específico para o diagnóstico, sua presença pode ser indicativo da presença da Síndrome. Positividade para o fator reumatóide em 60% dos casos Os anticorpos antinucleares (ANAs) presentes em 75% a 85% dos pacientes. Os ainticorpos anti-SS-A detectados em 40% dos pacientes Os anticorpos anti-SS-B detectados em 25% dos pacientes (Christodoulou et al, 2010;Neville, 2009) Síndrome de Sjögren
- 42. Infiltração linfocítica nas glândulas salivares Destruição dos ácinos Se as glândulas maiores estiverem aumentadas, o exame microscópico geralmente mostra evolução para uma lesão linfoepitelial. Características Histopatológicas A biópsia das glândulas salivares menores do lábio inferior para o diagnóstico da síndrome de Sjögren. Síndrome de Sjögren
- 44. Características Histopatológicas Síndrome de Sjögren
- 45. Características Histopatológicas Estes agregados devem estar adjacentes a ácinos aparentemente normais e devem ser encontrados de forma consistente na maioria das glândulas do espécime. Síndrome de Sjögren
- 46. Paciente com Síndrome de Sjögren possui 40x mais chance e desenvolver linfomas Síndrome de Sjögren
- 48. Prognóstico delicado O paciente deve ser acompanhado pelo Cirurgião- dentista, Oftalmologista, Reumatologista. Síndrome de Sjögren
- 49. Doença Relacionada à IgG4 (Hamano et al.,2001; Kamisawa et al.,2003; McCrary et al., 2016) Doença Relacionada à IgG4 Pancreatite esclerosante autoimune com o aumento dos níveis séricos de IgG4 O quadro de esclerose autoimune associado à IgG4 atingem outros órgãos
- 51. Caracterizada como uma doença imunomediada de carater fibroinflamatório com tendência à formação de lesões tumefativas nos órgãos afetados. Doença Relacionada à IgG4 Formação de lesões com aspecto tumoral Infiltração de células plasmáticas IgG4 positivas Níveis plasmáticos de IgG4 podem estar elevados.
- 52. Epidemiolo gia Asiáticos Homens 6ª e 7ª décadas de vida No entanto, a distribuição sexual difere um pouco em relação aos pacientes com envolvimento de órgãos da cabeça e pescoço .
- 53. As localizações mais frequentes incluem o pâncreas e glândulas salivares.
- 54. Características Compartilhadas umento de volume nos orgãos afetados ltrado linfoplasmocitário rico em células IgG4 + Grau variável de fibrose oncentrações séricas elevadas de IgG4 esposta positiva aos glucocorticóides Doença Relacionada à IgG4
- 56. Características Clinicas Pode envolver um ou vários órgãos Desenvolvimento subagudo de uma massa no órgão afetado Características específicas, independentemente do órgão Asma ou alergia estão presentes em aproximadamente 40 % Doença Relacionada à IgG4
- 57. Glândulas Salivares Aumento de volume das glândulas salivares 94% 29% Doença Relacionada à IgG4
- 58. Doença Relacionada à IgG4
- 59. Doença Relacionada à IgG4
- 60. Doença Relacionada à IgG4
- 61. Características Histopatológicas • Infiltrado inflamatório Linfoplasmocitário • Positivos para IgG4 • Fibrose estoriforme Doença Relacionada à IgG4
- 64. (Gunasekara ., et al 2016)
- 65. Flebite obliterativa Marcação com Van Gieson Plasmócitos positivos para IgG4 Destruição da parede interna do vaso
- 66. Células plasmocitárias com positividade para o anticorpo anti-IgG4 Imuno-Histoquímica
- 67. Diagnóstic o Criteriosa Avaliação Clínica Histopatológia Achados Sorológicos Doença Relacionada à IgG4
- 68. Síndrome de Sjogren Ceratoconjutivite Sicca Doença Relacionada à IgG4 Atinge vários órgãos Inchaço geralmente bilateral das glândulas salivares Elevados níveis séricos de IgG4 Artrite Reumatoide Xerostomia Doença Relacionada à IgG4
- 69. Linfomas Atinge vários órgãos Linfadenopatia Imunofenotipagem positivas Doença Relacionada à IgG4 Atinge vários órgãos Linfadenopatia Elevados níveis séricos de IgG4 Doença Relacionada à IgG4
- 70. Doença Relacionada à IgG4 Tratamento Bons resultados Remoção Cirúrgica Casos não responsivos a Corticoterapia Glicocorticoides Agentes Imunossupressores
- 71. A história natural da doença e o prognóstico em longo prazo ainda não estão bem definidos Acompanhamento Avaliação multissistêmica Avaliação periódica por exames de imagem (CHANG et al., 2016) Doença Relacionada à IgG4
- 73. Takano K, Yamamoto M, Takahashi H, Himi T. Recent advances in knowledge regarding the head and neck manifestations of IgG4-related disease. Auris Nasus Larynx. 2017 Feb;44(1):7-17. doi: 10.1016/j.anl.2016.10.011. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):539-51. doi: 10.1056/NEJMra1104650. Review. PubMed PMID: 22316447.
Notas do Editor
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais Apesar do termo “ ilhas epimioepitelial” ser amplamente aceito, hoje sabe-se que a participação das células mioepiteliais dos ductos em lesão linfoepitelial benigna não pode mais ser suportada. Ilhas linfoepiteliais decorrem de hiperplasia de células basais de ductos estriados. Evidenciado por meio da imuno-positividade para queratinas 8 e 12 e negatividade para α-actina. Hiperplasia de células ductais e mioepiteliais
- Parotid lymphoepithelial sialadenitis in Sjögren’s syndrome (a) Atrophic acini are replaced by a lymphocytic infiltrate. Preserved ducts ( lower right ) and early lymphoepithelial islands( centre ).
- ( b ) Lymphoepithelial islands and a few preserved ducts ( lower right ). o linfocítica infi ltrate contém células B e incluindo plasmócitos que secretam anticorpos localmente, mas também numerosas células T, CD4 + predominantemente células auxiliares.
- ( c ) Reactive germinal centre and dilated duct. ( f ) Lymphoepithelial island without the monocytoid B-cell halo typically queratinas 8 e 12 e negatividade para α-actina.
- Carcinoma pouco diferenciado e com estroma linfóide proeminente, apresentando grande pleomorfismo celular e nuclear, figuras de mitoses aberrantes
- ( d ) Bcl-2 immunostaining showing the lobular nature of inflammatory infiltrate within the salivary tissue, and germinal centres that are bcl-2 negative ( e ) Higher magnification of bcl-2 negative germinal centre and dilated ducts partly infiltrated by B cells
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Doença inflamatória auto-imune de manifestação crônica e de progressão lenta, caracterizada clinicamente pela ceratoconjuntivite seca e xerostomia, lembrando que a principal manifestação sistêmica da síndrome é Artrite Reumatóide Nocturne, G. et al. CXCL13 and CCL11 serum levels and lymphoma and disease activity in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheumatol. 67, 3226–3233 (2015). 69. Gottenberg, J. E. et al. Serum levels of beta2-microglobulin and free light chains of immunoglobulins are associated with systemic disease activity in primary Sjögren’s syndrome. Data at enrollment in the prospective ASSESS cohort. PLoS ONE 8, e59868 (2013). 70. Quartuccio, L. et al. BLyS upregulation in Sjögren’s syndrome associated with lymphoproliferative disorders, higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands. Rheumatology (Oxford) 52, 276–281 (2013). Cerca de 80% são de zona marginal tipo MALT
- As características histopatológicas na síndrome de Sjogren são iguais as da lesão linfoepitelial benigna
- Fatores celulares e humorais, tais como células imunes auto-reativas e auto-anticorpos, podem contribuir para a expressão da doença. Sua etiologia não é totalmente esclarecida, estando associada a diversos fatores Damage and/or cell death due to viral infection or other causes may provide triggering antigens to Toll-like receptors in or on dendritic or epithelial cells, which, by recognizing pathogen-associated patterns, are activated and begin producing cytokines, chemokines, and adhesion molecules
- Xerostomia- causada devido ao decrescimo das secreções salivares A intensidade desta secura vai depender de paciente para paciente
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Aumento geralmente é bilateral Indolor ou levemente sensível De natureza intermitente ou persistente
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Nos pacientes com a síndrome de Sjögren, a velocidade de hemossedimentação é elevada e os níveis de imunoglobulinas (Ig) séricas, especialmente IgG, estão tipicamente elevados. Independentemente de o paciente ter ou não artrite reumatoide. Uma variedade de autoanticorpos pode ser produzida, e embora nenhum seja especificamente diagnóstico, sua presença pode ser um outro indicativo diagnóstico.
- Nos pacientes com a síndrome de Sjögren, a velocidade de hemossedimentação é elevada e os níveis de imunoglobulinas (Ig) séricas, especialmente IgG, estão tipicamente elevados. Independentemente de o paciente ter ou não artrite reumatoide. Uma variedade de autoanticorpos pode ser produzida, e embora nenhum seja especificamente diagnóstico, sua presença pode ser um outro indicativo diagnóstico.
- Some patients diagnosed with Sjögren syndrome will show no significant labial gland inflammation; conversely, examination of labial glands removed incidentally from non-Sjögren patients sometimes will show focal lymphocytic infiltrates. Sjögren syndrome patients who smoke have been shown to have a significantly lower frequency of abnormal lymphocytic foci scores in their labial gland specimens. It also is important that a pathologist experienced in the analysis of these specimens examines the labial gland biopsies.
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais Quanto maior o número de focos (mais de 10 ou focos confluentes), maior é a correlação com o diagnóstico. A presença de agregados inflamatórios crônicos focais (50 ou mais linfócitos e plasmócitos)
- Embora haja uma destruição ácinar, o epitélio ductal persiste ilhas epimioepiteliais estão dispostas em todas as proliferações linfóides- a presença dessas ilhas é considerada um indicador de benignidade, porém sabe-se que atualmente pode ser encontradas em linfomas de baixo grau como o linfoma do tipo Malt, linfomas de células B de zonas marginais
- Mais de 40 diferentes órgãos têm sido referida como estando envolvida com ;
- Níveis elevados de citocinas Th2 nos tecidos afectados e quantidades aumentadas de IgE sérica. Além disso, os pacientes com IgG4-RD têm um aumento da prevalência de rinite alérgica e asma brônquica .
- F: Prominent infiltrado mononuclear perineural (H & E 400x).
- A: obliterante mostrando flebite deposição marcado infiltrado inflamatório celular e da parede do vaso de fibrina (H & E 200x). B: Elastica- Van Gieson manchar demonstrando a destruição da lâmina elástica interna de a parede do vaso (200X). C: immunstaining IgG destacando as células plasmáticas (200X). D: Uma boa parte células de plasma apresentando forte expressão de IgG4 (200X). (Gunasekara ., et al 2016)
- Figura 2. células plasmáticas IgG4 positiva numerosos em IgG4 relacionadas esclerosante crônica sialadenite espécime, 3400. IgG4, imunoglobulina G4.
- Apesar dos estudos crescentes, a história natural e o prognóstico em longo prazo da DRIgG4 ainda não estão bem definidos, e o acompanhamento e avaliação multissistêmica destes pacientes se fazem necessários, incluindo avaliação periódica por imagem.