aula de hemoglobinopatias

1. www.academiadaespecialidade.com
facebook.com/especialidade MIGUEL MATIAS| miguelmatias463@gmail.com
HPIM127
CECIL 47
2018

2. PERGUNTAS
PERGUNTAS
PNS 2019 1-2 PERGUNTA?
3
Um dos mais perguntados até 2018
D

3. SÍMBOLO SIGNIFICADO
INTEGRAÇÃO DE
CONHECIMENTO
REFERÊNCIA
a outros capítulos
ESTRATÉGIA
PEDAGÓGICA
MUITO IMPORTANTE
CONHECIMENTO
ESSENCIAL
MENOS perguntável
CHECK
LEGENDA
SÍMBOLO COMPETÊNCIA
MECANISMOS
de DOENÇA
Estabelecer um
DIAGNÓSTICO
Medidas de saúde e
PREVENÇÃO
Elaborar um plano
TERAPÊUTICO
Elaborar plano de
GESTÃO DO DOENTE
MD
D
P
T
GD

4. ÍNDICE
Introdução
Anemia Falciforme
Hemoglobina C
Falciformização-Talassemia β
β talassemia
α talassemia
Abordagem ao Doente
Diagnóstico

5. INTRODUÇÃO
1. HEMOGLOBINA
Transporta até 4 moléculas de O2
Tetrâmero de cadeias de globina (2x alfa-like, 2x Beta-like)
HbA
HbF
HbA2
Cada Hemoglobina
Α2 β2 – Principal do adulto
Α2 γ2 – Principal do Feto
Α2 δ2 – Secundária do adulto

6. INTRODUÇÃO
1. HEMOGLOBINA
Cadeias α Cadeias β
Cadeias
HbF, HbA e
HbA2
HbA
Sintom
as
Sintomas in útero e
pós nascimento
Assintomáticas até
aos 3-9M

7. INTRODUÇÃO
1. HEMOGLOBINA
Os tetrâmeros de Hemoglobina são altamente solúveis,
mas as globinas em si são insolúveis
- quando não estão corretamente emparelhadas,
precipitam e danificam o GV
- A síntese de cadeias é coordenada e equilibrada
Nas hemoglobinopatias, seja a
forma ou a função de um dos
componentes da Hb está alterada

8. HEMOGLOBINOPATIAS
As hemoglobinopatias são doenças causadas por mutações que resultam
numa redução quantitativa ou qualitativaanormal das
hemoglobinas.
As mais comuns são:
ANEMIAS FALCIFORMES
TALASSEMIAS
DEFICIÊNCIA DE G6PD
Surgiram em áreas do mundo com
malária endémica.
Tal como a:

9. Defeitos Qualitativos Defeitos Quantitativos
Anemia Falciforme
Anemia HbCS
Anemia HbC
SISTEMATIZAR
Formas Talasso-Falciformes
β TALASSÉMIA
α TALASSÉMIA

10. HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
1 É a mais comum dos síndromes falciformes.
2
3
Surge de uma mutação pontual que causa uma substituição do
ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido do gene β-globina.
Emergiu como uma mutação independente em diversas
populações de África, Índia, Mediterrâneo e Médio Oriente.

11. HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
A substituição de um resíduo hidrofílico por um resíduo hidrofóbico torna a hemoglobina falciforme
desoxigenada - HbS - menos solúvel e, portanto, suscetível à polimerização
e precipitação.
A taxa de precipitação da HbS é extremamente sensível à
concentração intracorpuscular da hemoglobina desoxigenada.
A falciformização aumenta em ambientes onde essa concentração
é maior:
Alterações na hidratação celular
(desidratação)
Alterações na curva de
dissociação de oxigénio
(hipoxia, acidose, altitude elevada).

12. HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Manifestações

13. Manifestação Aguda
HEMOGLOBINOPATIAS
1.ANEMIA FALCIFORME
Crises dolorosas, secundárias à oclusão da microvasculatura e isquemia
dos órgãos e tecidos, podem ocorrer em qualquer lado, sendo a dor
mais comum:
- Extremidades
- Peito
- Abdómen
- Costas.
A maioria das complicações agudas da anemia falciforme estão relacionadas
com vaso-oclusão.

14. Manifestação Aguda – Fatores desencadeantes
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
São as causas mais comuns
das crises dolorosas.
- Infecções
- Desidratação
- Mudanças rápidas
de temperatura
- Gravidez NO ENTANTO,
É comum não se encontrar uma causa óbvia
na origem das crises dolorosas agudas.

15. Manifestação Aguda - Pulmão
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
A vaso-oclusão na circulação pulmonária pode ser
uma complicação particularmente perigosa
O papel das infecções, enfarte e trombose in situ no STA são indistinguíveis mas todos os
pacientes devem receber antibióticos para uma possível pneumonia.
Leva ao agravamento da falciformização e aumenta as complicações respiratórias pelo que o
STA é potencialmente fatal e indicativo de transfusão-exsanguinação urgente.
Síndrome torácico agudo
(STA)
- Dor no peito
- Infiltrações pulmonares
- Hipoxemia

16. Manifestação Aguda - Cérebro
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Os episódios neurológicos são a maior causa de morbilidade nos doentes com
anemia falciforme.
Estes enfartes são indicação para transfusão-
exsanguinação a longo prazo, que leva à
diminuição da taxa de oclusões repetidas.
As oclusões de grandes vasos raramente ocorrem em adultos.
As oclusões agudas dos grandes vasos ocorrem em crianças, com uma taxa
de recorrência de 70%.
Os adultos podem sofrer enfartes hemorrágicos como resultado de dilatação aneurismática
dos vasos proliferativos que se formam em resposta a micro-oclusões repetidas nos vasos cerebrais.
Por razões que ainda se desconhecem,

17. Manifestação Aguda – Medula Óssea
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Qualquer insulto tóxico ou infeccioso que
transitoriamente suprima a atividade da medula óssea Crise aplástica
Perante períodos de menor atividade
medular surge rapidamente anemia
- Anemia profunda
- Parvovírus B19 Infecta diretamente os precursores eritróides
No entanto, alguns pacientes desenvolvem necrose da medula
óssea, com quadro leucoeritroblástico, que pode ser ainda mais
complicado pela embolização da medula óssea nos pulmões.
O tempo de sobrevivência reduzido dos GV na anemia
falciforme torna os pacientes altamente dependentes da
atividade vigorosa da medula
Um fenómeno muito dramático ocorre com
Porque
Geralmente, os cuidados de
suporte continuado são
suficientes.

18. Manifestação Aguda - Rim
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
A medula renal é altamente suscetível a
danos por vaso-oclusão.
desenvolvem defeitos na capacidade de concentração da urina.
Tonicidade
 Tensão de oxigénio
 significativo da
concentração de
HBS
Todos os pacientes com anemia falciforme
na idade adulta, são uniformemente isostenúricos.
Episódios agudos de hematúria,
secundária a necrose papilar, são comuns.

19. Manifestação Aguda - Baço
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Na idade adulta, todos os pacientes tornaram-se funcionalmente asplénicos
por enfartes repetidos da microvasculatura.
Este factor aumenta a susceptibilidade dos pacientes a
infecções por organismos encapsulados.
Os doentes com anemia falciforme são particularmente predispostos à osteomielite
frequentemente por Salmonella.
O baço é outro local no qual a falciformização recorrente ocorre uniformemente.
A infeção aguda continua a ser uma causa significativa de morte.

20. Manifestação Crónica
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
À medida que mais pacientes foram sobrevivendo até à idade adulta, episódios
repetidos de vaso-oclusão levam a danos em quase todos os orgãos
Princípais causas de morte em pacientes
adultos com anemia falciforme.
A maioria dos pacientes requer colecistectomia para
cálculos pigmentares.
A anemia falciforme era uma doença infantil
Insuficiência Renal Insuficiência Pulmonar
Outras complicações a longo prazo incluem:
1 Úlceras cutâneas crónicas
2 Retinopatia
3 Disfunção hepática

21. Tratamento
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Crises dolorosas
- Fluídos;
- Suplemento de oxigénio;
- Analgésicos.
- Antibióticos
Infecções
Anemia
sintomática
Transfusão
O tratamento da doença falciforme
permanece grandemente de suporte
1
2
3

22. Tratamento
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Indicações mais controversas:
Pacientes que tenham sofrido um
Trombose dos grandes vasos
Transfusão-exsanguinação crónica
4
- Dor intratável
- Resposta lenta a outras
vmedidas de apoio
O objectivo é atingir um nível entre
30 a
40%
Exsanguino
Transfusão
1. Síndrome Torácico
2. AVC
3. Necrose da medula óssea
4. Priapismo

23. Tratamento
HEMOGLOBINOPATIAS
1. ANEMIA FALCIFORME
Hidroxiureia  Concentração de HbF
 Incidência de crises vaso oclusivas
5 Estudos de acompanhamento revelaram uma vantagem de sobrevida para
pacientes tratados com hidroxiureia.

24. HEMOGLOBINOPATIAS
2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES
2.1 Hemoglobina C
HbC HbSC HbSS
Transmissão Autossómica recessiva
Mecanismo
mutação pontual
com substituição da
ácido Glutàmico por
Lisina no sexto
aminoácido do gene
β-globina.
Heterozigóticos compostos
mutação pontual com
substituição da valina
por ácido glutâmico no
sexto aminoácido do
gene β-globina
Clínica
Clínicamente
silencioso.
Anemia Ligeira
Sintomas Ligeiros
Hematócrito e Viscosidade
mais alta – maior %
retinopatia
Esplenomegália
Crises dolorosas
Infeções
Envolvimento de Órgão
Anemia Sintomática
Enfarte Esplénico

25. HEMOGLOBINOPATIAS
2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES
2.1 Hemoglobina C
Ao contrário dos doentes com HbSS que sofrem enfartes esplénicos, os
doentes com hemoglobina HbSC sofrem de esplenomegália
Ocasionalmente ocorrem episódios de esplenomegália com profundas
diminuições na concentração de hemoglobina e no hematócrito
Crise de Sequestro Esplénico
Embora também possam ocorrer em crianças
com HbSS, a asplénia funcional previne essa
complicação em adultos

26. HEMOGLOBINOPATIAS
2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES
2.2 Falciformização-Talassémia β
Os pacientes que são heterozigotos duplos para HbS e β-talassemia
Menos grave que a HbSS, provavelmente devido à diminuição da concentração
intracorpuscular de HbS.
Não produzem cadeias β normais e têm essencialmente o mesmo fenótipo que os
pacientes com HbSS.
têm um espectro de doença que depende do nível
de β-globina que produzem.
Talassémia falciforme β+-
Talassémia falciforme β0

27. HEMOGLOBINOPATIAS
3. Talassémia

28. HEMOGLOBINOPATIAS
Estão associadas à anemia
hemolítica grave
São um grupo heterogéneo de distúrbios associados à diminuição ou ausência de cadeias α
ou β-globina.
Estes síndromes são frequentemente confundidos com
deficiência de ferro devido à diminuição do VGM.
3. Síndromes Talassémicos
Síndromes Talassémicas Graves
São diagnosticados na 1ª Infância
Síndromes Talassémicas mais leves
anemia microcítica leve com pouca
ou nenhuma evidência de hemólise

29. HEMOGLOBINOPATIAS
β Talassémia
Levam a uma diminuição ou ausência de expressão do locus da β-globina (?).
Mutações estruturais na região codificadora do gene
Mutações
sem sentido
mRNA
truncado
Ausência de expressão
de globina
(β0-talassemia)
3. Talassémia
mais de 100 mutações
resulta na redução, mas não na eliminação da expressão da
cadeia globina do alelo afectado (β + -talassémia).
Diminuição da transcrição ou tradução ou splicing

30. HEMOGLOBINOPATIAS
β Talassémia
 Síntese na cadeia de globina na β-talassemia
 da produção normal de hemoglobina Produção de um excesso relativo de cadeias α
Resulta numa anemia hipocrómica
Formam complexos de cadeia α insolúveis e
causam hemólise.
Síndromes talassêmicas leves
o excesso de cadeias α é insuficiente
causar hemólise significativa, e a
principal descoberta é uma anemia
microcítica.
Síndromes Talassémicos Graves
A hemólise ocorre tanto na periferia como na medula, com uma
intensa expansão secundária da produção medular de GV.
A expansão do espaço medular causa anormalidades
esqueléticas graves e a eritropoiese ineficaz constitui,
também, um estímulo forte para absorção de ferro do
intestino.
3. Talassémia

31. HEMOGLOBINOPATIAS
β Talassémia
3. Talassémia
O espectro clínico da β-talassémia reflecte a
heterogeneidade causadora da doença.
β-talassémia major β-talassémia intermédia β-talassémia minor
Transmissão Autossómica recessiva
Mecanismo β0-talassémia
homozigótica
Dois alelos β-talassémicos
Pelo menos um deles é uma
leve mutação β+
Duas mutações talassémicas
leves β+
Clínica anemia hemolítica grave
anemia hemolítica crónica
grave
podem desenvolver
sobrecarga de ferro na
ausência de transfusões.
Anemia ferropénica
erradamente diagnosticada
- nível de ferro normal a aumentado
com saturação de ferro normal.
Transfusão
Requer Transfusão
desde a nascença
Não Requer transfusão
O aumento compensatório na HbA2 e no
HbF na eletroforese de hemoglobina confirma
o diagnóstico.

32. HEMOGLOBINOPATIAS
α Talassémia
A α talassémia é quase sempre causada por
mutações que delecionam um ou mais dos loci
da cadeia α no cromossoma 16.
Existem quatro loci de cadeias α com
duas cópias, do gene da α-globina em
cada cromossoma.
O espectro da talassemia-α reflecte a
falta de um, dois, três ou todos os
quatro genes da α-globina.
3. Talassémia

33. HEMOGLOBINOPATIAS
α Talassémia
1 A presença de quatro genes da cadeia α permite a síntese adequada da cadeia α
- Exceto se três ou quatro loci sejam apagados.
2 Os tetrâmeros de cadeia β são mais solúveis do que os seus pares da cadeia α e não
causam hemólise (por acumulação)
As manifestações clínicas da talassémia α são mais brandas do que as da
talassémia β por dois motivos:
3. Talassémia

34. HEMOGLOBINOPATIAS
α Talassémia
A hemoglobina H é fruto do excesso de produção da cadeia β, especificamente β4. Causa
anemia hemolítica moderada e destruição mínima, ou nenhuma, de eritrócitos intramedulares.
A herança do alelo α-thal 2 homozigoto não resulta em loci funcionais da
cadeia α e é incompatível com a vida.
O feto é incapaz de produzir hemoglobina funcional além do
desenvolvimento embrionário, porque a HbF também requer cadeias α.
3. Talassémia
Doentes com perda de um único gene de cadeia α
- são portadores silenciosos e têm um hematócrito normal e VCM.
Os pacientes que herdam um alelo α-Thal 1 e um alelo α-Thal 2 (−− / α−)
têm a doença da hemoglobina H.
Doentes com perda de duas cadeias α:
- no mesmo cromossoma (−− /αα) -α-Thal 1
- em cromossomas diferentes (α− / α−) - α-thal 2
São microcíticos e levemente anémicos.

35. HEMOGLOBINOPATIAS
α Talassémia- Hidrops Fetalis
As cadeias ɣ livres formam tetrameros,
denominados hemoglobina Barts.
A falta de libertação de oxigénio nos tecidos periféricos leva
à insuficiência cardíaca congestiva grave e anasarca
Hidropsia fetal
3. Talassémia
As hemoglobinas Barts têm uma afinidade de
oxigénio extremamente alta
Os fetos afetados são nados mortos ou
morrem logo após o nascimento.
O BART QUER TODO O O2

36. ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

37. HEMOGLOBINOPATIAS
ABORDAGEM AO DOENTE D
O exame pode ser realizado a nível populacional para rastreio, ou a nível
individual para diagnóstico
São doentes que apresentam um
anemia – com aparência mista
O índice reticulocitário está alto, mas é
inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia
medular eritroide
Estes testes não devem ser realizado em anemias
de início recente se não foram excluídas as causas
mais comuns primeiros (ie: ferropénia)
MAS
Qualquer transfusão recente pode alterar os resultados
Hemograma Esfregaço Estudo da Hbpatia

38. HEMOGLOBINOPATIAS
ABORDAGEM AO DOENTE
O esfregaço de sangue deve ser realizado a todos
os doentes com suspeita de Hemoglobinopatia
D
ANEMIA FALCIFORME HEMOGLOBINA C HEMOGLOBINA SC
TALASSEMIA MINOR TALASSEMIA BETA OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS RARAS

39. INTRODUÇÃO
DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃO DE HEMOGLOBINOPATIAS
Eletroforese
Largamente utilizadas na abordagem inicial
das Hemoglobinopatias
- Acetato de celulose (triagem inicial)
- Gel de Agar (mais refinado, mais sensibilidade)
Geralmente, com as duas técnicas temos um resultado inequívoco
mas... Há variantes importantes electroforeticamente silenciosas!
Cada vez mais a ser substituída por uma nova técnica
Espectrometria de Massa - HPLC
1. QUE TIPO DE HEMOGLOBINAS?
D

40. INTRODUÇÃO
DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃO DE HEMOGLOBINOPATIAS
2. QUE QUANTIDADE DE HEMOGLOBINAS?
Muitas vezes as quantidades, dão-nos pistas sobre a hemoglobinopatia
subjacente
Hemoglobina Aumentado Diminuido
HbA2 ↑ no traço talassémia β ↓ na ferropénia
HbF
↑ na persistência hereditária
de HbF, talassémia β, stress
eritróide, mielodisplasia
Continua a ser uma avaliação incompleta sem estudos funcionais
Contudo,
Falciformização S0lubilidade Afinidade para o O2
D

41. INTRODUÇÃO
DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃO DE HEMOGLOBINOPATIAS
3. TESTE FUNCIONAIS
Ensaio de Falciformização
Grau com que a Hb se torna insolúvel
ou gelatinizada quando desoxigenada
Precipitação em Isopropanolol ou após 50ºC Deteção Hb instáveis
Quantificação da P50
Deteção variantes com alta e baixa
afinidade para O2 (↓/↑P50)
Determinação da % de carboxi e
metehemoglobina
Técnicas espectrofotométricas
Podem ser feitos em urgência
- Reconhecimento da hx clínica tipica, achados fisicos, morfologia do esfregaço de
sangue periférico e alterações do hemograma completo
Melhor maneira de estabelecer Dx:
D

42. SITUAÇÕES TIPO
D
RASTREIO DE HEMOGLOBINAS EM MULHERES EM IDADE REPRODUTIVA

43. SISTEMATIZAR
Anemia
Icterícia e litíase
biliar
Alterações
esqueléticas
Sobrecarga de
Ferro
Atraso de
Crescimento
Hepatoespleno
megália
Trombose Ulceras de
Perna
Insuficiência Cardíaca
ou Pulmonar
3. Talassémia
1. ANEMIA FALCIFORME
Anemia
Sobrecarga de
Ferro
Trombose Ulceras de
Perna
Dano Orgão
Crises
VasoOclusiva

44. SISTEMATIZAR
Hemograma
Clínica/Rastreio
Esfregaço
Teste de Hemoglobinopatia
-Electroforese
-Espectometria de Massa
-Testes Funcionais

45. CASO CLÍNICO 04
BS, 12M – Etnicidade Havaiana, Chinesa e Portuguesa
MOTIVO DE ADMISSÃO HOSPITALAR
VINHETA CLÍNICA
ANTECEDENTES PESSOAIS
Apresenta num exame de rotina uma Hb de 9,1g/dL com um VGM de 58.
Aparência edemaciada.
Após rever o boletim de saúde infantil já havia sido detectado Hb Barts no rastreio neonatal
1 Sem antecedentes pessoais

46. CASO CLÍNICO 04
Qual a melhor abordagem à doente de 1 ano assintomática com Hb de 9,1g/dL com e VGM de
58pg com Hb de Barts no rastreio Neonatal
1 Eletroforese
2 TERAPÊUTICA COM FERRO E ELETROFORESE
3 Espectometria de Massa
4 PROVA TERAPÊUTICA COM FERRO E REAVALIAR APÓS 1 MES
5 Informar que a bebe tem α talassemia e não é preciso nenhum teste adicional
ou suplementação com ferro

47. CASO CLÍNICO 05
3 anos, indiano
3,4g/dL de Anemia
VINHETA CLÍNICA
ANTECEDENTES PESSOAIS
Recorre ao SU por analises realizadas no MGF com 3,4g/dL de anemia.
O doente apresentava-se com queixas de fraqueza, dores articulares dispersas mais acentuadas
no joelho esquerdo e dor no estomâgo.
Nega epistáxis, hematémese, melenas, hematoquezias, hematúria. Nega outros sinais e
sintomas
1 Sem antecedentes pessoais

48. CASO CLÍNICO 05
MEDICAÇÃO HABITUAL
EXAME FÍSICO
Mucosas desoradas e hidratadas, força global 5+
Sem perdas objetiváveis
Flexo no joelho esquerdo, com diminuição do angulo de flexão e extensão.
Tº auricular 37,3 PA: 73/64 FC 93 SaO2: 94%
1 Sem medicação
Pai diagnosticado com traço β Talassemia.
Mãe portadora de traço falciforme
INFORMAÇÃO ADICIONAL

49. CASO CLÍNICO 05
Relativamente ao caso, escolhe a afirmação falsa.
1 A eletroforese de proteínas e o esfregaço de sangue devem ser realizados
2 A quantificação β não é relevante para o prognóstico
3 A HbF está previsivelmente aumentada
4 A ESPECTOMETRIA DE MASSA ESTÁ A SUBSTITUIR A ELECTROFORESE
5 O ENSAIO DE FALCIFORMIZAÇÃO SERIA POSITIVO NESTE DOENTE

50. FIM
www.academiadaespecialidade.com
facebook.com/especialidade MIGUEL MATIAS| miguelmatias463@gmail.com