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Carregado porLiga Acadêmica de Genética Médica
Doença de Alzheimer
O documento discute a doença de Alzheimer, incluindo sua descoberta, fisiopatologia, alterações neuropatológicas, diagnóstico, aspectos clínicos e tratamento. A enzima 5-lipoxigenase parece desempenhar um papel importante no desenvolvimento da doença, e estudos em ratos sugerem que a inibição genética ou farmacológica dessa enzima pode melhorar a cognição e reduzir os marcadores patológicos da doença de Alzheimer.
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- 3. Alzheimer Dr. AloisAlzheimer: 1906 observou alterações no tecido cerebral de uma paciente, Auguste Deter. É o tipo mais comum de demência: 50-70% dos casos; Faixa etária dos 60 anos progredindo de forma exponencial; Multifatorial: avaliação clínica: diagnóstico de 80 a 90%; Idade fator de risco;
- 4. Fisiopatologia Mecanismo ligado aopeptídeo B-amiloide e à proteína tau PPA5 LO S. ALFA S. BETA E GAMA OLIGOMEROS PROTETORES PBA reorganização Neurotoxica PLACAS SENIS Bloquear novas memorias Perda sináptica e de neuronios Acumular Reduz Degradação TAU + Microtubulos TAU Hiperfosforilação ENF Ruptura do Citoesqueleto Degeneração de neurônios
- 5. Alterações Neuropatológicas Microscópicas Placas Senis Emaranhados Neurofibrilares Degeneração granulo-vacular Corpos de Hirano Angiopatia Amilóide Cerebral Perda de Neurônios Redução da Ramificação dendrítica e numero de sinapses
- 6.
- 7. Redução dopeso do encéfalo:15 a 35¨% Atrofia cortical difusa bilateral e simétrica Diminuição do hipocampo Redução da Espessura do córtex cerebral Redução do Volume da Subst. Branca Dilatação dos Ventrículos laterais e do terceiro ventrículo Alterações Neuropatológicas Macroscópicas
- 8.
- 9. Progressão Principio deAlzheimer: as mudanças podem começar 20 anos ou mais antes do diagnóstico Leve a Moderado: duram 2 a 10 anos Grave: pode durar de 1 a 5 anos
- 10. Diagnóstico A demência dadoença de Alzheimer provável preenche critérios para demência e tem como adicional as seguintes características: Início insidioso de meses ou anos; História clara ou observação de piora cognitiva; Déficits cognitivo iniciais e mais proeminentes em uma das seguintes categorias: Apresentação amnésica; Apresentação não-amnésica; Linguagem; Visual-espacial (cognição espacial, agnosia para objetos ou faces, e alexia); Funções executivas (alteração do raciocínio, julgamento e solução de problemas);
- 11. Aspectos Clínicos Fase Inicial Perdade memória Confusão Desorientação Ansiedade Agitação Ilusão Desconfiança Alteração da personalidade e do senso crítico, Dificuldades com as atividades da vida diária e com ações mais complexas
- 12. Aspectos Clínicos Fase Intermediária Agravamentodos sintomas da fase inicial Dificuldade em reconhecer familiares e amigos Alucinações Inapetência Perda de peso Incontinência urinária Dificuldades com a fala e a comunicação Movimentos e fala repetitiva Distúrbios do sono Problemas com ações rotineiras Dependência progressiva, vagância Início das dificuldades motoras.
- 13. Aspectos Clínicos Fase Final Dependênciatotal Imobilidade crescente Incontinência urinária e fecal Tendência a assumir a posição fetal Mutismo Presença de ulceras por pressão Perda progressiva de peso Infecções urinarias e respiratórias frequentes Término da comunicação.
- 14. Aspectos Clínicos Fase Terminal Agravamentodos sintomas da fase final Incontinência dupla Limitação ao leito Posição fetal Mutismo Úlceras por pressão Alimentação enteral Infecções de repetição Morte
- 15. Tratamento OBJETIVO: melhorara qualidade de vida; TTO farmacológico: Inibidores de aceticolinesterase (IAChE) Antagonista não competitivo de receptor NMDA do gluconato.
- 16.
- 17. Alzheimer Alzheimer: neurodegenerativaprogressiva: perda de memória; Disfunção sinápticas: fases iniciais da perda de memória; Modelo 3xTg: apresentam as características mais salientes da doença humana, incluindo disfunção sináptica, perda de memória, patologia tau e BA; 5-lipoxigenase (5LO) Enzima que insere o oxigênio molecular em ác. gordos e produz lipídios bioativos; Amplamente expressa no cérebro, e é idade-dependente; Níveis elevados em cérebros com DA; Ausência genética ou bloqueio farmacológico reduz deposição de BA em modelo de ratos;
- 18. Significativa melhoria na cogniçãoe na memória Resgate das suas disfunções sinápticas Melhoria da integridade sináptica Redução significativa da patologia tau e de BA. Nenhum dado disponível Abordagem genética: gerou-se camundongos 3xTg geneticamente deficientes para 5LO (3xTg-5LOKO) Abordagem farmacológica: administrou-se zileuton, um inibidor seletivo para 5LO Fator-chave no desenvolvimento do espectro do fenótipo AD-like Importante alvo terapêutico5-LO
- 19. Métodos Ratos 3xTg: APP; KM670/ 671NL) Ratos: 3xTg tipo selvagem (WT) Ratos: deficientes 5LO (5LOKO) retrocruzados 10 vezes 3xTg / 5LOKO Testes de comportamento: 6-8 meses e 12-14 meses Ratos 3xTgRatos 5LOKO Ratos 3xTg: zileuton (200 mg / L) Y-Labirinto Medo condicionado
- 20. Resultados Ausência genéticade 5LO melhora a cognição; Ausência genética de 5LO diminui o nível do deposição no cérebro de Ba; Supressão genética de 5LO modula o metabolismo tau; Ausência de 5LO aumenta a integridade sináptica; Supressão genética de 5LO melhora déficits sinápticas; Bloqueio farmacológico da 5LO melhora a memória e resgata déficits sinápticos;
- 21.
- 22. Referências Freitas, E.V.;Py, L.; Cançado, F.A.X.; Doll, J.; Gorzoni, M.L. Tratado de Geriatria e Gerontologia. Guanabara Koogan, 2ª edição, 2006.
Notas do Editor
- #4 Frequencia detalhar
- #5 Detalhe em outros slides
- #7 Os cientistas também podem ver os terríveis efeitos da doença de Alzheimer quando olham para o tecido cerebral sob o microscópio: Tecido de Alzheimer tem muitas células nervosas e menos sinapses do que um cérebro saudável. Chapas, aglomerados anormais de fragmentos de proteínas, constroem-se entre as células nervosas. Células nervosas mortos e moribundos conteremaranhados, que são compostos de fios torcidos de outra proteína. Os cientistas não têm certeza absoluta o que provoca a morte celular e perda de tecido no cérebro do Alzheimer, mas placas e emaranhados são os principais suspeitos. As placas se formam quando pedaços de proteínas chamadas beta-amilóide(BAY-tuh AM-uh-Loyd) se agregam.Beta-amilóide trata de uma proteína maior encontrada nas células nervosas membrana gordos circundantes. Beta-amilóide é quimicamente "pegajosa" e gradualmente se acumula em placas . A forma mais prejudicial de beta-amilóide podem ser grupos de algumas peças , em vez do que as próprias placas. Os pequenos aglomerados podem bloquear célula-a-célula sinalização nas sinapses. Eles também podem ativar as células do sistema imunológico que desencadeiam a inflamação e devorar as células deficientes. Mais sobre emaranhados: Emaranhados destruir um sistema de transporte de célula vital feito de proteínas. A imagem do microscópio electrónico mostra uma célula com algumas áreas saudáveis e outras áreas onde se formam os emaranhados. Em áreas saudáveis: O sistema de transporte éorganizado em fios paralelos ordenados pouco como trilhos de trem. Moléculas dos alimentos, peças celulares e outros materiais essenciais viajar ao longo das "faixas". A chamada proteína tau (rima com wow) ajuda as faixas permanecer em linha reta. Em áreas onde os emaranhados estão se formando: Tau cai em fios torcidos chamados emaranhados . As faixas não podem mais ficar em linha reta. Elesdesmoronar e se desintegram . Nutrientes e outros suprimentos essenciais não podem mais se mover através das células, que acabam por morrer.
- #9 https://www.alz.org/braintour/healthy_vs_alzheimers.asp o cérebro encontra-se atrofiado difusamente, porém de maneira mais acentuada em regiões temporais, frontais e parietais 1 imagem: Aqui é outra visão de como a perda de células maciça muda todo o cérebro na doença avançada de Alzheimer. Este slide mostra uma "fatia" em cruz no meio do cérebro entre as orelhas. No cérebro do Alzheimer: O córtex encolhe , áreas envolvidas no pensamento, planejamento e lembrar danificar. O encolhimento é especialmente grave no hipocampo , uma área do córtex que desempenha um papel fundamental na formação de novas memórias. Ventrículos (espaços cheios de líquido no cérebro) crescer. Doença de Alzheimer conduz à morte das células nervosas e a perda de tecido por todo o cérebro. Ao longo do tempo, o cérebro diminui drasticamente, afectando quase todas as suas funções. Estas imagens mostram: Um cérebro sem a doença Um cérebro com Alzheimer avançado Como os dois cérebros comparar
- #10 Placas e emaranhados (mostrados nas áreas azul-protegidos) tendem a se espalhar através do córtex em um padrão previsível como a doença de Alzheimer progride. A taxa de progressão varia muito.Pessoas com Alzheimer vivem uma média de oito anos, mas algumas pessoas podem sobreviver por até 20 anos. O curso da doença depende em parte da idade no momento do diagnóstico e se uma pessoa tem outras condições de saúde. Primeiros Alzheimer - as mudanças podem começar 20 anos ou mais antes do diagnóstico. Leve a moderada estágios da doença de Alzheimer - geralmente duram 2-10 anos. Severe Alzheimer - pode durar 1-5 anos. estágios iniciais da doença de Alzheimer: Nas fases iniciais, antes que os sintomas podem ser detectados com os testes correntes, placas e emaranhados começam a formar-se em áreas do cérebro envolvidas na: Aprendizagem e memória Pensar e planejar Leve a moderada a doença de Alzheimer: Em estágios leve a moderada, as regiões do cérebro importantes namemória e pensamento e planejamento desenvolver mais placas e emaranhados que estavam presentes em estágios iniciais. Como resultado, os indivíduos desenvolvem problemas de memória ou pensando grave o suficiente para interferir no trabalho ou na vida social. Eles também podem ficar confusos e têm dificuldade de lidar com o dinheiro, se expressar e organizar seus pensamentos. Muitas pessoas com a doença de Alzheimer são diagnosticados pela primeira vez em estes estágios. Placas e emaranhados também se espalhou para áreas envolvidas em: Falar e compreender a fala Seu senso de onde seu corpo está em relação com os objetos ao seu redor Como a doença de Alzheimer progride, os indivíduos podem experimentar mudanças na personalidade e no comportamento e têm dificuldade para reconhecer amigos e familiares. doença de Alzheimer grave: Em doença avançada de Alzheimer, a maior parte do córtex é gravemente danificado. O cérebro encolhe drasticamente devido à morte celular generalizada. Os indivíduos perdem a capacidade de se comunicar, de reconhecer a família e entes queridos e de cuidar de si.
- #11 É muito comum que os sintomas iniciais da Doença de Alzheimer (DA) sejam confundidos com o processo de envelhecimento normal. Essa confusão tende a adiar a busca por orientação profissional e, não tão raro, a doença é diagnosticada tardiamente. Recomenda-se que, diante dos primeiros sinais, as famílias procurem profissionais e/ou serviços de saúde especializados para diagnóstico precoce no estágio inicial da doença, o que favorecerá a evolução e o prognóstico do quadro. Nos quadros de demência da Doença de Alzheimer, normalmente observa-se um início lento dos sintomas (meses ou anos) e uma piora progressiva das funções cerebrais. A certeza do diagnóstico só pode ser obtida por meio do exame microscópico do tecido cerebral do doente após seu falecimento. Antes disso, esse exame não é indicado, por apresentar riscos ao paciente. Na prática, o diagnóstico da Doença de Alzheimer é clínico, isto é, depende da avaliação feita por um médico, que irá definir, a partir de exames e da história do paciente, qual a principal hipótese para a causa da demência. Exames de sangue e de imagem, como tomografia ou, preferencialmente, ressonância magnética do crânio, devem ser realizados para excluir a possibilidade de outras doenças. Faz parte da bateria de exames complementares uma avaliação aprofundada das funções cognitivas. A avaliação neuropsicológica envolve o uso de testes psicológicos para a verificação do funcionamento cognitivo em várias esferas. Os resultados, associados a dados da história e da observação do comportamento do paciente, permitem identificar a intensidade das perdas em relação ao nível prévio, e o perfil de funcionamento permite a indicação de hipóteses sobre a presença da doença. O mapeamento pode ser útil ainda para a programação do tratamento de estimulação cognitiva, que considera as habilidades que merecem investimentos para serem preservadas e aquelas que precisam ser compensadas. A Doença de Alzheimer não deve ser a principal hipótese para o quadro demencial quando houver evidências de outras doenças que justifiquem a demência (por exemplo, doença vascular cerebral ou características típicas de outras causas de demência), ou quando há uso de medicação que possa prejudicar a cognição. É reconhecida uma fase da Doença de Alzheimer anterior ao quadro de demência. Essa fase é chamada de comprometimento cognitivo leve devido à Doença de Alzheimer. Essa hipótese é feita quando ocorre alteração cognitiva relatada pelo paciente ou por um informante próximo, com evidência de comprometimento, mas ainda há a preservação da independência nas atividades do dia a dia. Pode haver problemas leves para executar tarefas complexas anteriormente habituais, tais como pagar contas, preparar uma refeição ou fazer compras. O paciente pode demorar mais para executar atividades ou ser menos eficiente e cometer mais erros. No entanto, ainda é capaz de manter sua independência com mínima assistência. Não é possível saber se pacientes que apresentam esse quadro evoluirão para a demência. Muitos pacientes apresentam um comprometimento cognitivo leve que não tem como causa a Doença de Alzheimer, e muitos não evoluem para a demência, mas é importante que o paciente e seu familiar procurem um profissional para a avaliação cuidadosa e seguimento. Uma novidade nas pesquisas científicas é a análise de biomarcadores de beta-amiloide (das placas senis) e de proteína tau (dos emaranhados neurofibrilares) que estão sendo estudados para auxiliar no diagnóstico preciso da Doença de Alzheimer. Porém, essa análise ainda não é indicada para a prática clínica. Por enquanto, ela está restrita a pesquisas. No campo das pesquisas na área da genética, sabe-se que alguns genes estão relacionados a maior risco de desenvolvimento da doença.
- #16 Até o momento, não existe cura para a Doença de Alzheimer. Os avanços da medicina têm permitido que os pacientes tenham uma sobrevida maior e uma qualidade de vida melhor, mesmo na fase grave da doença. As pesquisas têm progredido na compreensão dos mecanismos que causam a doença e no desenvolvimento das drogas para o tratamento. Os objetivos dos tratamentos são aliviar os sintomas existentes, estabilizando-os ou, ao menos, permitindo que boa parte dos pacientes tenha uma progressão mais lenta da doença, conseguindo manter-se independentes nas atividades da vida diária por mais tempo. Os tratamentos indicados podem ser divididos em farmacológico e não farmacológico. Tratamento farmacológico Na Doença de Alzheimer, acredita-se que parte dos sintomas decorra de alterações em uma substância presente no cérebro chamada de acetilcolina, que se encontra reduzida em pacientes com a doença. Um modo possível de tratar a doença é utilizar medicações que inibam a degradação dessa substância. As medicações que atuam na acetilcolina, e que estão aprovadas para uso no Brasil nos casos de demências leve e moderada, são a rivastigmina, a donepezila e a galantamina (conhecidas como inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos). As vantagens e as desvantagens de cada medicação e o modo de administração devem ser discutidos com o médico que acompanha o paciente. Teoricamente, a resposta esperada com o uso dessas medicações é uma melhora inicial dos sintomas, que será perdida com a progressão da doença, mas há evidências de que essas drogas podem estabilizar parcialmente essa progressão, de modo que a evolução torne-se mais lenta. Os efeitos positivos, que visam à melhoria ou à estabilização, foram demonstrados para a cognição, o comportamento e a funcionalidade. A resposta ao tratamento é individual e muito variada.
- #17 NOME E ANO DE PUBLICAÇÃO “O Que nós encontramos eram 5 que a lipoxigenase regula e controla a quantidade de beta total do amyloid produzido no cérebro,” disse Praticò. “Com envelhecimento, o mais 5 que a lipoxigenase você tem mais amyloid beta você estão indo produzir. Isto traduzirá em um risco mais alto para desenvolver Alzheimer completo”
- #18 Introdução Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva e principal causa de demência em todo o mundo para o qual não existem tratamentos eficazes. A perda de memória é o mais aspecto clínico proeminente da doença de Alzheimer, e manifesta-se tipicamente antes do desenvolvimento evidente da patologias cerebrais. Embora ainda haja debate sobre o contribuinte reais para o desenvolvimento de deficiências de memória, há um consenso de que a alteração no nível sináptico, um fenômeno também conhecido como disfunção sináptica, é provavelmente um dos mais significativos factores nas fases iniciais da perda de memória. Embora nenhum modelo exatamente e totalmente recapitula-lo, o consenso é que os ratos triple-transgênicos, também conhecidos como 3xTg, têm a vantagem de apresentar as características mais salientes da doença humana, incluindo disfunção sináptica, perda de memória, Ap e tau patologia 5 . A 5-lipoxigenase (5LO) é uma enzima-peroxidizing lípido que insere o oxigénio molecular em ácidos gordos que conduzem à biossíntese de lípidos bioactivos, tais como leucotrienos 6 . O proteína é amplamente expresso no cérebro, onde a sua expressão e actividade em um aumento termos de idade forma dependente 7 . Trabalhos anteriores mostraram que os níveis de 5LO são elevados em cérebros com AD 8 , e sua ausência genética ou bloqueio farmacológico reduziu os níveis de Ap e deposição em uma transgênico modelo do rato
- #19 . No entanto, nenhuma estão actualmente disponíveis dados sobre o efeito que a deficiência genética 5LO tem sobre o AD-like fenótipo sináptica, que inclui a função sináptica, a integridade sináptica e cognição. Para abordar esta questão foi utilizada uma genética e uma abordagem farmacológica, gerando 3xTg camundongos geneticamente deficientes para 5LO (3xTg-5LOKO) e administram ratos que um 3xTg inibidor seletivo 5LO, zileuton 10 . Comparados com os controles, descobrimos que, mesmo antes da desenvolvimento de neuropatologia ostensiva, ratos 3xTg-5LOKO e camundongos 3xTg zileuton receber manifesta uma significativa melhoria na cognição e na memória, o que foi associado com um resgate das suas disfunções sinápticas e melhoria da integridade sináptica. Além, mais tarde na vida destes ratinhos tinha uma redução significativa da sua patologia de tau e de Ap. Nossos resultados suportam um novo papel para 5LO no nível da sinapse em que a modulação sináptica plasticidade e integridade, bem como a memória. Tomados em conjunto, estes novos dados estabelecem a 5- LO como um jogador-chave no desenvolvimento de todo o espectro de o fenótipo AD-like e um importante alvo terapêutico com potencial modificador de doença verdadeiro para o tratamento de AD.
- #20 O 3xTg ratinhos albergando uma proteína precursora de amilóide mutante (APP; KM670 / 671NL), um mutante humano PS1 (M146V) Knockin, e tau (P301L) transgenes; 3xTg tipo selvagem (WT) e camundongos geneticamente deficientes para 5LO (5LOKO) utilizados no estudo foram relatadas previamente 5,12 . Tudo os animais foram retrocruzados 10 vezes sobre o mesmo fundo genético C57BL6 / SJL. O Camundongos 5LOKO foram cruzados várias vezes com camundongos 3xTg para obter animais fundadores (3xTg / 5LOKO), que foram então cruzados um com o outro e os animais de estes cruzes usadas para os estudos. Eles foram mantidos num ambiente isento de organismos patogénicos, em uma 12 horas ciclo de luz / escuridão, e alimentados com uma ração e água ad libitum normal. Camundongos machos e fêmeas foram usado ao longo dos estudos. Animais foram submetidos a testes de comportamento em dois anos diferentes grupos (6-8 meses e 12-14 meses). Um grupo separado de cinco meses ratos velhos 3xTg Também foram randomizados para receber zileuton (200 mg / L) ou veículo na sua água de beber durante um mês. Após este período, foram submetidos ao teste de comportamento, tal como descrito abaixo, em seguida sacrificados para estudo de eletrofisiologia. Após o sacrifício, os ratos foram perfundidos com gelada 0,9% de PBS contendo EDTA (2 mmol / L) pH 7,4. Cérebro foi removido, enxaguado em água fria suavemente 0,9% PBS e imediatamente dissecados em duas metades. Uma metade foi imediatamente armazenado a -80 ° C para a bioquímica; a outra metade foi fixada em 4% de paraformaldeído em PBS, pH 7,4 durante estudos de imuno-histoquímica. Os córtex e hipocampo foram as duas regiões cerebrais sempre usado para estudos de bioquímica e imunohistoquímica, como também indicado na figura lendas. Os testes comportamentais Os testes comportamentais Todos os animais foram tratados durante pelo menos 3-4 dias antes do teste. Eles foram testados em ordem aleatória e experimentador realização dos ensaios não tinha conhecimento do genótipo ou tratamento. Y-maze O paradigma comportamental Y-labirinto, um teste utilizado para avaliar a memória de trabalho em roedores, foi realizada como descrito anteriormente 11 . Resumidamente, cada rato foi colocado no centro de do Y-maze e permitiu explorar livremente através do labirinto durante uma sessão de 5 min para avaliação do comportamento de alternância espontânea. A sequência e o número total de braços entraram foram gravadas em vídeo. Qualquer entrada em um braço foi considerada válida se todas as quatro patas entrou no braço. Uma alternância foi definido como três entradas consecutivas em três diferentes braços (1,2,3 ou 2,3,1, etc.). A pontuação percentual alternância foi calculada utilizando a seguinte fórmula: número total de alternância / número total de entradas-2) * 100. O teste foi realizado sempre realizada na mesma sala e ao mesmo tempo para garantir ambiental consistência. Medo condicionado Duas semanas antes do sacrifício, as experiências de medo condicionado foram realizados seguinte métodos anteriormente descrito 11, 13,14 . Resumidamente, no dia um os animais são colocados no câmara de condicionamento durante 2 min antes do início de um som, o qual no seu último 2 seg está emparelhado com um choque nas patas. Os ratos são removidos da câmara 1 min após o choque, e no dia dois testado para contextual e cued medo condicionado, que é basicamente uma memória 24hr teste de retenção. O condicionamento é medido registando o comportamento de congelação como a completa ausência de movimento, tanto durante o treinamento, bem como testes. A percentagem de tempo durante que congelou o mouse é calculada para análise de ans cintexual cued temem memória avaliações. ESTs foram conduzidos em uma câmara de condicionamento equipado com preto paredes de metacrilato, uma porta frontal transparente, um alto-falante e grade andar (Iniciar Fear Sistema; Harvard Apparatus).