Mecanismos da patogenicidade viral

PATOGENIA DAS VIROSES
RNA
crisfink@usp.br

MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL
Os vírus causam doença quando:
• transpõem barreiras protetoras naturais
• escapam do controle imunológico e matam
células de um tecido importante
• deflagram resposta imune e inflamatória
destrutiva

• A evolução de uma infecção viral é determinada:
- pela natureza da interação entre vírus e
hospedeiro
- pela resposta imune do individuo
- a infecção pode evoluir para doença ou não

• A doença viral é determinada por:
- tecido-alvo
- fatores virais: - cepa do vírus, tamanho do
inoculo
- resposta imune do individuo infectado

• Processo de desenvolvimento das
infecções/doenças:
• Penetração – disseminação – replicação – lesão –
doença
• Infecção pode ou não levar a doença

Virulência
Fatores virais:
• Capacidade de produzir doenças (patologias) no
hospedeiro
• Cepa viral – H1N1
• Carga viral (inóculo)

Fatores do hospedeiro
• Susceptibilidade ou resistência à infecção dependem
de:
• Potencial genético
• Fatores nutricionais
• Estado imune
• Stress
• Gravidez
• Idade
• Presença ou ausência de febre

Penetração
• Vias de entrada:
• Trato respiratório – gotículas ou aerossóis
• Infecções localizadas (resfriados) ou generalizadas
(sarampo)
• Trato digestivo – fecal-oral
• Infecção entérica – gastroenterocolites agudas
• Doenças generalizadas

Penetração
• Trato genito-urinário – fluidos
• Lesões locais – HPV
• Doenças generalizadas – HIV
• Conjuntivas – gotículas ou aerossóis
• Infecções localizadas – conjuntivites

Penetração
• Lesões de pele ou mucosas
• microfissuras (HIV, HSV) mordeduras (vírus da raiva),
picada de artrópodes (virus da dengue)
• Transmissão vertical
• Infecções intra-utero (HIV, CMV, HSV)

• Replicação
• Susceptibilidade
• Permissividade
• Danos celulares
• Bloqueio de síntese proteica, DNA e RNA
• Citólise
• Alteração das funções celulares normais
• Alteração da membrana plasmática
• Presença de proteínas ou glicoproteinas estranhas ao sistema
imune
• Presença de proteinas de fusão

Replicação viral
• Replicação primária
• Replicação inicial após entrada no hospedeiro
• Dispersão sistêmica
• Célula a célula ou vias hematogênica, linfática ou SNC
• Replicação secundária
• Ocorre em órgãos/tecidos susceptíveis após a disseminação
sistêmica

• Tropismo viral
• Depende de:
• Receptores celulares
• Habilidade celular de suportar a replicação viral
• Barreiras físicas
• Temperatura local
• pH
• Resistência a enzimas digestivas e bile

• Clearence viral ou persistência
• A maioria das infecções virais é autolimitada, no
entanto, algumas podem permanecer. Elas podem
ser:
• Latentes: os vírus permanecem completamente
latentes, integrados à célula
• Persistentes: os vírus continuam a se replicar em
níveis muito baixos

• Picornavirus – capsídeo pequeno sem envelope, RNA
sentido +, resistentes a pHs de 3 a 9, detergentes,
tratamento inadequado de esgotos.
• Enterovirus
• Poliovirus 1, 2 e 3
• Hepatite A
• Rinovirus
• 1 a 100

• Enterovirus
• Geralmente assintomáticos, mas podem produzir até
doença paralítica (poliovirus)
• Transmissão fecal-oral
• Vias aéreas superiores, orofaringe e trato intestinal
são as portas de entrada
• A replicação viral inicia-se na mucosa e tecido linfoide

• Poliovirus
• 3 sorotipos – 1, 2 e 3
• Transmissão fecal-oral
• O ser humano é o reservatório natural
• O vírus se multiplica na orofaringe, placa de Peyer
• Por via hematogênica atinge o SNC
• Replicação viral ocorre no Corno anterior da anterior
da medula e cortex motor
• Leva a paralisia flácida em 2% das infecções
• Prevenção - Sabin

• Vírus da Hepatite A (HVA)
• 40% dos casos agudos de hepatite são causados
pelo HVA
• Ingerido, atinge o fígado através da corrente
sanguínea
• Alvo – células parenquimatosas do fígado
• Replica-se lentamente sem produzir sintomas
aparentes
• O vírus é liberado na bile e daí para as fezes onde é
eliminado em altas concentrações

• Vírus da Hepatite A (HVA)
• Dissemina-se facilmente em uma comunidade já que
a excreção inicia-se antes do surgimento dos
sintomas
• Aproximadamente 90% das crianças e até 50% dos
adultos possuem infecções inaparentes porem
produtivas
• Os moluscos (mariscos, ostras e mexilhões) são
fontes importantes de vírus

MECANISMOS DA PATOGENIA VIRAL
Virus da Hepatite C - HCV
Características gerais do virus:
Virion: envelopado, esférico, cerca de 50 nm de diâmetro
Replicação:
citoplasma
Tropismo celular:
hepatócitos
Transmissão:
Contato sexual
Sangue
Geografia: em todo o mundo
Patologias:
Hepatite C
Carcinoma hepatoceluar

• Rinovirus
• São lábeis no trato gastrointestinal
• Crescem melhor a 33ºC – predileção por regiões mais
frias da mucosa nasal
• O virus penetra atraves do nariz, olhos ou boca e inicia
a infecção das vias aéreas superiores
• A maior parte da replicação ocorre no nariz e a
gravidade do quadro depende da carga viral
• As células infectadas liberam bradicinina e histamina
(vasodilatadores e permeabilizantes vasculares)
causando a rinorreia

• Paramixovirus
• RNA fita simples, sentido negativo, pleomórficos (sem
simetria), envelopados
• Sarampo, caxumba, parainfluenza, virus sincicial
respiratório

• Sarampo
• Causa fusão celular formando células gigantes
(sincícios)
• O virus passa de uma célula a outra
• Transmissão interpessoal através de gotículas
• Replicação em trato respiratório
• Disseminação em sistema linfático
e SNC

• Caxumba
• Parotidite viral benigna aguda
• Apenas um sorotipo conhecido
• Provoca infecção lítica das células
• Infecta células epiteliais das vias aéreas superiores e
atinge a glândula parótida
• Dissemina-se por viremia até: testículos, ovários, pâncreas,
tireóide, entre outros
• Ocorre infecção sintomática do sistema nervoso central em
50% dos indivíduos infectados

• Caxumba

• Virus Sincicial Respiratório (VRS)
• Causa mais frequente de infecção fatal em lactentes e
crianças de baixa idade
• Infecta praticamente todas as crianças até os 4 anos,
mas reinfecções ocorrem ao longo da vida
• Produz infecção localizada nas vias respiratórias
• Ocorre necrose dos brônquios resultando na formação
de tampões (muco + fibrina + material necrótico)
• As vias aéreas dos lactentes são rapidamente obstruídas

• Parainfluenza
• Existem quatro sorotipos do virus: parainfluenza 1, 2,3 e 4
• Infectam células epiteliais das vias aéreas superiores
• Causa formação de células gigantes e lise celular
• Em geral permanecem nas vias aéreas superiores
causando resfriado
• Em 25% dos casos atinge as vias aéreas inferiores
• 2 a 3% dos casos assumem a forma grave de
laringotrqueobronquite (crupe)

• Ortomixovirus
• Influenza A, B e C (apenas A e B produzem doença
significativa)
• Possuem genoma de RNA segmentado, de sentido
negativo, com envelope
• Duas glicoproteinas são fundamentais para a infecção
viral:
• Hemaglutinina – proteina de fixação do virus
• Neuraminidade – facilita a liberação dos virus das
células infectadas

• Influenza
• Estabelece, inicialmente, infecção local nas vias aéreas
superiores (células secretoras de muco, células ciliadas
e outras células epiteliais)
• Quando o vírus se dissemina para as vias aéreas
inferiores causa grave descamação do epitélio brônquico
• Compromete as defesas naturais das vias respiratórias e
promove a adesão de bactérias às células epiteliais
• Pode ocorrer pneumonia viral ou bacteriana
• Ocorre resposta imune inflamatória

• Influenza – Classificação antigênica
• Tipo de antígeno interno: A ou B
• Animal em que se isolou (no caso do homem, omite-se)
• Origem geográfica
• Número da estirpe do laboratório de origem
• Ano de isolamento
• Forma dos antígenos superficiais: subtipo H e subtipo N
(ocorre somente no Influenza A)

Influenza
• Shift antigênico - alteração genética que permite que
uma cepa do vírus da gripe possa saltar de uma espécie
animal para outro, incluindo os seres humanos.
• Pode acontecer de três maneiras:
• Uma ave passa uma cepa aviária da gripe A para um
hospedeiro intermediário, como um frango ou porco.
• Uma pessoa passa uma cepa humana da gripe A para o
frango ou porco mesmo.
• Quando o vírus infecta a mesma célula, há mistura dos
genes da cepa aviária com genes da cepa humana
produzindo um novo vírus

Influenza
• Drift antigênico –
Mutação antigênica minor resulta do acumulo de
mutações que alteram o tipo de aminoácidos nos
epítopos das proteínas, ocorrendo tanto na
hemaglutinina como na neuraminidase, resultando na
alteração gradual do vírus. Estas alterações vão reduzir
a ligação aos anticorpos e assim a imunidade que já
existia no hospedeiro facilitando a disseminação do
vírus (no entanto, pode ocorrer imunidade parcial)

• Rabdovirus
• RNA virus fita única com sentido negativo
• Vírions em forma de projétil com envelope
• A infecção resulta da mordida de um animal infectado
(raivoso)
• O vírus é secretado na saliva

• Rabdovirus
• Pode infectar diretamente as terminações nervosas por sua
ligação com receptores de acetilcolina (neurotransmissor)
• O vírus permanece no local do inóculo durante alguns dias
até meses antes de alcançar o SNC
• O virus dirige-se aos gânglios da raiz dorsal (aglomerado de
neurônios) e medula espinal (continuação do encéfalo que
se aloja no interior da coluna vertebral)

• Flavivirus
• Arbovirus – transmitidos por artrópodes
• Dengue e febre amarela (zoonose)
• São adquiridos em decorrência da picada de um
artrópode (mosquito Aedes)
• Pode causar infecções líticas ou persistentes em
hospedeiro vertebrados e invertebrados
• Nos invertebrados as infecções são persistentes com
produção contínua de virus

• Flavivirus
• Dengue e febre amarela
• Os mosquitos fêmeas adquirem o vírus alimentando-se
do sangue de um vertebrado virêmico
• O vírus infecta as células epiteliais do intestino do
mosquito, dissemina-se para a circulação até as
glândulas salivares

• Flavivirus
• Após a picada, o mosquito fêmea regurgita a saliva que
contem o vírus para a corrente sanguínea da “vítima”
• O vírus passa a circular livremente no plasma até atingir
células susceptíveis – macrófagos, monócitos e sistema
reticuloendotelial (células com capacidade fagocitária)

Filoviridae
• Inclui três gêneros: Cuevavirus, Marburgvirus, e
Ebolavirus.
• Virus Ebola
• O vírus Ebola causa uma doença aguda, grave, sempre fatal quando não
tratada (EVD). É também conhecida como febre hemorrágica Ebola.
• A taxa de letalidade média EVD é em torno de 50%. As taxas de letalidade
variaram de 25% a 90% em surtos anteriores.
• A EVD surgiu, inicialmente, em 1976 em dois surtos simultâneos em Nzara
(Sudão), e em Yambuku, (República Democrática do Congo). Mais tarde
ocorreu em uma aldeia próxima ao rio Ebola, do qual recebeu seu nome.

• Transmissão
• Acredita-se que os morcegos frugívoros da família Pteropodidae são
os hospedeiros naturais do vírus Ebola.
• Ebola é introduzido na população humana através do contato com o
sangue, secreções, órgãos ou outros fluidos corporais de animais
infectados, como os chimpanzés, gorilas, morcegos, macacos,
antílopes florestais e porcos-espinho encontrados doentes ou mortos
ou na floresta.

• Transmissão
• Ebola então se espalha de humano para humano via contato direto
(através da pele lesionada ou mucosas) com sangue, secreções, órgãos
ou outros fluidos corporais de pessoas infectadas, e com superfícies e
materiais (por exemplo, roupas de cama, roupas) contaminados por
estes fluidos.
• Os profissionais de saúde têm sido frequentemente infectados durante o
tratamento de pacientes com suspeita ou confirmação de EVD, devido
ao contato próximo com o paciente sem as devidas precauções.

• Transmissão
• Cerimônias fúnebres onde se tem contato direto com o corpo da pessoa
falecida, também podem desempenhar um papel na transmissão de
Ebola.
• Diversos fluidos corporais, incluindo semen e leite materno podem
conter o vírus.
• Homens que se recuperaram da doença ainda podem transmitir o vírus
por meio de seu sêmen por até sete semanas após sua recuperação.

• Sintomas da doença
• O período de incubação (intervalo entre a infecção e o início dos
sintomas) varia entre 2 a 21 dias
• Os humanos não são infectantes até o início dos sintomas.
• Os primeiros sintomas são o aparecimento súbito de febre, fadiga,
dores musculares, dor de cabeça e dor de garganta.

• Sintomas da doença
• Seguem-se vômitos, diarreia, prurido, sintomas de perda de função
renal e hepática, e, em alguns casos, hemorragia (por exemplo, a
partir das gengivas, sangue nas fezes).
• Os achados laboratoriais incluem baixa quantidade de glóbulos
brancos e plaquetas, além de elevação das enzimas hepáticas.

• Prevenção e controle
• O controle adequado dos surtos depende da aplicação de um pacote
de intervenções: vigilância, rastreio dos contatos, serviço laboratorial,
funerais seguros e mobilização social
• Aumentar a conscientização sobre os fatores de risco para a infecção
por Ebola e medidas de proteção que as pessoas podem tomar são
formas eficazes de reduzir a transmissão humana.

• Prevenção e controle
• A redução de risco deve se concentrar em vários fatores:
• Reduzir o risco de transmissão da vida selvagem para humano de contato
com morcegos infectados frutas ou macacos / macacos e o consumo de
sua carne crua.
• Monitorar contactantes sadios por 21 dias
• Manter boa higiene, especialmente lavagem constante das mãos
• Ambiente limpo
• Os animais devem ser manuseados com luvas e outras peças de
vestuário de proteção adequado. Produtos de origem animal (sangue e
carne) devem ser bem cozidos antes do consumo.

Year Country
Ebolavirus
species
Cases Deaths Case fatality
2012
Democratic
Republic of
Congo
Bundibugyo 57 29 51%
2012 Uganda Sudan 7 4 57%
2008
Democratic
Republic of
Congo
Zaire 32 14 44%
2007 Uganda Bundibugyo 149 37 25%
2007
Democratic
Republic of
Congo
Zaire 264 187 71%
2005 Congo Zaire 12 10 83%
2004 Sudan Sudan 17 7 41%
2003 (Nov-Dec) Congo Zaire 35 29 83%
2003 (Jan-Apr) Congo Zaire 143 128 90%
2001-2002 Congo Zaire 59 44 75%
2001-2002 Gabon Zaire 65 53 82%
2000 Uganda Sudan 425 224 53%
1996
South Africa (ex-
Gabon)
Zaire 1 1 100%
1996 (Jul-Dec) Gabon Zaire 60 45 75%
1996 (Jan-Apr) Gabon Zaire 31 21 68%
1995
Democratic
Republic of
Congo
Zaire 315 254 81%
1994 Cote d'Ivoire Taï Forest 1 0 0%
1994 Gabon Zaire 52 31 60%
1979 Sudan Sudan 34 22 65%
1977
Democratic
Republic of
Congo
Zaire 1 1 100%
1976 Sudan Sudan 284 151 53%
1976
Democratic
Republic of
Congo
Zaire 318 280 88%

• Zika virus

• Formas de transmissão
• Vetorial
 Aedes aegypt
 Aedes africanus
 Aedes albopictus
 Ae. Dalzieli
 Ae. Hensilli
 Ae.luteocephalus
 Ae. Vittatus
 Ae. Unilineatus
 Culex – infecção
natural

• Potenciais formas de transmissão não vetorial
 Transfusional
 2,8% dos doadores assintomáticos da
Polinésia Francesa – positivos
 Semen
 Isolado de 3 pacientes – antes dos sintomas
e até 10 semanas pós-infecção
 Transplacentária/perinatal
 Amamentação
 Saliva
 Mordida de macacos

Quadro clínico
 ≥80% dos casos - assintomáticos
 Sintomáticos – auto limitados
 Febre dengue-like
 37,8 – 38,5°C
 Rash cutâneo
 Dor retro-orbital
 Conjuntivite
 Mialgia
 Artrite/artralgia
 Edema em tornozelos, pés e mãos

Microcefalias
Características gerais
 As microcefalias e demais anomalias congênitas,
são definidas como alterações de estrutura ou
função do corpo que estão presentes ao
nascimento e são de origem pré-natal.
 Segundo a Organização Mundial da Saúde
(OMS), a microcefalia é uma anomalia em que o
Perímetro Cefálico (PC) é menor que dois(2) ou
mais desvios-padrão (DP) do que a referência
para o sexo, a idade ou tempo de gestação.

Microcefalia associada ao Zika virus
Universidade de Yale

HIV
• Retroviridae - lentívirus
• Vírus envelopados
• Ácido nucleico - RNA
• HIV1 e HIV2
• O genoma dos retrovírus é caracterizado por
codificar a transcriptase reversa(RT)

HIV
• O RNA viral precisa se integrar no DNA celular
para poder utilizar da maquinaria celular e
completar o seu ciclo celular, entretanto
tratam de materiais genéticos diferentes e não
seria possível realizar codificar um mRNA a
partir do RNA

HIV
• A transcriptase reversa é uma enzima que
auxiliará no processo de replicação do vírus.
• Essa enzima sintetiza uma fita de DNA
complementar ao RNA viral, sendo assim,
torna-se possível integrar o material na célula
hospedeira

História do HIV
• Final da década de 70
– Grande número de HSH, viciados em heroínas,
hemofílicos e haitianos (grupo dos 4H)
começaram a morrer por infecções oportunistas
normalmente benignas
– Impacto:
• social
• Econômico
• Banco de sangue

História do HIV
• A doença passou a se chamar GRID (gay related
infeccious disease)
• Só em 1981 foi descoberta a causa dessas doenças que
foi intitulada como HTLV III.
• Porém notou-se que os indivíduos infectados por esse
vírus apresentavam um declínio muito representável na
contagem dos linfócitos T
• Então surge o nome do vírus e da doenças
– HIV (Human immunodeficiency virus)
– AIDS (Acquired Immunodeficiency syndrome)

Ciclo viral
• A entrada do vírus é mediada pelo
reconhecimento do receptor CD4 presente em
células T e macrófagos, e em seguida utiliza
um co-receptor para completar o seu
reconhecimento:
– CXCR4
– CCR5

Ciclo viral
• Algumas enzimas essenciais atuarão em cada
etapa do ciclo viral
– Transcriptase reversa
– Integrase
– Protease
• Alvos importantes para o desenvolvimento de
drogas anti-retrovirais

AIDS
• O principal determinante na patogênese da
AIDS é o tropismmo viral por células T que
expressão CD4 (TCD4+)
• A imunodepressão induzida pelo HIV resulta
da redução no número dessas células, o que
dizima as funções de resposta imune.

Formas de transmissão
• Contato sanguíneo
– Sexual – secreções vaginais e sêmen
– Transfusão sanguínea
– Compartilhamento de materiais perfuro cortantes
– Perinatal a neonatos
• Não é transmitido
– Contato casual
– Secreções nasais ou salivares

Transmissão Sexual
• O ato sexual pode gerar pequenas fissuras no
epitélio vaginal/peniano, essas microfissuras
auxiliam no contato sanguíneo
• Pessoas sexualmente ativas

Síndromes Clínicas
• Em virtude da Imunodepressão grave causada
pelo vírus muitos agentes oportunistas podem
iniciar um processo infeccioso subsequente
– Toxoplasmose
– Tuberculose
– Outros vírus
– Pneumocystis carini

Síndrome Clínicas
• Neoplasias
– Sarcoma de Kaposi – herpesvírus humano 8
– Linfoma relacionado ao EBV
• Demência causada pelo HIV
– Infecção das células da microglia e neurônios, essa
infecção leva a uma deteorização neurológica.

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