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JA
Carregado porJaqueline Almeida
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Aula de Microbiologia Clínica sobre Patogenia das Viroses e RNA

Os vírus causam doença quando transpõem barreiras naturais, escapam do controle imunológico e matam células importantes ou deflagram respostas imunes destrutivas. A evolução da infecção viral depende da interação vírus-hospedeiro e da resposta imune, podendo levar ou não à doença. A doença viral é determinada pelo tecido-alvo, fatores virais e resposta imune.

Saúde e medicina◦
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PATOGENIA DAS VIROSES RNA crisfink@usp.br
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Os vírus causam doença quando: • transpõem barreiras protetoras naturais • escapam do controle imunológico e matam células de um tecido importante • deflagram resposta imune e inflamatória destrutiva
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • A evolução de uma infecção viral é determinada: - pela natureza da interação entre vírus e hospedeiro - pela resposta imune do individuo - a infecção pode evoluir para doença ou não
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • A doença viral é determinada por: - tecido-alvo - fatores virais: - cepa do vírus, tamanho do inoculo - resposta imune do individuo infectado
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Processo de desenvolvimento das infecções/doenças: • Penetração – disseminação – replicação – lesão – doença • Infecção pode ou não levar a doença
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Virulência Fatores virais: • Capacidade de produzir doenças (patologias) no hospedeiro • Cepa viral – H1N1 • Carga viral (inóculo)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Fatores do hospedeiro • Susceptibilidade ou resistência à infecção dependem de: • Potencial genético • Fatores nutricionais • Estado imune • Stress • Gravidez • Idade • Presença ou ausência de febre
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Penetração • Vias de entrada: • Trato respiratório – gotículas ou aerossóis • Infecções localizadas (resfriados) ou generalizadas (sarampo) • Trato digestivo – fecal-oral • Infecção entérica – gastroenterocolites agudas • Doenças generalizadas
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Penetração • Vias de entrada: • Trato genito-urinário – fluidos • Lesões locais – HPV • Doenças generalizadas – HIV • Conjuntivas – gotículas ou aerossóis • Infecções localizadas – conjuntivites
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Penetração • Vias de entrada: • Lesões de pele ou mucosas • microfissuras (HIV, HSV) mordeduras (vírus da raiva), picada de artrópodes (virus da dengue) • Transmissão vertical • Infecções intra-utero (HIV, CMV, HSV)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Replicação • Susceptibilidade • Permissividade • Danos celulares • Bloqueio de síntese proteica, DNA e RNA • Citólise • Alteração das funções celulares normais • Alteração da membrana plasmática • Presença de proteínas ou glicoproteinas estranhas ao sistema imune • Presença de proteinas de fusão
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Replicação viral • Replicação primária • Replicação inicial após entrada no hospedeiro • Dispersão sistêmica • Célula a célula ou vias hematogênica, linfática ou SNC • Replicação secundária • Ocorre em órgãos/tecidos susceptíveis após a disseminação sistêmica
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Tropismo viral • Depende de: • Receptores celulares • Habilidade celular de suportar a replicação viral • Barreiras físicas • Temperatura local • pH • Resistência a enzimas digestivas e bile
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Clearence viral ou persistência • A maioria das infecções virais é autolimitada, no entanto, algumas podem permanecer. Elas podem ser: • Latentes: os vírus permanecem completamente latentes, integrados à célula • Persistentes: os vírus continuam a se replicar em níveis muito baixos
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Picornavirus – capsídeo pequeno sem envelope, RNA sentido +, resistentes a pHs de 3 a 9, detergentes, tratamento inadequado de esgotos. • Enterovirus • Poliovirus 1, 2 e 3 • Hepatite A • Rinovirus • 1 a 100
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Enterovirus • Geralmente assintomáticos, mas podem produzir até doença paralítica (poliovirus) • Transmissão fecal-oral • Vias aéreas superiores, orofaringe e trato intestinal são as portas de entrada • A replicação viral inicia-se na mucosa e tecido linfoide
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Poliovirus • 3 sorotipos – 1, 2 e 3 • Transmissão fecal-oral • O ser humano é o reservatório natural • O vírus se multiplica na orofaringe, placa de Peyer • Por via hematogênica atinge o SNC • Replicação viral ocorre no Corno anterior da anterior da medula e cortex motor • Leva a paralisia flácida em 2% das infecções • Prevenção - Sabin
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Vírus da Hepatite A (HVA) • 40% dos casos agudos de hepatite são causados pelo HVA • Ingerido, atinge o fígado através da corrente sanguínea • Alvo – células parenquimatosas do fígado • Replica-se lentamente sem produzir sintomas aparentes • O vírus é liberado na bile e daí para as fezes onde é eliminado em altas concentrações
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Vírus da Hepatite A (HVA) • Dissemina-se facilmente em uma comunidade já que a excreção inicia-se antes do surgimento dos sintomas • Aproximadamente 90% das crianças e até 50% dos adultos possuem infecções inaparentes porem produtivas • Os moluscos (mariscos, ostras e mexilhões) são fontes importantes de vírus
MECANISMOS DA PATOGENIA VIRAL Virus da Hepatite C - HCV Características gerais do virus: Virion: envelopado, esférico, cerca de 50 nm de diâmetro Replicação: citoplasma Tropismo celular: hepatócitos Transmissão: Contato sexual Sangue Geografia: em todo o mundo Patologias: Hepatite C Carcinoma hepatoceluar
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Rinovirus • São lábeis no trato gastrointestinal • Crescem melhor a 33ºC – predileção por regiões mais frias da mucosa nasal • O virus penetra atraves do nariz, olhos ou boca e inicia a infecção das vias aéreas superiores • A maior parte da replicação ocorre no nariz e a gravidade do quadro depende da carga viral • As células infectadas liberam bradicinina e histamina (vasodilatadores e permeabilizantes vasculares) causando a rinorreia
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Paramixovirus • RNA fita simples, sentido negativo, pleomórficos (sem simetria), envelopados • Sarampo, caxumba, parainfluenza, virus sincicial respiratório
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Sarampo • Causa fusão celular formando células gigantes (sincícios) • O virus passa de uma célula a outra • Transmissão interpessoal através de gotículas • Replicação em trato respiratório • Disseminação em sistema linfático e SNC
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Caxumba • Parotidite viral benigna aguda • Apenas um sorotipo conhecido • Provoca infecção lítica das células • Infecta células epiteliais das vias aéreas superiores e atinge a glândula parótida • Dissemina-se por viremia até: testículos, ovários, pâncreas, tireóide, entre outros • Ocorre infecção sintomática do sistema nervoso central em 50% dos indivíduos infectados
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Caxumba
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Virus Sincicial Respiratório (VRS) • Causa mais frequente de infecção fatal em lactentes e crianças de baixa idade • Infecta praticamente todas as crianças até os 4 anos, mas reinfecções ocorrem ao longo da vida • Produz infecção localizada nas vias respiratórias • Ocorre necrose dos brônquios resultando na formação de tampões (muco + fibrina + material necrótico) • As vias aéreas dos lactentes são rapidamente obstruídas
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Parainfluenza • Existem quatro sorotipos do virus: parainfluenza 1, 2,3 e 4 • Infectam células epiteliais das vias aéreas superiores • Causa formação de células gigantes e lise celular • Em geral permanecem nas vias aéreas superiores causando resfriado • Em 25% dos casos atinge as vias aéreas inferiores • 2 a 3% dos casos assumem a forma grave de laringotrqueobronquite (crupe)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Ortomixovirus • Influenza A, B e C (apenas A e B produzem doença significativa) • Possuem genoma de RNA segmentado, de sentido negativo, com envelope • Duas glicoproteinas são fundamentais para a infecção viral: • Hemaglutinina – proteina de fixação do virus • Neuraminidade – facilita a liberação dos virus das células infectadas
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Influenza • Estabelece, inicialmente, infecção local nas vias aéreas superiores (células secretoras de muco, células ciliadas e outras células epiteliais) • Quando o vírus se dissemina para as vias aéreas inferiores causa grave descamação do epitélio brônquico • Compromete as defesas naturais das vias respiratórias e promove a adesão de bactérias às células epiteliais • Pode ocorrer pneumonia viral ou bacteriana • Ocorre resposta imune inflamatória
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Influenza – Classificação antigênica • Tipo de antígeno interno: A ou B • Animal em que se isolou (no caso do homem, omite-se) • Origem geográfica • Número da estirpe do laboratório de origem • Ano de isolamento • Forma dos antígenos superficiais: subtipo H e subtipo N (ocorre somente no Influenza A)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Influenza • Shift antigênico - alteração genética que permite que uma cepa do vírus da gripe possa saltar de uma espécie animal para outro, incluindo os seres humanos. • Pode acontecer de três maneiras: • Uma ave passa uma cepa aviária da gripe A para um hospedeiro intermediário, como um frango ou porco. • Uma pessoa passa uma cepa humana da gripe A para o frango ou porco mesmo. • Quando o vírus infecta a mesma célula, há mistura dos genes da cepa aviária com genes da cepa humana produzindo um novo vírus
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Influenza • Drift antigênico – Mutação antigênica minor resulta do acumulo de mutações que alteram o tipo de aminoácidos nos epítopos das proteínas, ocorrendo tanto na hemaglutinina como na neuraminidase, resultando na alteração gradual do vírus. Estas alterações vão reduzir a ligação aos anticorpos e assim a imunidade que já existia no hospedeiro facilitando a disseminação do vírus (no entanto, pode ocorrer imunidade parcial)
Rabdovirus
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Rabdovirus • RNA virus fita única com sentido negativo • Vírions em forma de projétil com envelope • A infecção resulta da mordida de um animal infectado (raivoso) • O vírus é secretado na saliva
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Rabdovirus • Pode infectar diretamente as terminações nervosas por sua ligação com receptores de acetilcolina (neurotransmissor) • O vírus permanece no local do inóculo durante alguns dias até meses antes de alcançar o SNC • O virus dirige-se aos gânglios da raiz dorsal (aglomerado de neurônios) e medula espinal (continuação do encéfalo que se aloja no interior da coluna vertebral)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Flavivirus • Arbovirus – transmitidos por artrópodes • Dengue e febre amarela (zoonose) • São adquiridos em decorrência da picada de um artrópode (mosquito Aedes) • Pode causar infecções líticas ou persistentes em hospedeiro vertebrados e invertebrados • Nos invertebrados as infecções são persistentes com produção contínua de virus
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Flavivirus • Dengue e febre amarela • Os mosquitos fêmeas adquirem o vírus alimentando-se do sangue de um vertebrado virêmico • O vírus infecta as células epiteliais do intestino do mosquito, dissemina-se para a circulação até as glândulas salivares
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Flavivirus • Após a picada, o mosquito fêmea regurgita a saliva que contem o vírus para a corrente sanguínea da “vítima” • O vírus passa a circular livremente no plasma até atingir células susceptíveis – macrófagos, monócitos e sistema reticuloendotelial (células com capacidade fagocitária)
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL Filoviridae • Inclui três gêneros: Cuevavirus, Marburgvirus, e Ebolavirus. • Virus Ebola • O vírus Ebola causa uma doença aguda, grave, sempre fatal quando não tratada (EVD). É também conhecida como febre hemorrágica Ebola. • A taxa de letalidade média EVD é em torno de 50%. As taxas de letalidade variaram de 25% a 90% em surtos anteriores. • A EVD surgiu, inicialmente, em 1976 em dois surtos simultâneos em Nzara (Sudão), e em Yambuku, (República Democrática do Congo). Mais tarde ocorreu em uma aldeia próxima ao rio Ebola, do qual recebeu seu nome.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Transmissão • Acredita-se que os morcegos frugívoros da família Pteropodidae são os hospedeiros naturais do vírus Ebola. • Ebola é introduzido na população humana através do contato com o sangue, secreções, órgãos ou outros fluidos corporais de animais infectados, como os chimpanzés, gorilas, morcegos, macacos, antílopes florestais e porcos-espinho encontrados doentes ou mortos ou na floresta.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Transmissão • Ebola então se espalha de humano para humano via contato direto (através da pele lesionada ou mucosas) com sangue, secreções, órgãos ou outros fluidos corporais de pessoas infectadas, e com superfícies e materiais (por exemplo, roupas de cama, roupas) contaminados por estes fluidos. • Os profissionais de saúde têm sido frequentemente infectados durante o tratamento de pacientes com suspeita ou confirmação de EVD, devido ao contato próximo com o paciente sem as devidas precauções.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Transmissão • Cerimônias fúnebres onde se tem contato direto com o corpo da pessoa falecida, também podem desempenhar um papel na transmissão de Ebola. • Diversos fluidos corporais, incluindo semen e leite materno podem conter o vírus. • Homens que se recuperaram da doença ainda podem transmitir o vírus por meio de seu sêmen por até sete semanas após sua recuperação.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Sintomas da doença • O período de incubação (intervalo entre a infecção e o início dos sintomas) varia entre 2 a 21 dias • Os humanos não são infectantes até o início dos sintomas. • Os primeiros sintomas são o aparecimento súbito de febre, fadiga, dores musculares, dor de cabeça e dor de garganta.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Sintomas da doença • Seguem-se vômitos, diarreia, prurido, sintomas de perda de função renal e hepática, e, em alguns casos, hemorragia (por exemplo, a partir das gengivas, sangue nas fezes). • Os achados laboratoriais incluem baixa quantidade de glóbulos brancos e plaquetas, além de elevação das enzimas hepáticas.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Prevenção e controle • O controle adequado dos surtos depende da aplicação de um pacote de intervenções: vigilância, rastreio dos contatos, serviço laboratorial, funerais seguros e mobilização social • Aumentar a conscientização sobre os fatores de risco para a infecção por Ebola e medidas de proteção que as pessoas podem tomar são formas eficazes de reduzir a transmissão humana.
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Prevenção e controle • A redução de risco deve se concentrar em vários fatores: • Reduzir o risco de transmissão da vida selvagem para humano de contato com morcegos infectados frutas ou macacos / macacos e o consumo de sua carne crua. • Monitorar contactantes sadios por 21 dias • Manter boa higiene, especialmente lavagem constante das mãos • Ambiente limpo • Os animais devem ser manuseados com luvas e outras peças de vestuário de proteção adequado. Produtos de origem animal (sangue e carne) devem ser bem cozidos antes do consumo.
Year Country Ebolavirus species Cases Deaths Case fatality 2012 Democratic Republic of Congo Bundibugyo 57 29 51% 2012 Uganda Sudan 7 4 57% 2012 Uganda Sudan 24 17 71% 2011 Uganda Sudan 1 1 100% 2008 Democratic Republic of Congo Zaire 32 14 44% 2007 Uganda Bundibugyo 149 37 25% 2007 Democratic Republic of Congo Zaire 264 187 71% 2005 Congo Zaire 12 10 83% 2004 Sudan Sudan 17 7 41% 2003 (Nov-Dec) Congo Zaire 35 29 83% 2003 (Jan-Apr) Congo Zaire 143 128 90% 2001-2002 Congo Zaire 59 44 75% 2001-2002 Gabon Zaire 65 53 82% 2000 Uganda Sudan 425 224 53% 1996 South Africa (ex- Gabon) Zaire 1 1 100% 1996 (Jul-Dec) Gabon Zaire 60 45 75% 1996 (Jan-Apr) Gabon Zaire 31 21 68% 1995 Democratic Republic of Congo Zaire 315 254 81% 1994 Cote d'Ivoire Taï Forest 1 0 0% 1994 Gabon Zaire 52 31 60% 1979 Sudan Sudan 34 22 65% 1977 Democratic Republic of Congo Zaire 1 1 100% 1976 Sudan Sudan 284 151 53% 1976 Democratic Republic of Congo Zaire 318 280 88%
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Zika virus
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Formas de transmissão • Vetorial  Aedes aegypt  Aedes africanus  Aedes albopictus  Ae. Dalzieli  Ae. Hensilli  Ae.luteocephalus  Ae. Vittatus  Ae. Unilineatus  Culex – infecção natural
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL • Potenciais formas de transmissão não vetorial  Transfusional  2,8% dos doadores assintomáticos da Polinésia Francesa – positivos  Semen  Isolado de 3 pacientes – antes dos sintomas e até 10 semanas pós-infecção  Transplacentária/perinatal  Amamentação  Saliva  Mordida de macacos
MECANISMOS DA PATOGENIAVIRAL
Quadro clínico  ≥80% dos casos - assintomáticos  Sintomáticos – auto limitados  Febre dengue-like  37,8 – 38,5°C  Rash cutâneo  Dor retro-orbital  Conjuntivite  Mialgia  Artrite/artralgia  Edema em tornozelos, pés e mãos
Quadro Clínico
Microcefalias Características gerais  As microcefalias e demais anomalias congênitas, são definidas como alterações de estrutura ou função do corpo que estão presentes ao nascimento e são de origem pré-natal.  Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a microcefalia é uma anomalia em que o Perímetro Cefálico (PC) é menor que dois(2) ou mais desvios-padrão (DP) do que a referência para o sexo, a idade ou tempo de gestação.
Microcefalias
Microcefalias
Microcefalia associada ao Zika virus Universidade de Yale
HIV • Retroviridae - lentívirus • Vírus envelopados • Ácido nucleico - RNA • HIV1 e HIV2 • O genoma dos retrovírus é caracterizado por codificar a transcriptase reversa(RT)
HIV • O RNA viral precisa se integrar no DNA celular para poder utilizar da maquinaria celular e completar o seu ciclo celular, entretanto tratam de materiais genéticos diferentes e não seria possível realizar codificar um mRNA a partir do RNA
HIV • A transcriptase reversa é uma enzima que auxiliará no processo de replicação do vírus. • Essa enzima sintetiza uma fita de DNA complementar ao RNA viral, sendo assim, torna-se possível integrar o material na célula hospedeira
História do HIV • Final da década de 70 – Grande número de HSH, viciados em heroínas, hemofílicos e haitianos (grupo dos 4H) começaram a morrer por infecções oportunistas normalmente benignas – Impacto: • social • Econômico • Banco de sangue
História do HIV • A doença passou a se chamar GRID (gay related infeccious disease) • Só em 1981 foi descoberta a causa dessas doenças que foi intitulada como HTLV III. • Porém notou-se que os indivíduos infectados por esse vírus apresentavam um declínio muito representável na contagem dos linfócitos T • Então surge o nome do vírus e da doenças – HIV (Human immunodeficiency virus) – AIDS (Acquired Immunodeficiency syndrome)
Ciclo viral • A entrada do vírus é mediada pelo reconhecimento do receptor CD4 presente em células T e macrófagos, e em seguida utiliza um co-receptor para completar o seu reconhecimento: – CXCR4 – CCR5
Ciclo viral • Algumas enzimas essenciais atuarão em cada etapa do ciclo viral – Transcriptase reversa – Integrase – Protease • Alvos importantes para o desenvolvimento de drogas anti-retrovirais
AIDS • O principal determinante na patogênese da AIDS é o tropismmo viral por células T que expressão CD4 (TCD4+) • A imunodepressão induzida pelo HIV resulta da redução no número dessas células, o que dizima as funções de resposta imune.
Formas de transmissão • Contato sanguíneo – Sexual – secreções vaginais e sêmen – Transfusão sanguínea – Compartilhamento de materiais perfuro cortantes – Perinatal a neonatos • Não é transmitido – Contato casual – Secreções nasais ou salivares
Transmissão Sexual • O ato sexual pode gerar pequenas fissuras no epitélio vaginal/peniano, essas microfissuras auxiliam no contato sanguíneo • Pessoas sexualmente ativas
Síndromes Clínicas • Em virtude da Imunodepressão grave causada pelo vírus muitos agentes oportunistas podem iniciar um processo infeccioso subsequente – Toxoplasmose – Tuberculose – Outros vírus – Pneumocystis carini
Síndrome Clínicas • Neoplasias – Sarcoma de Kaposi – herpesvírus humano 8 – Linfoma relacionado ao EBV • Demência causada pelo HIV – Infecção das células da microglia e neurônios, essa infecção leva a uma deteorização neurológica.