O documento discute arboviroses, com foco na dengue. Apresenta conceitos sobre a dengue, seu histórico, epidemiologia, modo de transmissão, caracterização do mosquito vetor e do vírus, interação vírus-hospedeiro e resposta imune. Fornece detalhes sobre os ciclos de transmissão, alvos celulares de infecção e mecanismos de resposta imune.

1. ARBOVIROSES
Dra. Milena Cabral
CRF-BA:4932
• Doutorado em Imunologia
(PPGIM-UFBA).
• Mestrado em Farmácia
(PPGFAR-UFBA)

2. Conteúdo
Programático
Dengue
1.1 Conceito
1.2 Histórico
1.3 Epidemiologia: mundo x Brasil
1.4 Modo de Transmissão e Incubação
1.5 Caracterização do mosquito vetor
1.6 Caracterização do vírus
1.7 Interação vírus x hospedeiro
1.8 Resposta imune
1.9 Classificação dos Tipos de Dengue
2.0 Fatores de risco para Dengue Grave
2.1 Diagnóstico
2.2 Ficha de notificação e algoritmo

3. Dengue: Conceito
 É uma doença infecciosa febril aguda, que
pode ser de curso Benigno ou Grave,
dependendo da forma como se apresente.
 O agente etiológico é um arbovírus, do gênero
Flavivirus, da família Flaviviridae, podendo-se
distinguir 4 sorotipos distintos: DENV-1, DENV-
2, DENV-3, DENV-4; sendo um vírus do tipo
RNA.
 Os vírus dengue (DENV) são os arbovírus de
maior importância médica para o homem no
mundo. Homem único a desenvolver
a forma clínica da infecção.
E o que é um
arbovírus?

4. HISTÓRICO:
primeiros
casos
 Enciclopédia chinesa em 610 d.C – relatos clínicos prováveis de
Dengue (“Veneno da água”);
 Surto de doença febril na Índia Francesa em 1635;
 Panamá em 1699;
 1799, Egito e Filadélfia;
 Após 2ª Guerra Mundial: Filipinas, 1956;
 1958-1970 : países asiáticos, como Tailândia, Vietnã, Malásia,
Mediterrâneo Oriental. África, 20 anos após 2ª Guerra.
 Nas Américas, os 1º casos surgiram no século XIX até as
primeiras décadas do séc. XX, quando então houve um
silêncio epidemiológico; e, em 1970, novos casos surgiram,
reintroduzindo o vírus da Dengue, nas Américas, com o fim
do programa de erradicação da Febre Amarela, pela OPAs.
Origem: Asiática

5. HISTÓRICO:
BRASIL
 Primeiros registros em junho
de 1981, Boa Vista-RO.
Surto durou até 1982.
 11.000 pessoas foram
infectadas e os DENV-1 e 4
identificados.
 1985: detectado em 81
municípios.
 1995: 1752 municípios.
 Em 1998, o Brasil foi
responsável por 85% do
número de casos de dengue
notificados nas Américas.
 2005: O Aedes aegypti já
identificado em 69,5% de
todos os municípios
brasileiros.
Surtos de dengue datam de 1864 no Rio de Janeiro (RJ) e que, provavelmente, ocorreram nas regiões sul,
sudeste e nordeste durante o século XIX. Em 1886, ocorreu outra epidemia no município de Valença (RJ)
quando a doença recebeu vários nomes populares como febre Valenciana e polka,

6. É estimado que mais de 3 bilhões de pessoas vivem em
áreas endêmicas no mundo, onde há o vírus da Dengue.
Mais de 50 milhões de infecções ocorrem, anualmente,
com ao menos 500.000 hospitalizações, com mais de 100
países no mundo, que estão afetados.
Recentemente, o vírus tem se expandido para áreas onde
não existia, ou em lugares, onde até então, havia sido
erradicado.
É uma doença de zonas tropicais e subtropicais, sendo
inexistente no continente Antártico, visto que as altas
temperaturas e umidade, favorecem a proliferação do
mosquito vetor.
EPIDEMIOLOGIA
Mundo
A Dengue é a
doença infecciosa
viral mais devastante
de todas, aquelas
transmitidas por
artrópodes, em
termos de número
de infectados.

7. Epidemiologia Atual: Brasil 2020
• Até a primeira semana de junho, foram notificados 802.001 casos prováveis
(taxa de incidência de 381,6 casos por 100 mil habitantes) de dengue no
país.
• Nesse período, por ordem:
• 1º - Região Centro-Oeste apresentou a maior incidência com 967,3
casos/100 mil habitantes,
• 2º - Região Sul (884,9 casos/100 mil habitantes),
• 3º - Região Sudeste (317,1 casos/100 mil habitantes),
• 4º - Região Nordeste (143,1 casos/100 mil habitantes)
• 5º - Região Norte (93,4 casos/100 mil habitantes).

8. Epidemiologia Atual: Brasil 2020
• Até o momento, foram confirmados 374 óbitos por dengue, sendo
305 (81,5%) por critério laboratorial e 69 (18,5%) por clínico-
epidemiológico.
• Maior concentração dos óbitos confirmados nos estados da região Sul
(Paraná), Sudeste (São Paulo) e Centro-Oeste (Mato Grosso do Sul, Mato
Grosso e Distrito Federal).
• No entanto, dados estão subestimados, devido ao deslocamento da
Vigilância Epidemiológica para o enfrentamento da Pandemia da Covid-19.
• A faixa etária acima de 60 anos concentra 58,5% dos óbitos confirmados
(219 óbitos) por dengue. Observa-se uma distribuição semelhante em
ambos os sexos.

9. Modo de Transmissão e Incubação no vetor
 Transmitida pelo mosquito
do gênero Aedes, através
das espécies:
 Aedes aegypti (mundo);
 Aedes albopictus (Ásia).
 O hospedeiro definitivo:
homem, mas na Ásia e na
África, acontece um ciclo
selvagem envolvendo
macacos.
 Picada dos mosquitos (fêmeas) Aedes aegypti, no ciclo ser
humano-Aedes aegypti-ser humano.
 Após um repasto de sangue infectado, o mosquito está
apto a transmitir o vírus depois de 8 a 12 dias de incubação
extrínseca, através da saliva.
 A transmissão mecânica também é possível, quando o
repasto é interrompido e o mosquito, imediatamente, se
alimenta num hospedeiro susceptível próximo.
 Não há transmissão por contato direto de um doente ou de
suas secreções com pessoa sadia, nem por intermédio de
água ou alimento.

10. Modo de Transmissão e Incubação no vetor
 Transmitida pelo mosquito
do gênero Aedes, através
das espécies:
 Aedes aegypti (mundo);
 Aedes albopictus (Ásia).
 O hospedeiro definitivo:
homem, mas na Ásia e na
África, acontece um ciclo
selvagem envolvendo
macacos.
 Em raros casos de dengue, a transmissão pode ocorrer
a partir de órgãos transplantados ou transfusão de
sangue de doadores infectados.
 Há raros relatos de transmissão em laboratório por
inoculação acidental do vírus em laboratoristas.
 A transmissão vertical transplacentária constitui fator de
risco para o desenvolvimento de formas hemorrágicas
em crianças, em virtude da presença de anticorpos
maternos de uma infecção primária.

11. Varia de 3 a 15 dias, sendo em
média de 5 a 6 dias.
O período de transmissibilidade
da doença compreende dois
ciclos: um intrínseco, que ocorre
no ser humano, e outro
extrínseco, que ocorre no vetor.
Modo de Transmissão e Incubação no homem
Como ocorrem
estes ciclos?

12. Intrínseco e Extrínseco
Ciclos de Transmissão A transmissão do
ser humano para o
mosquito ocorre
enquanto houver
presença de vírus
no sangue do ser
humano (período
de viremia) um dia
antes do
aparecimento da
febre e vai até o 6º
dia da doença.
No mosquito, após
um repasto de
sangue infectado,
o vírus vai se
localizar nas
glândulas
salivares da fêmea
do mosquito, onde
se multiplica
depois de 8 a 12
dias de incubação.
Uma vez infectado, o mosquito transmite o vírus pelo resto de sua vida (em média 45 dias).

13. Intrínseco e Extrínseco
Ciclos de Transmissão
Uma vez infectado, o mosquito transmite o vírus pelo resto de sua vida (em média 45 dias).
Ainda, uma fêmea pode picar até 300 pessoas
antes de morrer, o que potencializa a dispersão
viral. Também, a fêmea pode passar o vírus
para seus ovos, dando origem a mosquitos que
já nascem com o vírus da dengue, sem haver
necessidade de picarem uma pessoa
contaminada.

14. Caracterização do mosquito vetor
O Aedes aegypti passa por quatro etapas até chegar a forma de mosquito:
Ovo Larva Pupa
Forma
adulta
Este ciclo varia de acordo com a temperatura, disponibilidade de alimentos e
quantidade de larvas existentes no mesmo criadouro. Em condições ambientais
favoráveis, as fases de ovo à forma adulta podem ocorrer de 7 a 10 dias. Por isso, a
eliminação de criadouros deve ser realizada pelo menos uma vez por semana para
que o ciclo de vida do mosquito seja interrompido.

15. Ciclo do mosquito
vetor

16. Caracterização do vírus
• Os DENV são esféricos, pequenos e são
envelopados.
• O envelope viral é constituído por uma
bicamada lipídica, derivada do retículo
endoplasmático (RE) da célula hospedeira.
• Internamente, há um nucleocapsídeo composto
pela proteína estrutural do capsídeo ou core
(C), complexada a uma molécula de ácido
ribonucléico (RNA) viral.

17. O genoma do vírus da Dengue consiste em um RNA de fita simples
que codifica 10 proteínas:
Caracterização do vírus
Capsídeo Proteína M
Proteína do
envelope
7 proteínas não-
estruturais
3
estruturais

18. Caracterização do vírus
7 proteínas não-
estruturais
Modulação da resposta do hospedeiro,
replicação e montagem de novos vírions.

19. Caracterização do vírus: NS1
A proteína NS1 de todos os flavivírus
partilham um elevado grau de homologia,
sendo que dentre os sorotipos dos DENV
sua similaridade é superior a 70%. Além
disso, uma forma hexamérica extracelular
secretada poderia explicar a produção de
anticorpos contra esta proteína,
detectada em soro de pacientes, na fase
aguda da doença.
Daí a sua relevância e utilização nos
imunoensaios (imunocromatografia e
ELISA) para diagnóstico da Dengue.

20. Interação do vírus x hospedeiro
Na infecção natural por DENV, mosquitos
infectados inoculam partículas virais no
hospedeiro durante o repasto sanguíneo.
Inicialmente, próximo ao local da picada,
o DENV interage, através da proteína E,
com receptores e co-receptores
localizados na superfície de células
permissivas à infecção. Tal interação
promove a adsorção e entrada da
partícula viral por meio de endocitose.

21. Interação do vírus x hospedeiro
As partículas virais de DENV são
liberadas para o meio extracelular
através de exocitose e ganham a
corrente sanguínea do hospedeiro
infectado. Portanto, nesse período de
viremia, o mosquito transmissor pode se
infectar durante o repasto sanguíneo,
dando continuidade assim ao ciclo
replicativo do DENV. Este processo tem
a duração de 4 a 7 dias onde à pessoa
contaminada apresentará os sintomas
típicos de virose

22. Interação do vírus x hospedeiro:
resumindo

23. Interação do vírus x hospedeiro
Com quais células do hospedeiro, o vírus pode interagir e iniciar
sua replicação?
• Muitas células podem ser infectadas mas em geral, células da linhagem dos
fagócitos mononucleares, tais como monócitos, macrófagos e células dendríticas
são consideradas os alvos principais da infecção por.
• Adicionalmente: hepatócitos, linfócitos, células endoteliais, neuronais e de
Langerhans, também como alvos para a replicação viral.

24. Resposta Imune
Imunidade Inata
X
Imunidade Adaptativa
Imunidade Inata
- Interferons
- Células NK , que quando ativadas secretam INF-γ
Imunidade Adaptativa
- Anticorpos contra proteínas do envelope
1. Infecção Primária
- IgM : resposta primária, após 6 dias de início dos sintomas; pico
em 14 dias; permanência até 2-3 meses.
- IgG : resposta secundária, após 10 dias de início dos sintomas,
detectáveis por toda a vida.
2. Infecção Secundária
- IgM : títulos mais baixos.
- IgG : altos títulos e este Ac pode ser detectado mesmo na fase
aguda, com alto grau de reação cruzada, mesmo contra outros
flavivírus.

25. Resposta Imune
Imunidade Inata
X
Imunidade Adaptativa
Imunidade Adaptativa
• A maioria dos anticorpos são direcionados contra as proteínas
estruturais E e prM/M e contra a NS1, enquanto que,
principalmente nos casos de infecção secundária observa-se
resposta contra NS3 e NS5.
• A proteína E apresenta-se como um forte imunógeno, capaz de
induzir anticorpos com grande capacidade neutralizante
bloqueando a ligação da partícula viral às células alvo e a
consequente fusão das membranas, viral e endossômica,
abortando assim o estabelecimento da infecção.
• Apesar da maioria dos epítopos que induzem a produção de
anticorpos envolvidos na neutralização serem conformacionais
e estarem localizados na proteína E, epítopos lineares
presentes em peptídeos de E e em peptídeos sintéticos de
prM/M são capazes de induzir uma resposta por anticorpos
neutralizantes.

26. Resposta Imune
Imunidade Inata
X
Imunidade Adaptativa
E os anticorpos anti-NS1?
Anticorpos anti-NS1 são capazes de mediar a lise de
células infectadas através da ativação de proteínas do
complemento.
uma vez que a
proteína NS1 pode
se apresentar
ancorada na
superfície de células
infectadas
Anticorpos anti-NS1 podem apresentar reação cruzada com
plaquetas ou causar apoptose em células endoteliais.
Alvo de
vacinas

27. Resposta Imune
Imunidade Inata
X
Imunidade Adaptativa
Com isso, a relação entre os títulos de IgM
e IgG e a especificidade dos anticorpos
podem ser usados na caracterização da
resposta imune em primária e secundária ;
assim, a análise do perfil da resposta
destes anticorpos em pacientes com
dengue pode contribuir para o diagnóstico
de infecções primárias ou secundárias

28. Resposta Imune
Imunidade Inata
X
Imunidade Adaptativa

29. Manifestações clínicas
A dengue é uma doença febril aguda causada por
qualquer um dos quatro sorotipos virais, que pode causar
manifestações clínicas semelhantes, porém podem variar
em intensidade de acordo com as características do
hospedeiro, do ambiente e do vírus.
Alguns indivíduos podem ser infectados pelos DENV e
não apresentar sinais e sintomas, em razão das
características da baixa virulência do vírus, ou do estado
imunológico do indivíduo. É a forma clínica mais
comum e estima-se que durante as epidemias, ocorra 1
caso sintomático para cada 5 casos assintomáticos.

30. Classificação dos Tipos de Dengue
Em 1997, a OMS publicou um esquema de classificação descrevendo 3 categorias de
infecção sintomática da Dengue:
Febre da
Dengue
Febre
Hemorrágica
da Dengue
Síndrome do
Choque da
Dengue
Não existe mais a denominação Dengue Hemorrágica e sim,
Dengue Grave.

31. Classificação dos Tipos de Dengue
Em 2014, a OMS estabeleceu um protocolo para o manejo clínico da Dengue e atualizou a
classificação que definia suas manifestações clínicas. Assim, a definição atual enfatiza que
a dengue é uma doença ÚNICA, DINÂMICA E SISTÊMICA. Ou seja, pode evoluir para a
remissão dos sintomas ou agravar-se exigindo constante reavaliação e observação, para
que as intervenções sejam oportunas e as mortes evitadas.
Fase Febril
(Dengue
clássica)
Fase Crítica
Fase de
Recuperação

32. Classificação dos Tipos de Dengue
Fase Febril
A primeira manifestação é a febre
que tem duração de dois a sete
dias, geralmente alta (39ºC a 40ºC),
de início abrupto, associada à
cefaleia, à adinamia, às mialgias,
às artralgias e a dor retroorbitária.
Exantema em 50% dos casos, com
ou sem prurido. Náuseas, vômitos e
diarréia podem estar presentes.

33. Classificação dos Tipos de Dengue
Fase Crítica
Esta fase pode estar presente em
alguns pacientes, podendo evoluir
para as formas graves e, por isso,
foi classificada em outras fases:
• Dengue com sinal de alarme;
• Dengue Grave.

34. Classificação dos Tipos de Dengue
Dengue com Sinal de Alarme
A maioria dos sinais de alarme é
resultante do aumento da
permeabilidade vascular, a qual
marca o inicio do deterioramento
clínico do paciente e sua possível
evolução para o choque por
extravasamento de plasma.

35. Classificação dos Tipos de Dengue
Dengue Grave
As formas graves da doença
podem manifestar-se com
extravasamento de plasma,
levando ao choque ou acúmulo
de líquidos com desconforto
respiratório, sangramento grave ou
sinais de disfunção orgânica
como o coração, os pulmões, os
rins, o fígado e o sistema nervoso
central (SNC).
1. Choque
2. Hemorragias Graves
3. Disfunção grave dos
órgãos

36. Classificação dos Tipos de Dengue
Choque
O choque ocorre
quando um volume
crítico de plasma é
perdido através do
extravasamento
(precedido pelos sinais
de alarme).
• O período de extravasamento
plasmático e choque leva de
24 a 48h.
• O choque na dengue é de
rápida instalação e tem curta
duração.
• Pode levar o paciente ao óbito
em um intervalo de 12 a 24h
ou à sua recuperação rápida.
O choque prolongado e a consequente hipoperfusão de órgãos: comprometimento
progressivo destes, acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada. Isso, por sua
vez, pode levar a hemorragias graves, causando diminuição de hematócrito agravando ainda
mais o choque.

37. Classificação dos Tipos de Dengue
Hemorragia
Grave
• Em alguns casos pode ocorrer hemorragia massiva sem
choque prolongado e este sangramento massivo é
critério de dengue grave.
• Este tipo de hemorragia, quando é do aparelho
digestivo, é mais frequente em pacientes com histórico
de úlcera péptica ou gastrites, assim como também
pode ocorrer devido a ingestão de ácido acetil
salicílico (AAS), anti-inflamatórios não esteroides
(Aines) e anticoagulantes.

38. Classificação dos Tipos de Dengue
Disfunção
Grave dos
Órgãos
• O grave comprometimento orgânico, como hepatites,
encefalites ou miorcardites pode ocorrer sem o
concomitante extravasamento plasmático ou choque.
• Elevação das transaminases 10x o valor normal,
alargamento do TP.
• Convulsões e irritabilidade.
• Taquicardias ou bradicardias.
• Meningite, encefalite, Síndrome de Guillain-Barré.

39. Classificação dos Tipos de Dengue
Fase de
Recuperação
Nos pacientes que passaram pela fase crítica haverá
reabsorção gradual do conteúdo extravasado com progressiva
melhora clínica.
Ficar
atento!!
Débito urinário se normaliza ou
aumenta, podendo ocorrer ainda
bradicardia e mudanças no
eletrocardiograma, com a hiper-
hidratação.
Alguns pacientes podem apresentar um rash cutâneo
acompanhado ou não de prurido generalizado.
Infecções bacterianas
poderão ser percebidas
nesta fase ou ainda no
final do curso clínico.