Este documento descreve um ensaio clínico randomizado de fase 3 de uma vacina tetravalente contra a dengue em crianças na América Latina. A vacina mostrou ser 60,8% eficaz contra casos sintomáticos confirmados de dengue e 95,5% eficaz contra casos graves, com um perfil de segurança semelhante ao placebo.

1. Ensaio clínico randomizado
Ricardo Alexandre de Souza

2. Souza RA, 2015
Ensaio clínico randomizado
Um ensaio controlado randomizado é um
experimento epidemiológico para estudar uma
nova forma terapêutica ou preventiva. Os pcts
são alocados aleatoriamente.

3. Souza RA, 2015
Ensaio clínico randomizado
Ensaio clínico é um teste de comparação de uma
medicação ou outro tratamento médico versus um
placebo, outras medicações, ou tratamento médico
padrão para a condição do paciente.
Pode aplicado a qualquer forma de experimento
planejado que envolva pacientes e que seja desenhado
para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros
pacientes com uma dada condição médica.

4. Souza RA, 2015
Ensaio clínico randomizado
 Tipo de estudo experimental, comparativo entre
causa e efeito e ao valor de uma intervenção,
com controle em seres humanos.
 Investigador distribui o fator de investigação de
forma aleatória
 Forma-se os grupos experimental e de controle
por processo aleatório de decisão

5. Souza RA, 2015

6. Souza RA, 2015
Características
Estudos experimentais: são estudos onde as
condições são especificadas pelo investigador com o
propósito fazer comparações não- enviesadas
Arquitetura prospectiva: investigador faz alocação
aleatória, cria grupos com características semelhantes
Controle: grupo para comparação entre tratamento
experimental e convencional
Randomização: processo de decisão que permite que
os grupos de tratamento e controle sejam alocados de
forma aleatória, melhor técnica para evitar viés

7. Souza RA, 2015
Amostragem
Critérios rigorosos de exclusão e inclusão, objetivo
aumentar a homogeneidade entre os pacientes.
Inclusão: pacientes com real condições para o
estudo.
Exclusão: pacientes com outras patologias/ caso
não vivam suficientemente/ pacientes que se
neguem participar/ pacientes que não seguem as
instruções dadas.

8. Souza RA, 2015
Análise
Duas formas:
Entre aqueles que de fato completaram o tratamento em
cada um dos grupos
Segundo a intenção de tratar, na qual são incluídos todos
os que foram aleatorizados para formar os grupos,
independentemente de terem ou não completado o
tratamento.

9. Souza RA, 2015
Resultado
Através desse estudo podem ser atingidos os
seguintes resultados epidemiológicos:

10. Souza RA, 2015
Um tratamento que seja efetivo para a maioria dos pacientes pode não
funcionar para um paciente individual
O resultado do ensaio clinico randomizado fornece boa razão para iniciar
um tratamento com um paciente, mas a experiência com aquele paciente
é uma razão melhor para continuar ou não.
Resultado

11. Souza RA, 2015
FASES

12. Souza RA, 2015
Fases (ClinicalTrials.gov)
FASE
Food and Drug Administration (FDA) categoriza para descrever o
ensaio clínico de um medicamento com base em características do
estudo, como o objetivo e número de participantes. Há cinco fases:
Fase 0: estudo exploratório com a exposição humana muito limitada à
droga, sem objetivos terapêuticos ou de diagnóstico (por exemplo,
estudos de rastreio, estudos MicroDose)
Fase 1: Estudos que são normalmente realizados com voluntários
saudáveis ​​e que enfatizam a segurança. O objetivo é descobrir quais
são os eventos adversos da droga mais frequentes e graves e, muitas
vezes, como a droga é metabolizada e excretada.

13. Souza RA, 2015
Fases (ClinicalTrials.gov)
Fase 2: Estudos que reúnem dados preliminares sobre a eficácia (se a
droga funciona em pessoas que tem uma determinada doença ou
condição). Por exemplo, os participantes que receberam a droga
podem ser comparados com os participantes semelhantes recebendo
um tratamento diferente, geralmente uma substância inativa (placebo)
ou uma droga diferente. Segurança continua a ser avaliada, e os
efeitos adversos de curto prazo são estudados.
Fase 3: Estudos que recolhem mais informações sobre a segurança e
eficácia, estudando diferentes populações e diferentes dosagens e
usando a droga em combinação com outras drogas.

14. Souza RA, 2015
Fases (ClinicalTrials.gov)
Fase 4: Estudos ocorridos após FDA aprovar uma droga para a
comercialização. Estes incluem exigências postmarket e
compromisso de estudos que são necessários ou acordados com o
patrocinador. Estes estudos reúnem informações adicionais sobre
segurança de uma droga, a eficácia, ou uma utilização ótima.
(Veja também o elemento de dados Estudo de Fase em
ClinicalTrials.gov.)

15. Souza RA, 2015
Fases
O Brasil também tem um site que controla os ensaios clínicos realizados
aqui, embora não tenha o mesmo cuidado que o site americano.
http://www.ensaiosclinicos.gov.br/

16. Souza RA, 2015
Vantagem
Evitar erros sistemáticos, devido ao controle da
intervenção e aplicação aleatória.
A seleção de pacientes com controle de inclusão e
exclusão dará maior fidedignidade o estudo, que
contará com pacientes que tenham a patologia em
estudo, sem interferência de outras doenças.

17. Souza RA, 2015
Desvantagens
Tamanho da amostra
Adesão dos pacientes
Ensaios com limitações práticas, número
insuficiente de pacientes com a patologia.

18. Souza RA, 2015
Desvantagens
Conduta mal estabelecida, na ausência de
evidências conclusivas de seus benefícios,
dificuldade de convencimento de médicos e
pacientes da importância da realização do ensaio

19. Souza RA, 2015
Limitações
Ressaltar o poder do estudo, mostrar a diferença
estatisticamente significante entre o grupo
experimental e o grupo-controle, supondo-se que
tal efeito de tratamento exista.

20. Souza RA, 2015
Fatores que devem ser
controlados para evitar viés no
estudo

21. Souza RA, 2015
Viés
Erro sistemático, quando se compara os efeitos de duas ou mais
formas de tratamento.
Fontes formadoras: processo de seleção dos grupos, a alocação do
tratamento, a realização da intervenção da forma proposta, e a
aferição dos resultados

22. Souza RA, 2015
Exemplo
N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23. doi: 10.1056/NEJMoa1411037. Epub 2014 Nov 3.
Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America.
Villar L1, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM, Cunha R, Deseda C, Reynales H, Costa MS, Morales-Ramírez JO, Carrasquilla G, Rey
LC, Dietze R, Luz K, Rivas E, Miranda Montoya MC, Cortés Supelano M, Zambrano B, Langevin E, Boaz M, Tornieporth N, Saville M, Noriega F;
CYD15 Study Group.
Collaborators (133)
Author information
Abstract
BACKGROUND:
In light of the increasing rate of dengue infections throughout the world despite vector-control measures, several dengue vaccine candidates are
in development.
METHODS:
In a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five Latin American countries where dengue is endemic, we randomly assigned
healthy children between the ages of 9 and 16 years in a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live, attenuated, tetravalent dengue
vaccine (CYD-TDV) or placebo at months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were then followed for 25 months. The primary
outcome was vaccine efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue (VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring
more than 28 days after the third injection.
RESULTS:
A total of 20,869 healthy children received either vaccine or placebo. At baseline, 79.4% of an immunogenicity subgroup of 1944 children had
seropositive status for one or more dengue serotypes. In the per-protocol population, there were 176 VCD cases (with 11,793 person-years at risk)
in the vaccine group and 221 VCD cases (with 5809 person-years at risk) in the control group, for a vaccine efficacy of 60.8% (95% confidence
interval [CI], 52.0 to 68.0). In the intention-to-treat population (those who received at least one injection), vaccine efficacy was 64.7% (95% CI, 58.7
to 69.8). Serotype-specific vaccine efficacy was 50.3% for serotype 1, 42.3% for serotype 2, 74.0% for serotype 3, and 77.7% for serotype 4.
Among the severe VCD cases, 1 of 12 was in the vaccine group, for an intention-to-treat vaccine efficacy of 95.5%. Vaccine efficacy against
hospitalization for dengue was 80.3%. The safety profile for the CYD-TDV vaccine was similar to that for placebo, with no marked difference in
rates of adverse events.
CONCLUSIONS:
The CYD-TDV dengue vaccine was efficacious against VCD and severe VCD and led to fewer hospitalizations for VCD in five Latin American
countries where dengue is endemic. (Funded by Sanofi Pasteur; ClinicalTrials.gov number, NCT01374516.).

23. Souza RA, 2015
Exemplo
N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23. doi: 10.1056/NEJMoa1411037. Epub 2014 Nov 3.
Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America.
Villar L1, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM, Cunha R, Deseda C, Reynales H, Costa MS, Morales-Ramírez JO, Carrasquilla G, Rey
LC, Dietze R, Luz K, Rivas E, Miranda Montoya MC, Cortés Supelano M, Zambrano B, Langevin E, Boaz M, Tornieporth N, Saville M, Noriega F;
CYD15 Study Group.
Collaborators (133)
Author information
Abstract
BACKGROUND:
In light of the increasing rate of dengue infections throughout the world despite vector-control measures, several dengue vaccine candidates are
in development.
METHODS:
In a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five Latin American countries where dengue is endemic, we randomly assigned
healthy children between the ages of 9 and 16 years in a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live, attenuated, tetravalent dengue
vaccine (CYD-TDV) or placebo at months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were then followed for 25 months. The primary
outcome was vaccine efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue (VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring
more than 28 days after the third injection.
RESULTS:
A total of 20,869 healthy children received either vaccine or placebo. At baseline, 79.4% of an immunogenicity subgroup of 1944 children had
seropositive status for one or more dengue serotypes. In the per-protocol population, there were 176 VCD cases (with 11,793 person-years at risk)
in the vaccine group and 221 VCD cases (with 5809 person-years at risk) in the control group, for a vaccine efficacy of 60.8% (95% confidence
interval [CI], 52.0 to 68.0). In the intention-to-treat population (those who received at least one injection), vaccine efficacy was 64.7% (95% CI, 58.7
to 69.8). Serotype-specific vaccine efficacy was 50.3% for serotype 1, 42.3% for serotype 2, 74.0% for serotype 3, and 77.7% for serotype 4.
Among the severe VCD cases, 1 of 12 was in the vaccine group, for an intention-to-treat vaccine efficacy of 95.5%. Vaccine efficacy against
hospitalization for dengue was 80.3%. The safety profile for the CYD-TDV vaccine was similar to that for placebo, with no marked difference in
rates of adverse events.
CONCLUSIONS:
The CYD-TDV dengue vaccine was efficacious against VCD and severe VCD and led to fewer hospitalizations for VCD in five Latin American
countries where dengue is endemic. (Funded by Sanofi Pasteur; ClinicalTrials.gov number, NCT01374516.).

24. Souza RA, 2015
Exemplo
Effectiveness of integrated disease management for primary care chronic obstructive pulmonary disease patients: results of cluster
randomised trial.
Kruis AL1, Boland MR2, Assendelft WJ3, Gussekloo J4, Tsiachristas A2, Stijnen T5, Blom C6, Sont JK7, Rutten-van Mölken MP2, Chavannes NH4.
Author information
OBJECTIVE: To investigate the long term effectiveness of integrated disease management delivered in primary care on quality of life in patients with
chronic obstructive pulmonary disease (COPD) compared with usual care.
DESIGN: 24 month, multicentre, pragmatic cluster randomised controlled trial
SETTING: 40 general practices in the western part of the Netherlands
PARTICIPANTS: Patients with COPD according to GOLD (Global Initiative for COPD) criteria. Exclusion criteria were terminal illness, cognitive
impairment, alcohol or drug misuse, and inability to fill in Dutch questionnaires. Practices were included if they were willing to create a
multidisciplinary COPD team.
INTERVENTION: General practitioners, practice nurses, and specialised physiotherapists in the intervention group received a two day training course
on incorporating integrated disease management in practice, including early recognition of exacerbations and self management, smoking
cessation, physiotherapeutic reactivation, optimal diagnosis, and drug adherence. Additionally, the course served as a network platform and
collaborating healthcare providers designed an individual practice plan to integrate integrated disease management into daily practice. The
control group continued usual care (based on international guidelines).
MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was difference in health status at 12 months, measured by the Clinical COPD Questionnaire
(CCQ); quality of life, Medical Research Council dyspnoea, exacerbation related outcomes, self management, physical activity, and level of
integrated care (PACIC) were also assessed as secondary outcomes.
RESULTS: Of a total of 1086 patients from 40 clusters, 20 practices (554 patients) were randomly assigned to the intervention group and 20 clusters
(532 patients) to the usual care group. No difference was seen between groups in the CCQ at 12 months (mean difference -0.01, 95% confidence
interval -0.10 to 0.08; P=0.8). After 12 months, no differences were seen in secondary outcomes between groups, except for the PACIC domain
"follow-up/coordination" (indicating improved integration of care) and proportion of physically active patients. Exacerbation rates as well as
number of days in hospital did not differ between groups. After 24 months, no differences were seen in outcomes, except for the PACIC follow-
up/coordination domain.
CONCLUSION: In this pragmatic study, an integrated disease management approach delivered in primary care showed no additional benefit compared
with usual care, except improved level of integrated care and a self reported higher degree of daily activities. The contradictory findings to earlier
positive studies could be explained by differences between interventions (provider versus patient targeted), selective reporting of positive trials, or
little room for improvement in the already well developed Dutch healthcare system.