O documento discute vários agentes antifúngicos sistêmicos, incluindo anfotericina B, flucitosina, antifúngicos azólicos como imidazóis e triazóis como itraconazol e fluconazol. Detalha seus mecanismos de ação, espectros de atividade, usos terapêuticos e efeitos adversos.

1. Antifúngicos
Acadêmicos: Gabriel Khoury
Lucas Deprá
Norton Barros

2. Introdução
 Tradicionalmente as infecções fúngicas são divididas em duas classes distintas:
sistêmicas e superficiais.
 Consequentemente, os principais antifúngicos são divididos em sistêmicos e tópicos,
embora essa divisão esteja se tornando arbitrária.
 Por exemplo, o imidazol e o triazol podem ser utilizados por via sistêmica ou topicamente,
e, de modo semelhante, muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou
topicamente.

3.  Os antifúngicos azólicos são notáveis como classe de fármacos pelo sem amplo espectro,
pela biodisponibilidade oral e pela baixa toxicidade. Porém, novas drogas estão sendo
desenvolvidas devido, além de outros fatos, ao lento aparecimento de resistência a essas
drogas em espécies que antigamente eram sensíveis, sobretudo a Candida albicans.

4. Agentes antifúngicos sistêmicos
 Anfotericina B
 Atividade antifúngica: tem atividade clínica útil contra Candida spp., Crytococcus
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix
schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Arspergillus spp.,
Penicillium marneffei, e contra os agentes da mucormicose.

5.  Mecanismo de ação: age através de interações com os esteróis das membranas
celulares, formando poros ou canais. O resultado consiste em aumento da
permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de uma variedade de
pequenas moléculas. É possível a ação por lesão oxidativa das células fúngicas.
 Absorção: é insignificante pelo trato gastrintestinal (utiliza-se infusões Intra-venosas).

6.  Uso terapêutico: a dose terapêutica habitual intra-venosa (IV) de anfotericina B é de
0,5-0,6 mg/kg, administrada em soro glicosado a 5% durante mais de 4 horas .
 Nos adultos, a esofagite por Candida responde a 0,15-0,2 mg/kg/dia. Via intratecal,
em pacientes com meningite por Coccidiodes 0,05-0,1 mg, sendo a dose aumentada
em 0,5mg, 3 vezes por semana, de acordo com a tolerância do paciente. Em
seguida, a terapia é mantida em um esquema de 2 vezes por semana.
 Efeitos adversos como cefaleia e febre podem ser diminuídos com a administração
de hidrocortisona intratecal de 10-15 mg.
 Administração IV constitui tratamento de escolha para: mucormicose, aspergilose
invasiva, esporotricose extracutânea, criptococose,fusariose alternariose,
tricosporonose e Pernicillium marneffei.

7.  Blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose – quando
avançam rapidamente, ocorrem em hospedeiro imunossuprimido ou comprometem o
sistema nervoso central.
 Para previnir recidivas (criptococose e histoplasmose) em pacientes com AIDS,
administra-se 1 vez por semana.
 Efeitos Adversos: quando administrada IV consiste em febre e calafrios. Pode
ocorrer hiperpneia e estridor respiratório ou hipotensão moderada. Pacientes com
cardiopatias ou doença pulmonar podem tolerar pouco as demandas metabólicas da
reação e desenvolvem hipoxia ou hipotensão.
 O pré-tratamento com paracetamol oral diminuem as reações.
 A hepatotoxividade ainda não está firmemente estabelecida.

8.  Flucitosina
 Atividade antifúngica: tem atividade clinicamente útil contra Cryptococcus
neoformans, Candida spp., e os agentes da cromomicose.
 Mecanismo de ação: promove o comprometimento da síntese de DNA em
decorrência da inibição de enzimas envolvidas nesse processo. Não é ativa em
células de mamíferos, fato de suma importância para a ação seletiva da droga.
 Resistência fúngica: a resistência do fármaco que surge durante a terapia
(resistência secundária) constitui uma importante causa de fracasso terapêutico
quando a flucitosina é utilizada isoladamente para tratamento de criptococose e
candidíase.

9.  Uso terapêutico: é administrada via oral (VO) em quantidades de 100-150
mg/kg/dia, fracionada em 4 doses a intervalos de 6 horas. É utilizada
predominantemente em combinação com anfotericina B.
 O uso de flucitosina na candidíase profunda foi abandonado devido à toxicidade, à
falta de formulação IV e à disponibilidade de outros agentes.
 Efeitos Adversos: pode deprimir a função da medula óssea e levar ao
desenvolvimento da leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) e
trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue). Também ocorre
exantema, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite grave.

10. Antifúngicos azólicos: imidazólicos e
triazólicos
 Ambos compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação.
Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos
efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos.
 Imidazólicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol,
sulconazol.
 Triazólicos: terconazol, itraconazol, fluconazol.

11.  Atividade antifúngica: os azólicos, como um todo, apresentam atividade
clinicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, C.
neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, Paracoccidioides brasiliensis
e dermatófitos.
 Mecanismo de ação: compromentem as funções de determinados sistemas
enzimáticos ligados à membrana, como a ATPase e as enzimas do sistema de
transporte de elétrons, inibindo assim, o crescimento de fungos.
 A resistência aos antifúngicos azólicos: surgiu gradualmente durante a terapia
prolongada e foi responsável por fracassos clínicos em pacientes com infecção
avançada pelo HIV e candidíase orofaríngea e esofágica.

12.  Cetoconazol
 Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no
tratamentos de todas as micoses (exceto quando o
menor custo do cetoconazol supera as vantagens do
outro medicamento).
 O itraconazol carece de hepatotoxicidade e da
supressão dos corticosteróides produzidas pelo
cetoconazol, mas mantém a maioridas das
propriedades farmacológicas deste, com expansão do
espectro antifúngico.

13.  Atividade antifúngica: mostra-se eficaz na blastomicose, histoplasmose,
coccidioidomicose, pseudoleisqueríase, paracoccidioidomicose, dermatofitoses, na
tinha versicolor, na candidíase mucocutânea crônica, na vulvovaginite por Candida e
na candidíase oral e esofágica.

14.  Uso terapêutico: a dose habitual para adultos é de 400 mg, 1 vez ao dia. As
crianças recebem 3,3-6,6 mg/kg/dia. A duração da terapia é de 5 dias na
vulvovaginite, 2 semanas na esofagite por Candida e de 6-12 meses nas micoses
profundas. A resposta lenta tornou-o inapropriado para pacientes com micoses
graves ou rapidamente progressivas.
 Efeitos adversos: consiste em náuseas, anorexia e vômitos. A administração do
fármaco com alimentos, ao deitar ou em doses fracionadas pode melhorar a
tolerância. Pode ocorrer erupção cutânea e perda de cabelos, hepatite depois de
alguns dias ou pode se desenvoler ao longo dos meses. Não é indicado durante a
gravidez devido à secreção do fármaco no leite materno.

15.  Itraconazol
 Está disponível em forma de cápsulas (melhor absorvido após refeições – pós-
prandial) e em duas formulações de solução, uma para administração oral (melhor
absorção em jejum) e outra para uso IV.
 Não é carcinogênico, mas é teratogênico em ratos, sendo contra-indicado na
gravidez.

16.  Interações farmacológicas
 Concentração aumentada do outro fármaco: Exemplos: alprazolam, ciclosporina,
midazolam, diazepam, lovastatina, triazolam, varfarina, fenitoína, cisaprida, quinidina,
astemizol, e outros.
 Concentração diminuída do itraconazol: Exemplos: fármacos que diminuem a
acidez gástrica (bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores de bomba de
prótons), carbamazepina, fenitoína (rifampicina e rifabutina), fenobarbital, e outros.
 Concentração aumentada do itraconazol: Exemplos: claritromicina, indinavir,
ritonavir.
 Muitas das interações podem causar toxicidade grave do fármaco, bem como
arritmias cardíacas potencialmente fatais com a cisaprida, quinidina ou o astemizol.

17.  Atividade antifúngica: na forma de cápsula, constitui o fármaco de escolha para
infecções não-meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P.
brasiliensis e C. immitis. A formulação IV é útil para as primeiras 2 semanas de
terapia de pacientes com blastomicose, histoplasmose e aspergilose indolente, é
utilizada para pacientes intolerantes a formulação oral ou incapazes de absorvê-la,
devido à redução do ácido gástrico.
 Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada apresentam uma
incidência reduzida da recidiva quando submetidos a terapia de “manutenção”
prolongada com itraconazol (não indicado a mesma terapia quando houver meningite
criptocócica em pacientes infectados com HIV).
 A solução de itraconazol é eficaz e aprovada para uso na candidíase orofaríngea e
esofágica. Como os efeitos adversos gastrintestianis são maiores do que os
comprimidos de fluconazol, a solução costuma ser usada em pacientes que não
respondem a este fármaco.

18.  Posologia: para tratar micoses profundas, são administradas 2 cápsulas de 100 mg
2 vezes ao dia com alimento. Durante os 3 primeiros dias, administra-se uma dose
de ataque de 200 mg 3 vezes aos dia. Para a terapia de manutenção de pacientes
infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg
1 vez ao dia.
 A forma IV é reservado para pacientes gravemente enfermos, é administrado em
uma infusão de 200 mg durante 1 hora, 2 vezes ao dia, durante 2 dias, seguida de
200 mg 1 vez ao dia, durante 12 dias.
 A solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, em uma dose de 100 mg
em 10 ml, 1 vez ao dia, e deve-se agitá-la bem na boca antes de degluti-la, para
otimizar o efeito tópico. Os pacientes com candidíase orofaríngea ou esofágica
resistente ao fluconazol recebem 100 mg 2 vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas.

19.  Efeitos adversos: a formulação em cápsulas pode gerar desconforto gastrintestinal,
náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento das
aminotransferases séricas. Pode ocasionar a hepatotoxicidade ou a ocorrência de
exantema levando à interrupção do uso do fármaco ou diminuindo a dose. Além
disso, pode gerar hipopotassemia profunda quando administrados 600 mg/dia ou
mais e naqueles que haviam recebido terapia prolongada com anfotericina B durante
muito tempo.
 A formulação IV tem sido bem tolerada, à exceção da flebite (uma inflamação de
uma veia) química, sendo necessário o uso de um cateter especial.
 A solução oral é bem tolerada, mas apresenta todos os efeitos adversos das
cápsulas. Os pacientes queixam-se do sabor e os efeitos gastrintestinais são
comuns. A diarreia, as cólicas abdominais, a anorexia e a náusea são mais comuns
do que com as cápsulas.

20.  Fluconazol
 É quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. As concentrações
plasmáticas são essencialmente iguais, seja o fármaco administrado por VO ou por
IV, e a biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez
gástrica.

21.  Interações: aumenta significativamente as
concentrações plasmáticas de astemizol,
cisaprida, ciclosporina, rifampicina, rifabutina,
sulfonilureias (glipizida, tolbutamida), teofilina,
tacrolimus e varfarina.
 Uso terapêutico
 Candidíase: na dose de 200mg no primeiro e,
em seguida, 100 mg/dia durante pelo menos 2
semanas, mostra-se eficas na candidíase
orofaríngea. Na candidíase esofágica responde a
100-200 mg/dia. A administração de uma dose
única de 150 mg mostra-se eficaz para a
candidíase vaginal. Uma dose de 400 mg/dia
diminui a incidência de candidíase profunda em
receptores de transplantes de medula óssea
alogênicos e mostra-se útil no tratamento de
candidemia em pacientes não-
imunossuprimidos.

22.  Outras micoses: tem atividade contra a histoplasmose, blastomicose, esporotricose
e a dermatofitose, todavia, a resposta é menor do que a obtida com doses
equivalentes de itraconazol.
 Efeitos adversos: ocorrência de vômitos e náuseas, cefaleia, erupções cutâneas,
dor abdominal e diarreia, após 7 dias de tratamento.O fluconazol é teratogênico em
roedores e deve ser evitado na gravidez.

23. Antifúngicos tópicos
 O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, aquelas
confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doenças
incluem dermatofitoses e candidíase, por exemplo.
 Imidazólicos e triazólicos tópicos
 Utilizados na candidíase mucocutânea.
 Uso oral: o uso de pastilas orais de clotrimazol é apropriadamente considerado como
terapia tópica. Indicação: candidíase orofaríngea, pastilha de 10 mg. Deve-se chupar
a pastilha até que ela se dissolva.

24.  Clotrimazol
 Pode ocasionar irritação gastrintestinal por VO, em pacientes que usam pastilhas e
incidência desse efeito colateral é muito baixa (5%).
 Uso terapêutico: é disponível na forma de creme, loção e solução a 1% e pastilhas
de 10mg. As pastilhas devem ser dissolvidas na boca, 5 vezes ao dia, durante 14
dias. O índice de cura com as pastilhas orais no tratamento da candidíase oral e
faríngea pode atingir 100% no hospedeiro imunocompetente.

25.  Ciclopirox olamina
 Atividade antifúngica de amplo espetctro
 É fungicida para C. albicans, Microsporum canis , Epidermophyton floccosum,
Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophyte.
 Encontra-se disponível na forma de creme e loção a 1% para o tratamento de
candidíase e para tinhas do corpo. Taxa de cura variam de 81 a 94% nas
dermatomicoses e nas infecções por Candida. Não se constatou toxicidade tópica.

26. Antibióticos antifúngicos poliênicos
 Nistatina
 Assemelha-se estruturalmente à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de
ação. Só tem utilidade na candidíase e é fornecida em preparações destinadas a
administração cutânea, vaginal ou oral.
 As preparações tópicas incluem pomadas, cremes e pós, que contêm 100.000 U/g.
Os pós são preferidos para lesões úmidas e aplicados 2 ou 3 vezes ao dia. Os
cremes ou as pomadas são utilizados 2 vezes ao dia. Existem também combinações
de nistatina com antibacterianos ou corticosteróides.

27.  Uma suspensão oral que contém 100.000 U de nistatina por mililitro é administrada 4
vezes ao dia. Os prematuros e os recém-nascidos de baixo peso devem receber 1 ml
dessa preparação, os lactentes, 2 ml, e as crianças ou adultos, 4-6 ml por dose. Para
esses últimos pacientes, deve-se instruir a bochecar o fármaco na boca para degluti-
lo em seguida.
 A suspensão de nistatina costuma ser eficaz na candidíase oral do hospedeiro
imunocompetente. Além do gosto amargo e de queixas ocasionais de náusea,
efeitos adversos são incomuns.

28.  Anfotericina B
 O uso tópico também é utilizado na candidíase cutânea e mucocutânea. É
disponibilizada na forma de loção, creme e pomada, todas as preparações contêm
3% de anfotericina B e são aplicadas à lesão 2-4 vezes ao dia.

29. OBRIGADO!

30. Referência
 Goodman & Gilman: As Bases
Farmacológicas da Terapêutica, décima
edição, Cap. 49, Antimicrobiano
(continuação), Agentes antifúngicos.