O documento discute vários tópicos relacionados a virologia e imunologia, incluindo: 1) mecanismos de ação de antivirais como interferonas e antimetabólitos; 2) agentes antivirais contra influenza e HIV; 3) replicação do HIV e ação de antirretrovirais. Também aborda propriedades do sistema imune, classes de imunossupressores e suas ações.

1. Antivirais e antiretrovirais Aula 13

2. Programa Replicação viral e mecanismos antivirais. Vacinas e a modulação do sistema imune. Interferonas. Antimetabólitos virustáticos. Antiretrovirais: Inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV, inibidores da proteína de fusão do HIV. Resposta imune inata e seus inibidores: Interferência no reconhecimento de antígenos; inibição da produção e ação das citocinas; interferência no metabolismo celular; soros anti-T.

3. Virii Virii : coisinhas com material genético e um envelope capsular protéico. Não apresentam sistema metabólico; portanto, dependem de células infectadas para crescimento e replicação. A supressão da replicação viral, portanto, requer a inibição seletiva dos processos metabólicos que servem a essa replicação.

4. Virii

5. Ações do sistema imune sobre os virii

6. Replicação viral e mecanismos de ação dos agentes antivirais

7. Antivirais Inferferonas Antimetabólitos virustáticos Antivirais contra influenza Idoxuridina Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Gangiclovir Forscarnet IFN- α IFN- β IFN- γ Amantadina Inibidores da neuraminidase Zanamivir Oseltamivir

8. Mecanismos de ação dos agentes antivirais Interferonas: Glicoproteínas que são liberadas por células infectadas por viri; nas células vizinhas, estimulam a produção de proteínas antivirais que destróem o DNA viral ou suprimem sua tradução. Antimetabólitos virustáticos: Nucleosídeos “falsos”; um dos componentes (nucleobase ou desoxirribose) é defeituoso.

9. Antimetabólitos virustáticos

10. Inibidores da síntese de DNA viral

11. Aciclovir Apresenta o mais alto grau de especificidade e um grau ótimo de tolerância, porque é bioativado somente em células infectadas, onde inibe a síntese de DNA. A forma biotransformada (aciclovir trifosfato) se liga à DNA polimerase viral, inibindo a atividade dessa enzima e, após a sua incorporação no DNA viral, induzindo a quebra da fita porque não apresenta o grupo 3’-OH que é necessário para a incorporação de novos resíduos.

12. Foscarnet e amantadina

13. Foscarnet e amantadina Foscarnet: Análogo de difosfato que liga-se à DNA polimerase; a incorporação do difosfato na fita de DNA leva à clivagem de um resíduo difosfato. Amantadina: Afeta a replicação de virii de RNA (especialmente influenza); como a liberação de RNA viral requer que prótons penetrem no vírus, a amantadina bloqueia o canal de prótons na cobertura viral.

14. Oseltamivir (Tamiflu©) Previne a liberação dos virii da influenza A e B. Clivam os resíduos de ácido N -acetilneuramínico (ácido siálico) da cobertura da célula, fazendo com que as partículas virais recentemente formadas sejam retiradas da célula hospedeira. Utilizada no tratamento para H1N1.

15. Replicação de retrovirii: HIV O HIV liga-se ao complexo CD4 de células T através de uma glicoproteína na cobertura viral. Uma proteína de fusão irrompe da cobertura viral e inicia a fusão desta com a membrana celular. A transcrição do RNA viral em DNA é catalizada por uma transcriptase reversa. O DNA é incorporado no genoma do hospedeiro com a ajuda de uma integrase viral. Sob o controle do DNA viral, a replicação se inicia; ocorre então síntese de RNA e proteínas virais (incluindo enzimas como a transcriptase reversa e a integrase, e proteínas estruturais como a matriz protéica que sustenta o envelope.

17. Agentes antiretrovirais Antiretrovirais Inibidores da transcriptase reversa Inibidores da protease do HIV Inibidores de fusão Agentes nucleosídicos Agentes não-nucleosídicos Zidovudina (AZT) Estavudina Zalcitabina Didanosina Lamivudina Efavirenz Nevirapina Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Enfuvirtida

18. Inibidores da ação da transcriptase reversa Agentes nucleosídicos: nuclesídios que apresentam anormalidades no motivo carboidrato e requerem a ativação por parte de fosforilação. Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.

19. Inibidores da ação da transcriptase reversa Agentes não-nucleosídicos: a nevirapina e o efavirenz são inibidores da atividade da protease, mas não requerem fosforilação. Possíveis efeitos colaterais envolve alergias e interações envolvendo o sistema de citocomo P450 Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.

20. Inibidores da protease do HIV Previnem a clivagem de proteínas precursoras inativas, e, portanto, a maturação do vírus. A biotransformação dessas drogas envolve enzimas do CYP450, estando sujeita a interações cm várias outras drogas metabolizadas por essa rota. A administração crônica está associada a hiperlipidemia, hiperglicemia, e resistência à insulina.

21. Inibidores de fusão Enfuvirtida: cadeia sintética linear de 36 aminoácidos, que interfere com a penetração do HIV-1 o interior da CD4. Liga-se à proteína de fusão do vírus, de forma a prevenir a mudança conformacional que a fundirá à membrana. É uma droga de reserva, e nunca deve ser tomada isoladamente.

23. Inibição da resposta imune Utilizada na prevenção da rejeição de transplantes e em doenças autoimunes. Conseqüência: imunossupressão.

24. Propriedades do sistema imune (revisão) As imunoglobulinas apresentam unidades efetoras e de ligação distintas.

25. Propriedades do sistema imune Uma região importante das imunoglobulinas consiste em um par de folhas β ligadas por uma única interação dissulfídica. Os domínios nessa região ligam-se para formar anticorpos e outras classes de proteínas do sistema imune, incluindo receptores de células T.

26. Propriedades do sistema imune Duas cadeias juntam-se para formar a superfície de ligação de um anticorpo. Três loops de cada domínio formam uma superfície essencialmente contínuo que pode variar em forma, carga, e outras características que permitem que anticorpos particulares liguem-se a diversos tipos de moléculas.

27. Propriedades do sistema imune As proteínas do sistema de histocompatibilidade de classe I apresentam antígenos que são reconhecidos por receptores de células T. As células T escaneiam continuamente as superfícies das células, e matam aquelas que exibem marcação estranha.

28. Classes de imunossupressores Imunossupressores Interferência no reconhecimento do antígeno Inibição da ação e produção de citoquinas Interferência no metabolismo celular Acetato de glatirâmer Muromonab CD3 Glicocorticóides Ciclosporinas Daclizumabe Basiximilabe Micofenolato mofetil Azatioprina Metotrexato Ciclofosfamida

30. http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula13