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Aula Hemostasia
- 2. Hemostasia Hemostasia Primária (plaquetas e vaso) Hemostasia secundária (formação de trombina) Formação do trombo = COAGULAÇÃO TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO FIBRINA
- 3. Hemostasia Hemostasia primária (plaquetas e vaso) Hemostasia secundária (formação de trombina) Inibidores fisiológicos da geração de trombina Sistema fibrinolítico Evitar o sangramento e manter a fluidez do sangue TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO FIBRINA
- 5. Hemostasia primária Vaso sanguíneo Após a lesão (vasoconstrição localizada) • breve período • atribuível aos mecanismos neurogênicos reflexos • amplificada pela secreção local de fatores como a endotelina 1 Células endoteliais Dois papeis: anti e pró-coagulação
- 6. Matriz sub-endotelial • Colágeno • Fator de von Willebrand • Fator tecidual • Proteoglicanos • Fibronectina • Outras proteínas de adesão
- 7. Plaquetas • São produzidas na medula óssea, a partir dos megacariócitos Compartimentos Plaquetários: Medula óssea Sangue periférico: 30% ficam retidas no baço e 70% estão circulando no sangue periférico
- 8. Hemostasia primária • Vaso (vasoconstrição localizada) • Plaquetas (adesão, reação de liberação e agregação plaquetária) Membrana plasmática Sistema tubular densoMitocôndrias Grânulo específico αlfa Fibrinogênio, fator V, vWF fibronectina, β- tromboglobulina, antagonista de heparina (PDF 4), trombospondina Grânulo eletrodenso: nucleotídeos (ADP) Ca2+, serotonina Sistema canicular aberto Filamentos submenbranosos (proteína contrátil de plaqueta) GlicocáliceGlicogênio Fosfolipídeo de plaqueta
- 9. Expressão de glicoproteínas GpIb/IV/IX - von Willebrand GpIIb-IIIa – von Willebrand, colágeno, fibrinogênio Membrana das plaquetas
- 10. VW- fator de von Willebrand; GP – glicoproteína; Fg- fibrinogênio; AA- ácido araquidônico; TXA2 – tromboxane A2; TP – receptor de TXA2; ADP – adenosina difosfato; PAR – receptor de proteinase ativado; PSGL- Ligante glicoproteína P-selectina; TF – fator tecidual Badimon, Storey, Viahur – Thrombosis and Haemostasis 2012: 105:S34-S42 Contato inicial Adesão Ativação Agregação
- 11. Fator de von Willebrand (vWF) • Sintetizado nas células endoteliais e nos megacariócitos • As plaquetas transportam o VW • vWF circula no plasma unido ao fator VIIIc • As células endoteliais sintetizam e polimerizam o vWF, além de armazená-lo em estruturas denominadas corpos de Weibel-Palade
- 12. McKenzie, Textbook of Hematology, 1996 Adesão Plaquetária Mudança de forma Liberação do conteúdo dos grânulos TAMPÃO PRIMÁRIO Agregação Plaquetária
- 13. Fatores plasmáticos de coagulação
- 14. Cotran, Kumar e Collins, Robins Pathologic – Basis of Disease, 2005
- 15. Fatores Vitamina K Dependentes Os fatores II, VII, IX, X, proteína C e S são produzidos pelo fígado na forma inacabada ou inativa, necessitando sofrer uma segunda carboxilação na extremidade do ácido glutâmico para poder se ligar a superfícies fosfolipídicas e esta carboxilação é fixada com auxílio da vitamina K novamente no fígado.
- 16. XII XIIa XI XIa Fator XI Fator XIa Ativação Cascata de Coagulação XIIa Fatores de contato Sítio de clivagem McKenzie, Textbook of Hematology, 1996
- 17. IXa VII IX X Va Xa II IIa VIIa VIIIa Fator Tecidual Fator Tecidual Ca2+Ca2+ Ca2+ Ca2+ Protrombina Trombina Fibrinogênio Fibrina Superfície fosfolipídica plaquetária XII XIIa XI XIa VIII Trombina (IIa) V Trombina (IIa)
- 18. Ação da trombina na molécula de fibrinogênio Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996
- 19. Papel da trombina TROMBINA Protrombina Plaquetas PL PL PL PL PL TF + VII TF-VII TF-VIIa XIaXI X IXa VIII VIIIa V Va IX Xa Ca Ca Ca/PL Ca/PL Ca/PL Ca PL Ca PL PAR
- 20. Trombina
- 21. LESÃO VASCULAR Exposição do colágeno Reação de liberação das plaquetas Tromboxano A2, ADP Agregação de plaquetas Fusão de plaquetas Tampão hemostático estável Vasoconstricção Diminuição do fluxo sanguíneo Tampão hemostático primário Serotonina Fator tecidual Fosfolípide da plaqueta Cascata da coagulação do sangue Trombina Fibrina
- 22. Outro modo ativação da cascata de coagulação • Não há exposição da matriz subendotelial • Papel da hipóxia e EROS • Ativação de células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares e plaquetas • Formação de microvesículas • Expressão de fator tecidual • Ativação da cascata = geração de trombina Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122: 2331- 2336
- 23. EVENTOS CRÍTICOS NA TROMBOGÊNESE INDUZIDOS PELA HIPÓXIA Bovill & Vliet – Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45 Hipóxia Crônica ou intermitente Ativação de monócitos (indução P e E-selectinas) Citocinas inflamatórias (TNF e IL1) e NO Permeabilidade celular Ativação do endotélioNADPH oxidase
- 24. Sequências de eventos moleculares e celulares que provavelmente são coordenadas pela inflamação e hemostasia na iniciação e amplificação da trombogênese Bovill & Vliet – Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45
- 25. Ativação da cascata via fator tecidual quando não há lesão nas células endoteliais (trauma) Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122: 2331- 2336 Ativação das células endoteliais Ligação de leucócitos, plaquetas e MV-FT Indução da expressão do FT nos leucócitos Formação do trombo rico em fibrina MV MV: microvesículas (células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares) PSGL-1: P-selectin glycoprotein ligand-1
- 26. Ação antiagregação pelo endotélio saudável Ligação da plaqueta ao endotélio inflamado Ligação do leucócito à plaqueta
- 27. Inibidores Fisiológicos da geração de Trombina Antitrombina AT Proteína C Proteína S Inibidor da via tecidual TFPI
- 28. Membrana célula endotelial Heparan sulfate IIa Xa Antitrombina AT IXa Inibição
- 29. Inibidor da via do fator tecidual TFPI TF VIIa Xa TFPI Xa TFPI TFPI
- 30. PC APC PS APC T M Membrana Anticoagulantes naturais Va VIIIa Inativação proteolítica IIa E P C R E P C R Trombomodulina (TM), Endothelial protein C receptor (EPCR), Proteína C (PC), Proteína S (PS)
- 31. IXa VII IX X Va Xa II IIa VIIa VIIIa Fator tecidual Tissue Factor Ca2+Ca2+ Ca2+ Ca2+ Protrombina Trombina Fibrinogênio Fibrina Phospholipidic surface PCa TFPI Antitrombina
- 32. XII IXa XI XIa VII IX VIII V X Va Xa IIIIa XIII XIIIa VIIa VIIIa Fator tecidual (Tromboplastina) Fator tecidual VIIa Pré-calicreina HMWK colágeno (Fator de Hageman) Calicreina Lesão vascular Trombina (IIa) XIIa Ca2+Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ ProtrombinaTrombina Fibrinogênio (I) Fibrina (Ia) Rede cruzada de fibrina Trombina (IIa) Fatores inativados Fatores ativados Trombina/ trombomodulina Coágulo estável Superfície fosfolipídica TFPI PC Antitrombina PCa
- 34. LESÃO DO VASO INICIA VASOCONSTRIÇÃO Resposta do sistema nervoso Vasconstrição ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA Formação do tampão plaquetário Formação do coagulo plaqueta-fibrina Superfície fosfolípidica (fatores plasmáticos da coagulação) COAGULAÇÃO Exposição do colágeno Exposição do fator tecidual Via extrínseca Via intrínseca Via comum Formação do coagulo de fibrina estável FIBRINÓLISE liberação do ativador tecidual do plasminogênio Plaminogênio Plasmina Dissolução do coágulo
- 35. Ativação do sistema fibrinolítico
- 36. ATIVAÇÃO DO SISTEMA FIBRINOLÍTICO VIA EXTRÍNSECA VIA INTRÍNSECA SECREÇÕES TECIDOS DOS ÓRGÃOS Miocárdio Próstata Útero Cininogênio HMW Calicreína Fatores XIIa, XIa Pró-ativador de Plasma Urina (Uroquinase) Lágrimas Saliva Sêmen Leite ENDOTÉLIO VASCULAR ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO PLASMINOGÊNIO INIBIDOR DO ATIVADOR TECIDUAL DE PLASMINOGÊNIO –PAI1 Estreptoquinase Trombina PLASMINA LIGADA (Fibrina do coágulo) PLASMINA LIVRE (Plasma) ANTIPLASMINAS alfa2-antiplasmina alfa2-macroglobulina alfa1-antitripsina antitrombina-III Ativador C’1 FIBRINA FIBRINOGÊNIO PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINA (Fibrinólise Fisiológica) PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINOGÊNIO (Fibrinogenólise Patológica)
- 37. Ação da plasmina sobre a fibrina Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996 FIBRINA FRAGMENTOS D-Dímeros e E
- 39. Fragmentos obtidos após a ação da plasmina (fibrinólise) • Fibrinogênio: D e E • Fibrina: D-D (D-Dímeros) e E Concentrações elevadas de D-Dímeros São encontradas todas vezes em que há formação de fibrina • Trombose venosa profunda (TVP) • Tromboembolismo Pulmonar (TEP) • Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) • Infarto agudo do miocárdio • Sepses • Neoplasias e pós-operatório (até 1 semana)
- 40. Avaliação da hemostasia Coagulograma Vaso Tempo de sangramento Número de plaquetas Plaquetas Tempo de sangramento Agregação plaquetária FATORES PLASMÁTICOS Tempo de protrombina (TP) DE COAGULAÇÃO Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) Concentração do Fibrinogênio FIBRINÓLISE Lise de euglobulinas Quantificação de D-Dímeros
- 41. PAPEL DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS CONTRA a formação do trombo PRÓ-COAGULANTE
- 42. Hemostasia Deve haver equilíbrio entre: Formação do coágulo Dissolução do coágulo Hemorragia Trombose Vaso sanguíneo Plaquetas Fatores de coagulação Vaso sanguíneo Plaquetas Inibidores Sistema fibrinolítico Fluxo sanguíneo Formação do coágulo Prevenção da formação de coágulo de maneira disseminada