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CITOCINAS
CITOCINAS
Substâncias secretadas pelas células do Sistema
Imune que têm como função mediar as funções do
Sistema Imunológico, servindo também como
mecanismo de comunicação entre as células
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
• A produção de citocinas é rápida e autolimitada
• Suas ações podem ser locais ou sistêmicas
• Podem agir na mesma célula que a produziu ou
em outras
• Para agir, ligam-se a receptores específicos na• Para agir, ligam-se a receptores específicos na
membrana das células-alvo. A expressão desses
receptores tb é regulada por outras citocinas
• A resposta à ação das citocinas ocorre como uma
expressão de genes nas células-alvo, resultando
na produção de novas moléculas, novas funções e
até mesmo na proliferação destas.
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
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Quando uma citocina tem diferentes ações em
diferentes tipos celulares
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
Redundância
Quando diferentes citocinas possuem um mesmo
efeito sobre determinado tipo celular
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
Sinergia
Duas ou mais citocinas agem em conjunto para
Induzir determinada função na células
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
Antagonismo
Duas ou mais citocinas possuem efeitos
Contrários entre si em determinado tipo celular
CATEGORIAS DE CITOCINAS
• Mediadores e reguladores da
Imunidade Inata
• Mediadores e Reguladores da• Mediadores e Reguladores da
Imunidade Adquirida
• Estimuladores da Hematopoiese
COMPARAÇÃO
CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
COMPARAÇÃO
CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
Citocinas da Resposta
Imune InataImune Inata
TNF-alpha
(Tumor necrosis factor)
• Principal mediador da resposta inflamatória aguda
• Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e
mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS)
• Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o
sítio de infecçãosítio de infecção
• Induz a expressão de moléculas de adesão pelas
células do endotélio vascular, permitindo assim a
migração de células para os tecidos
• Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem
quimiocinas
• Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares
TNF-alpha
(Tumor necrosis factor)
• Quando produzido em larga escala, em
infecções severas, leva a alterações patológicas
severas
• Induz aumento da temperatura corporal no• Induz aumento da temperatura corporal no
hipotálamo
• Aumenta a síntese de proteína amilóide A e
fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase
aguda)
• Altas quantidades: perda de tônus muscular,
bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia
TNF-alpha
(Tumor necrosis factor)
IL-1(Interleucina 1)
• Funciona em conjunto com TNF-a na
inflamação
• Células produtoras: fagócitos
mononucleares, neutrófilos, célulasmononucleares, neutrófilos, células
epiteliais, células endoteliais
• Sua produção é induzida por moléculas
bacterianas (LPS) e por TNF-a.
IL-1(Interleucina 1)
• Mediador da inflamação local – atua sobre
endotélio aumentando a expressão de
moléculas de adesão.
• Assim como TNF-a, pode ter efeitos• Assim como TNF-a, pode ter efeitos
sistêmicos em altas concentrações, como
indução de proteínas de fase aguda e
febre, mas por si só não causa choque
séptico.
QUIMIOCINAS
• Família de citocinas homólogas estruturalmente
possuem ação principalmente quimiotática,
regulando a migração dos leucócitos para os
tecidos.
• Classificam-se de acordo com sua estrutura
molecular: se os resíduos de cisteína quemolecular: se os resíduos de cisteína que
participam das pontes dissulfeto estão juntos
(CC)ou separados por n aminoácidos (CXnC)
• CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e
CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e
eosinófilos.
QUIMIOCINAS
QUIMIOCINAS
• Recrutam células de defesa para o sítio de
infecção – aumenta mobilidade celular e
afinidade dos receptores para moléculas de
adesãoadesão
• Regulam o trânsito dos linfócitos através
dos órgãos linfóides periféricos
• Envolvidas na linfopoiese e na
angiogênese
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• Recrutam células de defesa para o sítio de
infecção – aumenta mobilidade celular e
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adesãoadesão
• Regulam o trânsito dos linfócitos através
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• Envolvidas na linfopoiese e na
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IL-12 (Interleucina 12)
• Principal mediador da RI Inata a
microorganismos intracelulares e a ponte
entre o SI Inato e o Adquirido
• Produzida pelas células dendríticas e• Produzida pelas células dendríticas e
macrófagos ativados, em resposta à
identificação de antígenos de
microorganismos, quando da apresentação
destes à linfócitos T auxiliares
IL-12 (Interleucina 12)
IL-12 (Interleucina 12)
• Estimula a produção de IFN-gamma pelas
células NK e pelos linfócitos T.
• Estimula a diferenciação de linfócitos T
CD4 em células Th1 produtoras deCD4 em células Th1 produtoras de
interferon.
• Aumenta a capacidade citotóxica de
células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.
INTERFERONS TIPO I
• Dois tipos principais: IFN-alpha e
Interferon-beta
• Produzidos por fagócitos mononucleares
(IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta(IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta
à infecção viral.
• Agem inibindo a replicação viral e
aumentando a expressão de MHC Tipo I,
na própria células que o produziu e nas
células vizinhas.
INTERFERONS TIPO I
IL 10 (Interleucina 10)
• Produzida por macrófagos ativados.
• Função principal de inibir a atividade dos
próprios macrófagos (feedback negativo)
• Inibe a produção de IL-12 e TNF• Inibe a produção de IL-12 e TNF
• Inibe a expressão de co-estimuladores e
de MHC II nos macrófagos
• CITOCINA REGULADORA DA R.I.
Outras Citocinas de Importância
• IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e
fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a
produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de
crescimento e estímulo em Linf. B
• IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12,• IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12,
promove proliferação de NK, servindo de fator de
crescimento para Linf. T CD8
• IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos
Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células.
Produzida por macrófagos.
Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater
as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente,
produz IL-12 com intuito de ativar essas células.
CITOCINAS DA IMUNIDADE
ADQUIRIDAADQUIRIDA
IL-2
• Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão,
pelos LT CD8
• Sua síntese é induzida pela apresentação de
antígenos e por co-estimuladoresantígenos e por co-estimuladores
• Responsável pela expansão clonal de linfócitos
específicos para o antígeno que está sendo
apresentado (mitose)
• Proliferação e diferenciação de NK
• Proliferação e expansão de Linf. B
IL-2
IL-2
IL-4
• Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e
basófilos
• Induz o linfócito B a produzir IgE
• Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a
subpopulação Th2
• Serve como fator de crescimento autócrino para Th2
• Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos
IL-4
IL-5
• Produzida por Linf. T CD4 subpopulação
Th2 e por mastócitos
• Ativa e estimula o crescimento de• Ativa e estimula o crescimento de
eosinófilos, estando então envolvida na
imunidade contra helmintos.
• Estimula o crescimento de Linf. B e induz
a produção de IgA.
Interferon Gamma
• Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T
CD8, NK
• Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação
de antígenos e a IL-12de antígenos e a IL-12
• NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento
de antígenos microbianos e em resposta à estimulação
por IL-12
• PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE
MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR
Interferon Gamma
Interferon Gamma
• Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e
reativos intermediários do oxigênio.
• Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-
estimuladores.
• Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e
inibe Th2.
• Induz a produção de anticorpos fixadores do
complemento IgG1 e IgG3 em humanos
• Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.
Fator de Crescimento e Transformação β
(TGF-β)
• Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por
macrófagos estimulados
• Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL-
10 e IL-4, os quais agem sinergicamente.10 e IL-4, os quais agem sinergicamente.
• Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a
ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA
• Induz a produção de IgA por Linf. B.
• Linfotoxina – produzida por LT, é análoga
ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b)
• Ativa células endoteliais e neutrófilos,
servindo de ponte entre a RI Adquirida e a
inflamação. Implicada também no
desenvolvimento dos órgãos linfóides.desenvolvimento dos órgãos linfóides.
• IL-13- Análoga a IL-4, é produzida por LT
Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua
ativação e fagocitose, sendo antagônica
ao IFN-g
Desenvolvimento e Funções das
Subpopulações de Linfócitos T
Auxiliares Th1 e Th2Auxiliares Th1 e Th2
Quando os linfócitos T são ativados, na
apresentação de antígenos por células
APC, estes recebem diversos estímulos
Esses linfócitos, dependendo do estímulo que recebem quando
recebem a apresentação de antígeno, podem se diferenciar em
subpopulações diferentes, com diferentes funções
As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas
funções efetoras, e também participam do desenvolvimento e da
ativação de mais células para sua própria subpopulação.
A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que
infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por
microorganismos intracelulares, vírus e protozoários. È induzida por IL-12
A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos,
que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de
macrófagos. É induzida por IL-4. Participa de respostas mediadas por IgE
e pelos eosinófilos e mastócitos.
CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS
• IL-7 – secretada pelas células estromais da medula
óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos
precursores da linhagem linfóide.
• IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores
imaturos da medula, promovendo a expansão das
células.células.
• GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos)
– produzida por LT ativados, macrófagos, células
endoteliais e estromais da medula óssea, que atua
sobre os progenitores para aumentar a produção de
leucócitos, principalmente quando da necessidade de
repô-los em processos infecciosos e quando da
depleção destes em quimioterapias.
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ICSA17 - Citocinas da imunidade inata e adquirida

  • 2. CITOCINAS Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células
  • 3. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS • A produção de citocinas é rápida e autolimitada • Suas ações podem ser locais ou sistêmicas • Podem agir na mesma célula que a produziu ou em outras • Para agir, ligam-se a receptores específicos na• Para agir, ligam-se a receptores específicos na membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas • A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.
  • 5. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Pleiotropismo Quando uma citocina tem diferentes ações em diferentes tipos celulares
  • 6. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Redundância Quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determinado tipo celular
  • 7. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Sinergia Duas ou mais citocinas agem em conjunto para Induzir determinada função na células
  • 8. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Antagonismo Duas ou mais citocinas possuem efeitos Contrários entre si em determinado tipo celular
  • 9. CATEGORIAS DE CITOCINAS • Mediadores e reguladores da Imunidade Inata • Mediadores e Reguladores da• Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida • Estimuladores da Hematopoiese
  • 10. COMPARAÇÃO CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
  • 11. COMPARAÇÃO CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
  • 12. Citocinas da Resposta Imune InataImune Inata
  • 13. TNF-alpha (Tumor necrosis factor) • Principal mediador da resposta inflamatória aguda • Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS) • Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecçãosítio de infecção • Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos • Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas • Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares
  • 14. TNF-alpha (Tumor necrosis factor) • Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas • Induz aumento da temperatura corporal no• Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo • Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda) • Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia
  • 16. IL-1(Interleucina 1) • Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação • Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, célulasmononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais • Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.
  • 17. IL-1(Interleucina 1) • Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão. • Assim como TNF-a, pode ter efeitos• Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.
  • 18. QUIMIOCINAS • Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. • Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína quemolecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CXnC) • CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.
  • 20. QUIMIOCINAS • Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesãoadesão • Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos • Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
  • 21. QUIMIOCINAS • Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesãoadesão • Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos • Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
  • 22. IL-12 (Interleucina 12) • Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido • Produzida pelas células dendríticas e• Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares
  • 24. IL-12 (Interleucina 12) • Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T. • Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras deCD4 em células Th1 produtoras de interferon. • Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.
  • 25. INTERFERONS TIPO I • Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta • Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta(IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral. • Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.
  • 27. IL 10 (Interleucina 10) • Produzida por macrófagos ativados. • Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo) • Inibe a produção de IL-12 e TNF• Inibe a produção de IL-12 e TNF • Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos • CITOCINA REGULADORA DA R.I.
  • 28. Outras Citocinas de Importância • IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B • IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12,• IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8 • IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.
  • 29. Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente, produz IL-12 com intuito de ativar essas células.
  • 30.
  • 32.
  • 33. IL-2 • Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8 • Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladoresantígenos e por co-estimuladores • Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose) • Proliferação e diferenciação de NK • Proliferação e expansão de Linf. B
  • 34. IL-2
  • 35. IL-2
  • 36. IL-4 • Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos • Induz o linfócito B a produzir IgE • Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2 • Serve como fator de crescimento autócrino para Th2 • Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos
  • 37. IL-4
  • 38. IL-5 • Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos • Ativa e estimula o crescimento de• Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos. • Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.
  • 39. Interferon Gamma • Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK • Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12de antígenos e a IL-12 • NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12 • PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR
  • 41. Interferon Gamma • Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio. • Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co- estimuladores. • Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2. • Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos • Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.
  • 42. Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β) • Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por macrófagos estimulados • Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL- 10 e IL-4, os quais agem sinergicamente.10 e IL-4, os quais agem sinergicamente. • Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA • Induz a produção de IgA por Linf. B.
  • 43. • Linfotoxina – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b) • Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides.desenvolvimento dos órgãos linfóides. • IL-13- Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g
  • 44.
  • 45. Desenvolvimento e Funções das Subpopulações de Linfócitos T Auxiliares Th1 e Th2Auxiliares Th1 e Th2
  • 46. Quando os linfócitos T são ativados, na apresentação de antígenos por células APC, estes recebem diversos estímulos
  • 47. Esses linfócitos, dependendo do estímulo que recebem quando recebem a apresentação de antígeno, podem se diferenciar em subpopulações diferentes, com diferentes funções
  • 48. As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas funções efetoras, e também participam do desenvolvimento e da ativação de mais células para sua própria subpopulação.
  • 49. A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por microorganismos intracelulares, vírus e protozoários. È induzida por IL-12
  • 50. A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de macrófagos. É induzida por IL-4. Participa de respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos.
  • 51. CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS • IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide. • IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células.células. • GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.