A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é importante para neutralizar microorganismos extracelulares e toxinas. As células B produzem anticorpos específicos em resposta a antígenos e requerem a ajuda de células T para respostas eficazes contra antígenos proteicos. A ativação das células B envolve a ligação do antígeno ao receptor, sinalização intracelular e estímulos secundários de células T e complemento, levando à proliferação e diferenciação das células B.

1. RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS – CÁPITULO 7
A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o braço da imunidade adaptativa que
funciona para neutralizar e eliminar microorganismos extracelulares e toxinas microbianas.
A imunidade humoral é mais importante do que a celular na defesa de MOs com
capsulas ricas em polissacarídeos e lipídios e contra as toxinas de polissacarídeos e
lipídios.
As células B respondem e produzem Anticorpos específicos para diversos tipos de
moléculas, enquanto as células T, respondem somente a Ag peptídicos.
Anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e sua progênie.
Os Linfócitos B virgens identificam os antígenos, mas não produzem anticorpos, e a
ativação estimula a diferenciação para células efetoras, aí produzem anticorpos.
Fases e tipos de respostas imunes humorais
Os linfócitos B virgens expressam duas classes de anticorpos ligados a membrana, IgM
e IgD, que funcionam como receptores para os antígenos.
As células B virgens são ativadas por antígenos e por outros sinais.
A ativação dos linfócitos resulta na proliferação de células específicas para antígeno,
também chamadas de expansão clonal.
Os Ac secretados, apresentam a mesma especificidade que os receptores de
membrana das células B.
Durante a diferenciação, algumas células B, podem começar a produzir diferentes
classes de cadeias pesadas (isotipos), (diferentes anticorpos), que medeiam diferentes
funções efetoras e são especializadas no combate de diferentes tipos de MOs.
Este processo é chamado de troca de classe de cadeia pesada (isotípica).
A exposição repetida resulta na produção de anticorpos com afinidade crescente ao
antígeno, esse processo é chamado de maturação da afinidade.
As respostas dos anticorpos a diferentes antígenos podem ser T dependentes ou T
independente.
Os antígenos protéicos são processados nas APCs, e são identificados pelas células T,
que desempenham papel na ativação das células B e são indutoras potentes na troca
de classe de cadeia pesada e da maturação da afinidade.
A expressão de linfócitos T auxiliares derivou da descoberta de que algumas células T
estimulam, ou auxiliam os linfócitos B na produção de anticorpos.
Na ausência de células T auxiliares, o reconhecimento de antígenos protéicos
desencadeia uma resposta fraca, ou até falta de anticorpos.
A resposta imune humoral para antígenos protéicos pode ser considerada então uma
resposta T dependente, já que células T são fundamentais para uma resposta efetiva.
Já antígenos não-proteícos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de
anticorpos sem que haja necessidade de células T, esse tipo de resposta é T
independente.
As respostas T independente apresentam uma troca de classe pesada e uma
maturação da afinidade relativamente baixa.
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2. As respostas dos anticorpos às primeiras e subseqüentes exposições a um antígeno,
chamadas de primárias e secundárias, diferem de maneira quantitativa e qualitativa.
Sendo que, a quantidade de anticorpos produzidas depois do primeiro contato, é
muito menor do que em uma resposta secundária.
Com antígenos protéicos (T dependentes), as respostas secundárias também mostram
um aumento da troca de classe de cadeia pesada e maturação da afinidade, pois
estímulos repetidos, leva ao aumento do numero de linfócitos T.
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3. Estimulação dos linfócitos B pelos antígenos
As repostas humorais têm inicio quando os linfócitos B específicos para antígeno, nos
folículos linfóides do baço, linfonodos e nos tecidos mucosos linfóides, reconhecem a
presença de antígeno.
Alguns antígenos dos MOs que entram nos tecidos ou estão presentes no sangue, são
levados e concentrados nos folículos ricos em células B dos órgãos linfóides
periféricos.
Os linfócitos B específicos para Ag usam seus receptores de imunoglobulina ligados a
membrana para reconhecer um antígeno na sua conformação nativa (sem necessidade
de processamento, por exemplo, sem necessidade de processamento de MHC+Ag)
A identificação de Ag da origem a vias de sinalização que desencadeiam a ativação da
célula B, assim como nas células T, para ativação das B necessita-se de sinais
subseqüentes, muitos dos quais são produzidos nas respostas imunes inatas.
Sinalização nas células B induzida por antígeno
O agrupamento dos receptores de membrana Ig induzido pelos antígenos dá origem a
sinais bioquímicos que são transduzidos pelas moléculas de sinalização associadas ao
receptor.
O processo de ativação das células B é similar a ativação das T.
Nas células B, a transdução de sinal mediada pelo receptor de Ig, requer a união
(ligação cruzada) de duas ou mais moléculas receptoras.
A ligação cruzada ocorre quando duas ou mais moléculas de Ag num agregado, ou a
repetição de epítopos (parte do Ag que se liga com a parte Vh e Vl dos Ac), se ligam às
moléculas de Ig de membrana da membrana de uma célula B.
Polissacarídeos, lipídeos e outros Ag não protéicos com freqüência apresentam
diversos epítopos idênticos, e são, portanto, capazes de ligar diversos receptores de Ig
numa célula B ao mesmo tempo.
Os sinais iniciados pela ligação cruzada do antígeno com o receptor sofrem transdução
por meio das proteínas associadas ao receptor.
Os receptores de membrana das células não efetuam a transdução de sinal, duas
proteínas que apresentam ligação não covalente com esses receptores, chamadas de
Igα e Igβ, que formam o complexo receptor da célula B (BCR), realizam essa função.
Os domínios citoplasmáticos de Ig-alfa e Ig-beta contêm motivos peças tirosínicas de
ativação de receptores imunológicos (ITAMs), que são encontrados nas subunidades
de sinalização de muitos outros receptores de ativação imune (p. ex. CDR, proteínas do
complexo zeta e do complexo TCR).
Quando dois ou mais receptores de Ag de uma célula B estão aglomerados, as tirosinas
no ITAMs de Ig-alfa e Ig-beta são fosforiladas pelas cinases associadas ao BCR, estas
fosfotirosinas se tornam locais receptores para as proteínas adaptadoras, que por sua
vez, são fosforiladas e recrutam diversas moléculas sinalizadoras.
O resultado da sinalização induzida por receptores nas células B é a ativação de fatores
de transcrição que ligam os genes cujos produtos protéicos estão envolvidos na
proliferação e diferenciação das células B.
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4. Contato entre epítopo de Ig-alfa e Ig-beta fosforilam
tirosinas do ITAM, se
antígeno e receptor Ig de suas tirosinas no domínio
transformam em
membrana na célula B citoplasmatico (ITAM) da
fosfotirosinas
virgem molécula de membrana
as proteínas adaptadoras
as fosfotirosinas tornam-se
são fosforiladas e recrutam
locais receptores para as
diversas moléculas
proteínas adaptadoras
sinalizadoras
O papel dos complementos protéicos na ativação das células B
Os linfócitos B expressam um receptor para uma proteína do sistema de complemento
que fornece sinais para a ativação das células.
O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas ativadas por
microorganismos e por anticorpos ligados aos microorganismos e cuja função como
mecanismos causadores da defesa do hospedeiro.
Quando o Sistema complemento e ativado por um MO, este então e revestido pelos
produtos de ruptura da proteína mais abundante, C3.
Um destes produtos de ruptura é o C3d, os linfócitos expressam um receptor,
chamado receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21), que se ligam a C3d.
As células específicas para um Ag identificam o Ag por meio de seus receptores de Ig e
ao mesmo tempo reconhecem o C3d ligado pelo receptor CR2, o envolvimento de CR2
aumenta muito as respostas de ativação dependentes de Ag das células B.
Assim, proteínas do complemento fornecem sinais secundários para ativação das
células B, funcionando junto aos Ag que é o sinal primário, para iniciar a proliferação e
diferenciação das células B.
Do mesmo modo que a co-estimulação é necessária para ativação dos linfócitos T, a
ativação com auxilio do complemento (resposta imune inata), e a sinalização por
proteínas de membrana (Ig-alfa e Ig-beta) é fundamental para ativação das células B.
Conseqüências funcionais da ativação das células B mediadas por Ag
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5. As conseqüências da ativação das células B pelo Ag (e sinais secundários) consistem no
inicio da proliferação e da diferenciação das células B e em sua preparação para
interagir com os linfócitos T auxiliares (se o Ag for uma proteína).
Os linfócitos V ativados entram no ciclo celular e começam a proliferar, o que resulta
na expansão dos clones antígeno-específicos, as células podem começar a secretar IgM
e produzir parte dessa IgM em forma secretada. Assim o estimulo do antígeno induz a
fase inicial da resposta imune humoral.
Deste medo a resposta é maior quando o antígeno é multivalente (expressa diversos
epítopos idênticos), pois eles irão ligar-se a diversos receptores antigênicos e ativa
fortemente o complemento.
a ativação antigênica leva a três mudanças na célula B que aumenta a capacidade
delas interagirem com as células T
a. A ativação das células B leva um aumento na expressão de B7 (cap 5)
b. Reduzem sua expressão de receptores de quimiocinas que são produzidas nos
folículos linfóides e cuja função é manter as células nestes folículos, como
conseqüência, elas migram em direção de onde estão as células T.
c. E aumento na expressão de receptores de citocinas, que são mediadores
secretados pelas funções das células T.
Função dos linfócitos T auxiliares nas respostas imunes humorais aos antígenos protéicos
Um antígeno protéico precisa, para estimular uma resposta de anticorpos, que
linfócitos B e os linfócitos T se reúnam nos órgãos linfóides e interajam de modo a
estimular a proliferação e diferenciação de células B.
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6. Ativação e migração de células T auxiliares
As células T auxiliares que foram ativadas de modo a se diferenciar em células efetoras
interagem como linfócitos B estimulados por antígenos na borda dos folículos linfóides
nos órgãos linfóides periféricos.
Os LTCD4+ virgens são estimulados a se prolifera e diferenciar em células produtoras
de citocinas como resultado da identificação de Ag (cap 5).
Apresentação de antígenos pelos linfócitos B às células T auxiliares
Os linfócitos b que se ligam aos antígenos protéicos por meio de seus receptores
específicos para antígeno realizam a endocitose destes antígenos, os processam em
vesículas endossômicas e exibem peptídeos associados do MHC II para sua
identificação pelas TCD4+.
A membrana Ig das céls B é um receptor de alta afinidade que possibilita a ligação de
uma célula B especificamente com um antígeno em particular, mesma quando a
concentração extracelular é muito baixa. O Ag ligado a membrana Ig sofre uma
endocitose muito eficiente e é enviado para as vesículas endossômicas intracelulares,
nas quais as proteínas são procesadas em peptídeos de MHC II, ou seja, Linfócitos B
são APCs muito eficientes.
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7. Mecanismos de ativação dos linfócitos B mediados pelas células T auxiliares
Os linfócitos T auxiliares que identificam os antígenos apresentados pelas células B
ativam as células B por meio de expressão do ligante CD40 (CD40L) e da secreção de
citocinas.
O processo de ativação dos linfócitos B é análogo ao processo de ativação dos
macrófagos mediados por células (cap 6)
citocinas produzidas pelas
o CD40L nas TCD4+ liga-se com
células T ligam-se ao s
CD40 das céls B
receptores de citocinas dos
linfócitos B
a ligação do receptor+ligante e
as citocinas fornecem sinais
para a célula B que sofrem
expansão clonal e produzem
anticorpos
Troca de classe de cadeia pesada (isotipos)
As células T auxiliares estimulam a progênie de IgM + IgD quando expressam linfócitos
B para produzir anticorpos de classes de cadeias pesadas diferentes.
A importância da troca de classe consiste em possibilitar respostas imunes humorais
para diferentes MOs, adaptando-se de modo a combatê-los mais eficazmente.
Por exemplo: um importante mecanismo de defesa contra os estágios extracelulares
da maior parte das bactérias e vírus é revestir (opsonizar) esses MOs com anticorpos e
fazer com que sejam fagocitados por neutrófilos e macrófagos. Esta ração é mais bem
mediada pelas classes de anticorpos como , IgG1 e IgG3, que se ligam ao fagócito com
receptores Fc de alta afinidade específicos para a cadeia pesada gama, em contra
partira os helmintos são as bem eliminados por eosinófilos, portanto a defesa contra
esses parasitas enolve o seu revestimento com anticorpos com os quais os eosinófilos
se ligam. Esses anticorpos são os IgE, por que os eosinófilos apresentam receptores de
alta afinidade na porção Fc da cadeia pesada épsilon.
Dessa maneira, os linfócitos B virgens produzam diversos tipos de isotipos de cadeias
pesadas, mesmo que os seus Ig de membrana que são IgM e IgD sejam receptores
para qualquer antígenos, é importante que haja a troca de classes de cadeias pesadas.
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8. A troca de classe de cadeia pesada é iniciada com sinais mediados por CD40L e a troca
para classes diferentes é estimulada por citocinas diferentes.
Os sinais emitidos pelo CD40L e pelas citocinas atuam nas células B ativadas e levam a
uma troca em parte da progênie destas células. Na ausência de CD40 ou CD40L, as
células B secretam apenas IgM e deixa de trocar para outros isotipos, indicando o
papel essencial deste par de ligante-receptor.
As citocinas produzidas pelas células T determinam qual classe de cadeia pesada é
produzida ao influenciar que gene de região constante de cadeia pesada participa na
recombinação de troca. Por exemplo, a produção de anticorpos de opsonização que se
ligam para fagocitar receptores Fc é estimulada pelo IFN-gama, a citocina característica
das TH1, IFN-gama também é uma citocina de ativação dos fagócitos e estimula as
atividades microbicidas dos fagócitos.
A troca de classe para IgE, é influenciada pela IL-4, a citocina característica das TH2, a
IgE funciona na opsonização dos helmintos, com auxilio dos eosinófilos que são
ativados pela IL-5, também secretadas por TH2.
A natureza das classes de anticorpos produzidas também é influenciada pelo local das
respostas imunes, por exemplo, IgA é o principal isotipo produzido nos tecidos
linfóides mucosos, isto ocorre talvez porque os tecidos mucosos contêm um grande
numero de células B capazes de trocar para IgA e células T cujas citocinas estimulam a
troca para IgA.
A IgA é a principal classe de anticorpo que pode ser ativamente secretada pelo epitélio
mucoso e presume-se que este seja o motivo pelo qual os tecidos linfóides mucosos
são os principais locais de produção de IgA.
Maturação da afinidade
A maturação da afinidade é o processo pelo qual a afinidade dos anticorpos
produzidos em resposta a um antígeno protéico com uma exposição prolongada ou
repetida ao antígeno.
O aumento da afinidade ocorre devido aos pontos de mutação nas regiões V e em
especial nas regiões de ligação de antígenos hipervariáveis dos anticorpos produzidos.
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9. A maturação da afinidade só é encontrada nas respostas às células T dependentes de
antígenos protéicos, o que sugere que as células auxiliares são fundamentais para o
processo.
A maturação da afinidade ocorre nos centros germinativos dos folículos linfóides e é
resultado da hipermutação somática dos genes Ig nas células B em divisão seguido
pela seleção de células B de alta afinidade pelo antígeno exibido pelas células
dendriticas.
Durante a proliferação, os genes Ig das células B se tornam suscetíveis aos pontos de
mutação por meio de um processo que envolve a enzima desaminase induzida pela
ativação. A taxa de mutação das Ig é aproximadamente 1000 vezes maior que a taxa
de mutação da maioria dos genes, por isso é chamada de hipermutação somática.
Esta mutação extensiva resulta na geração de diferentes clones de células B cujas
moléculas de Ig podem se ligar com afinidades muito diversas ao antígeno que iniciou
a resposta.
As células B que são selecionadas para sobreviver devem ser capazes de se ligar ao Ag
em concentrações cada vez menores, portanto, são selecionadas células com
receptores de maior afinidade.
Os linfócitos B virgens e maduros identificam antígenos nos folículos e migram para
encontrar células T nas bordas dos folículos, esta interface das zonas ricas em células B
e zonas ricas em células T é o local onde começa a proliferação das células B e sua
diferenciação em secretoras de Ac.
As céls B secretoras residem nos órgãos linfóides, em geral fora dos folículos ricos em
céls B e os anticorpos secretados penetram no sangue.
Algumas células plasmáticas secretoras de anticorpos migram para a medula óssea,
onde podem viver durante meses ou anos. Continuando a produzir Ac mesmo de pois
que o Ag foi eliminado
Cerca de metade dos Ac presentes no sangue provêm dessas células, e assim os Ac
circulante refletem cada história individual de exposição a antígenos.
Uma fração de células B que foram ativadas não se tornam células secretoras e
tornam-se células de memória, elas circulam no sangue e sobrevivem durante meses
ou anos na ausência de exposição adicional a antígenos, prontas para uma resposta
rápida no caso de Ag ser reintroduzido.
Resposta dos anticorpos aos antígenos independentes de T
Os polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não-protéicos provocam respostas de
anticorpos sem a participação de células T.
Esses antígenos não-protéicos não são capazes de ligar com moléculas de MHC,
portanto, não se ligam ao TCR de células T.
As bactérias que possuem capsulas de polissacarídeos, geralmente necessitam desse
tipo de resposta, em que são envoltas por anticorpos e permite a fagocitose.
Conhece-se muito pouco sobre como essas respostas são induzidas.
Acredita-se que esses antígenos possuem epitopos multivalentes que são capazes de
realizar diversas ligações com anticorpos de superfície das células B, com intensidade
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10. suficiente para estimulas sua proliferação e diferenciação sem que necessite de uma
célula T.
Antígenos protéicos em geral não possuem epitopos multivalentes.
Regulação das repostas imunes humorais: feedback de anticorpos
Depois que os linfócitos se diferenciam em células secretoras de anticorpos e em
células de memória, uma fração destas células sobrevive durante longos períodos, mas
a maioria das células B ativadas provavelmente morre devido a um processo de morte
celular programada.
Esta perda gradual das células B ativadas contribui com o declínio fisiológico da
resposta imune humoral.
As células B também utilizam um mecanismo especial para suspender a produção de
anticorpos. À medida que o anticorpo IgG é produzido e circula pelo corpo, o anticorpo
se liga ao antígeno que ainda está disponível no sangue e nos tecidos, formando
imunocomplexos.
As células B especificas para o antígeno podem se ligar à parte antigênica do
imunocomplexo por meio de seus receptores de Ig. Ao mesmo tempo, a
“extremidade” Fc do anticorpo IgG ligado pode ser identificada por um receptor Fc,
que se expressa nas células B.
Este receptor enfia sinais negativos que suspendem os sinais induzidos pelo receptor
do antígeno, terminando assim as respostas das células B.
Este processo em que os anticorpos ligados aos antígenos inibem ainda mais a
produção de anticorpos é chamado de feedback de anticorpo. Serve para terminar as
respostas humorais assim que quantidade suficientes de IgG foram produzidas.
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