Gene “A” : A ou a   “normal” ou “mutado”
Gene “A” : A ou a          “normal” ou “mutado”                  A2             AGene “A” :            A1   ALELOS do gene...
FIGURA 4 - ALELOS e SNPs                     a2               a5                         a1      ALELOS do gene “A” Gene “...
Doença ou Saúde?              Seqüência do DNAIndivíduo 1     AAAT T T         Proteína normal Variações no DNA           ...
CONCEITOS BÁSICOSDuas cópias de cada gene (materna + paterna)                           A1A2   A3A4                       ...
A1A2   A3A4   A1A3   A1A4   A5A6A2A7   A1A5   A4A6   A4A5A2A4   A7A1
A1 = gene normalAnemia falciformeDoença de Gaucher           A 2 = gene mutadoFibrose cística         A1A1     A1A2     A2...
CARACTERÍSTICAS DETERMINADAS PELA INTERAÇÃO              DE     VÁRIOS GENES     Cor de olho     Altura     Hipertensão ar...
TRAÇOS MULTIFATORIAIS  A1A2    A3A4  B1B2    B3B4  C1C2    C3C4  D1D2    D3D4                              FENÓTIPO =     ...
Fenda Lábio Palatina
FL/P                                               ?A recorrência familiar é decorrente de fatores genéticos?             ...
É hereditário?             Altura?         Inteligência?         Obesidade?   Fenda de lábio e palato? Doenças de comporta...
Componente genético?       • Estudos de correlação        • Estudos de Adoção• Estudos de Concordância de Gêmeos       Mon...
Estudos de Gêmeos   Concordância :Gêmeos Monozigóticos        X Gêmeos Dizigóticos
Concordância Gêmeos MZ x DZ                   ?                  100%                     ?                               ...
Herdabilidade   H = (C mz - Cdz)        (1 - Cdz)Distrofia tipo DuchenneConcordância MZ = 100%Concordância DZ = 50%    H =...
Estudo de Gêmeos• Susceptibilidade ao sarampo:  Cmz = 95%        Cdz = 95%             H=?• Susceptilidade a Tuberculose: ...
Estudo de GêmeosAlcoolismo:   Cmz = 71%    Cdz = 32%Esquizofrenia: Cmz = 58%   Cdz = 13%Autismo:      Cmz = 57%    Cdz = 0
Herdabilidade (H2)•   Alcoolismo          0,57•   Esquizofrenia       0,52•   Autismo             0,57•   Tuberculose  ...
Estudo de Filhos Adotivos• 105 homens (23-45 anos) adotados com 5 semanas         de idade por pais não alcoólatras:      ...
Estudos de Gêmeos MZ Criados            Separados          • Concordância :– característica determinada geneticamente     ...
Qual o modelo genético para explicar  estas características? Doenças?
Alunas da medicina     Altura x Distribuição                     50%                           1.5   1.55   1.6   1.65   1...
Um loco   2 locos3 locos   Vários
E como se aplica este modelo a          doenças?       Doença Bipolar?          Alcoolismo? Susceptibilidade a tuberculose...
Fenda de lábio e/ou palato (FL/P)        “lábio leporino”                 Incidência:    caucasóides : 1: 1.000 nascimento...
Fenda de Lábio e Palato   • Incidência Populacional     • Orientais : 1.7/1000   • Caucasóides: 1.0/1000• Negros americano...
Herança Multifatorial Discontínua e              limiar      População        Geral                               Incidênc...
Risco de Recorrência?         ?              ?        4%              10%
Risco de Recorrência • É maior quando há mais afetados              na família• É maior quando há consangüinidade      ent...
Fenda de lábio e palato     • Genes ainda não identificados  • Metabolismo do Folato aparentemente         alterado (dieta...
Risco de RecorrênciaQuanto mais grave o defeitomaior o risco de recorrência!
Estenose do Piloro       Incidência• Sexo masculino: 5/1000  • Sexo feminino: 1/1000
Estenose do PiloroConcordância em gêmeos:       MZ =65%       DZ = 3%  H=     65-3 = 64%         100-3
Estenose do Piloro            Risco de recorrência• Grau de parentesco          • Riscos•   Filhos de PAIS afetados   •   ...
Herança Multifatorial Discontínua e limiar       diferente entre os sexosPopulação  Geral                          M F    ...
Defeito doTubo Neural              Incidência:               1.5 : 1000                1H: 2 M
Geral                  F M                         Incidência na                          população        Genes de risco
Genes de Risco : SNPssingle nucleotide polymorphisms      AGAGTTCTG CTC G      AG G GTTATG C G C G
Metabolismo da HomocisteínaÁcido Fólico            5-metil-tetrahidrofolato   Homocisteína                      MTHF      ...
MTHFR                Mutação C677T:12% dos alelos da população normal: polimorfismo?           Diminui estabilidade da enz...
Estudos de AssociaçãoDefeito de tubo neural      Controles    = homozigoto TT      = Não TT
MTHFR x Defeito de Tubo Neural             • Homozigotos TT• 16% dos afetados         8% dos controles          • 14% mães...
Focomelia de membros superiores e inferiores
Malformações Congênitas• Causa Genética:            Porcentagem• Cromossômica               6• Unigênicas                ...
Doenças de início tardio         Adultos         Idosos
Doença Coronária Cardíaca       Fatores Genéticos?           • Há recorrência familiar       • Indivíduos com história fam...
Doença coronária cardíaca• Fatores ambientais        • Fatores Genéticos:• Fumo                      • Apolipoproteínas (9...
Herança Multifatorial   • Muitas são tratáveis• Medidas preventivas podem        ser adotadas
Doenças Humanas                              Estenose            Hemofilia         do piloro                  TuberculoseD...
Próximos SlideShares
Carregando em…5
×

Aula Herança Multifatorial

24.948 visualizações

Publicada em

Aula Herança Multifatorial

  1. 1. Gene “A” : A ou a “normal” ou “mutado”
  2. 2. Gene “A” : A ou a “normal” ou “mutado” A2 AGene “A” : A1 ALELOS do gene “A” A3 A5 a A4
  3. 3. FIGURA 4 - ALELOS e SNPs a2 a5 a1 ALELOS do gene “A” Gene “A” : a3 a6 a a4Gene “A” : ...ATTGGCACG...TGCATTAGCA.....ACTTGCATAGC..... a ...ATTGGCACG...TGCATTAGCA.....AGTTGCATAGC..... a5 ...ATCGGCACG...TGCATTAGCA.....ACTTGCATAGC..... a4 ...ATTGGCACG...TGCTTTAGCA.....ACTTGCATAGC..... a2 ...ATTGGCACG...TGCATTAGCA.....ACTTGAATAGC..... SNPs
  4. 4. Doença ou Saúde? Seqüência do DNAIndivíduo 1 AAAT T T Proteína normal Variações no DNA sem efeitos deletériosIndivíduo 2 AAT T T T Proteína não-funcional ou ausenteIndivíduo 3 AAC T T T Variações no DNA que levam a doenças ou a maior susceptibilidade a doenças
  5. 5. CONCEITOS BÁSICOSDuas cópias de cada gene (materna + paterna) A1A2 A3A4 B1B2 B3B4 C1C2 C3C4 D1D2 D3D4 A2A4 A1A4 B1B4 B1B3 C1C3 C2C4 D2D4 D2D4
  6. 6. A1A2 A3A4 A1A3 A1A4 A5A6A2A7 A1A5 A4A6 A4A5A2A4 A7A1
  7. 7. A1 = gene normalAnemia falciformeDoença de Gaucher A 2 = gene mutadoFibrose cística A1A1 A1A2 A2A2Distrofia de DuchenneSíndrome de Marfan Normal Afetado Normal Afetado (portador)
  8. 8. CARACTERÍSTICAS DETERMINADAS PELA INTERAÇÃO DE VÁRIOS GENES Cor de olho Altura Hipertensão arterial A + B + C + ... + K Doença de Alzheimer Esquizofrenia Diabetes mellitus
  9. 9. TRAÇOS MULTIFATORIAIS A1A2 A3A4 B1B2 B3B4 C1C2 C3C4 D1D2 D3D4 FENÓTIPO = S (genes) +A2A4 A1A4 A2A4 A2A4 MEIO AMBIENTE!!!B1B4 B1B3 B2B3 B2B3C1C3 C2C4 C1C4 C1C4D2D4 D2D4 D2D4 D2D4
  10. 10. Fenda Lábio Palatina
  11. 11. FL/P ?A recorrência familiar é decorrente de fatores genéticos? Qual o padrão de herança?
  12. 12. É hereditário? Altura? Inteligência? Obesidade? Fenda de lábio e palato? Doenças de comportamento?Susceptibilidade a tuberculose? Susceptibilidade a AIDs?
  13. 13. Componente genético? • Estudos de correlação • Estudos de Adoção• Estudos de Concordância de Gêmeos Monozigóticos e Dizigóticos
  14. 14. Estudos de Gêmeos Concordância :Gêmeos Monozigóticos X Gêmeos Dizigóticos
  15. 15. Concordância Gêmeos MZ x DZ ? 100% ? 50% MZ DZ Doenças Mendelianas: Concordância MZ = 100%Concordância DZ = risco de recorrência conforme herança
  16. 16. Herdabilidade H = (C mz - Cdz) (1 - Cdz)Distrofia tipo DuchenneConcordância MZ = 100%Concordância DZ = 50% H = 100 - 50 = 1 100 - 50
  17. 17. Estudo de Gêmeos• Susceptibilidade ao sarampo: Cmz = 95% Cdz = 95% H=?• Susceptilidade a Tuberculose: Cmz = 74% Cdz = 28% H=74-28 = 0.64 100-28
  18. 18. Estudo de GêmeosAlcoolismo: Cmz = 71% Cdz = 32%Esquizofrenia: Cmz = 58% Cdz = 13%Autismo: Cmz = 57% Cdz = 0
  19. 19. Herdabilidade (H2)• Alcoolismo  0,57• Esquizofrenia  0,52• Autismo  0,57• Tuberculose  0,64• Retardo Mental  0,82• Doença Bipolar  0,57
  20. 20. Estudo de Filhos Adotivos• 105 homens (23-45 anos) adotados com 5 semanas de idade por pais não alcoólatras: • 55 pais biológicos alcoólatras: – 20% de seus filhos se tornaram alcoólatras • 50 pais biológicos não alcoólatras: – 5% dos seus filhos se tornaram alcoólatras!
  21. 21. Estudos de Gêmeos MZ Criados Separados • Concordância :– característica determinada geneticamente • Discordância:– característica determinada principalmente por fatores ambientais
  22. 22. Qual o modelo genético para explicar estas características? Doenças?
  23. 23. Alunas da medicina Altura x Distribuição 50% 1.5 1.55 1.6 1.65 1.7 1.75 Altura (m)
  24. 24. Um loco 2 locos3 locos Vários
  25. 25. E como se aplica este modelo a doenças? Doença Bipolar? Alcoolismo? Susceptibilidade a tuberculose? Susceptibilidade ao sarampo? Fenda de lábio e/ou palato? Defeito de Tubo neural?
  26. 26. Fenda de lábio e/ou palato (FL/P) “lábio leporino” Incidência: caucasóides : 1: 1.000 nascimentos Negróides : 1: 2000 nascimentos Filipinas: 1: 200 nascimentos Herdabilidade :0.33 - 0.05 = 0.30 1 - 0.05
  27. 27. Fenda de Lábio e Palato • Incidência Populacional • Orientais : 1.7/1000 • Caucasóides: 1.0/1000• Negros americanos: 0.4/1000 • Brasileiros: 0.6-1.0/1000
  28. 28. Herança Multifatorial Discontínua e limiar População Geral Incidência na população Genes de risco
  29. 29. Risco de Recorrência? ? ? 4% 10%
  30. 30. Risco de Recorrência • É maior quando há mais afetados na família• É maior quando há consangüinidade entre os pais do propósito
  31. 31. Fenda de lábio e palato • Genes ainda não identificados • Metabolismo do Folato aparentemente alterado (dieta + genética)• Importante : Suplementação de Ácido Fólico antes e início da gravidez
  32. 32. Risco de RecorrênciaQuanto mais grave o defeitomaior o risco de recorrência!
  33. 33. Estenose do Piloro Incidência• Sexo masculino: 5/1000 • Sexo feminino: 1/1000
  34. 34. Estenose do PiloroConcordância em gêmeos: MZ =65% DZ = 3% H= 65-3 = 64% 100-3
  35. 35. Estenose do Piloro Risco de recorrência• Grau de parentesco • Riscos• Filhos de PAIS afetados • 1 em 18 (6%)• Filhas de PAIS afetados • 1 em 42 (2%)• Filhos de MÃES afetadas • 1 em 5 (20%)• Filhas de MÃES afetadas • 1 em 14(7%) Incidência • Sexo masculino: 5/1000 • Sexo feminino: 1/1000
  36. 36. Herança Multifatorial Discontínua e limiar diferente entre os sexosPopulação Geral M F Incidência na população Genes de risco
  37. 37. Defeito doTubo Neural Incidência: 1.5 : 1000 1H: 2 M
  38. 38. Geral F M Incidência na população Genes de risco
  39. 39. Genes de Risco : SNPssingle nucleotide polymorphisms AGAGTTCTG CTC G AG G GTTATG C G C G
  40. 40. Metabolismo da HomocisteínaÁcido Fólico 5-metil-tetrahidrofolato Homocisteína MTHF Metionina redutase sintetase Folato tetrahidrofolato Metionina Síntese de DNA, proliferação celular
  41. 41. MTHFR Mutação C677T:12% dos alelos da população normal: polimorfismo? Diminui estabilidade da enzima CC: níveis mais elevados CT: níveis intermediários TT: níveis mais baixos
  42. 42. Estudos de AssociaçãoDefeito de tubo neural Controles = homozigoto TT = Não TT
  43. 43. MTHFR x Defeito de Tubo Neural • Homozigotos TT• 16% dos afetados 8% dos controles • 14% mães de afetados • Genótipo TT - mãe e afetado = predisposição a defeito de tubo neural
  44. 44. Focomelia de membros superiores e inferiores
  45. 45. Malformações Congênitas• Causa Genética: Porcentagem• Cromossômica 6• Unigênicas 7.5• Multifatorial 20-30• Causa Não Genética• Drogas + infecção 4• Agentes físicos + doença 3 materna• Desconhecida 50
  46. 46. Doenças de início tardio Adultos Idosos
  47. 47. Doença Coronária Cardíaca Fatores Genéticos? • Há recorrência familiar • Indivíduos com história familiar: – risco de 2-7 vezes > de virem a ter a doença• Quando início < 55 anos: recorrência familiar > • Risco de recorrência (RR) na irmandade = 3%
  48. 48. Doença coronária cardíaca• Fatores ambientais • Fatores Genéticos:• Fumo • Apolipoproteínas (9)• Obesidade • Receptor de LDL• Inatividade Física • Proteína de transferência do ester do colesterol• EUA em 50% da • Lipase de lipoproteína incidência através do controle destes fatores
  49. 49. Herança Multifatorial • Muitas são tratáveis• Medidas preventivas podem ser adotadas
  50. 50. Doenças Humanas Estenose Hemofilia do piloro TuberculoseDuchenne Componente Genético Componente Ambiental Fenilcetonúria Def. Tubo Neural Sarampo Doenças Raras Doenças Comuns (multifatoriais) Alto risco de recorrência Baixo risco de recorrência

×