Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico Prof. Aux. Sub. Caio Maximino Farmacologia I – Medicina UFPA – 1º. Semestre/2010
Programa <ul><li>Farmacóforos da dopamina </li></ul><ul><li>Química e metabolismo da dopamina </li></ul><ul><li>Classifica...
Farmacóforos da dopamina Catecol Etil amina Feniletilamina Oxidação Hidrossolubilidade (tbm devido ao  tamanho da molécula)
Química e metabolismo Enzima limitadora Alvos de sulfotransferase
COMT & MAO-B
Estresse oxidativo e metabolismo da dopamina <ul><li>A principal via de degradação da DA é a desaminação oxidativa pelas M...
Ações endócrina, sináptica e extra-sináptica <ul><li>Endócrina: liberação de DA na circulação. </li></ul><ul><ul><li>Liber...
Standaert & Galanter, 2008,  Princípios de Farmacologia , pp.166-185
Transmissão volumétrica no c. estriado Zoli et al., 1998, Brain Res Rev 26: 136-147
Receptores DAérgicos Standaert & Galanter, 2008,  Princípios de Farmacologia , pp.166-185
Oligomerização Kenakin, 2009
Sistemas de segundos mensageiros Pode ocorrer heterooligomerização extensa; p. ex., rcpts D2 expressam ligação preferencia...
Localização dos receptores Standaert & Galanter, 2008,  Princípios de Farmacologia , pp.166-185
Relações estrutura-afinidade <ul><li>A porção amina primária da DA encontra-se protonada quando se liga ao sítio ortostéri...
Variantes de  splicing : Receptor D 2 <ul><li>O receptor D 2  apresenta duas isoformas, D 2S  (“curta”) e D 2L  (“longa”)....
Receptor D 3 : Polimorfismos e  splicing <ul><li>Uma variante do receptor D3,  D3nf , não apresenta um grupo C-terminal. <...
DARPP-32 e sinalização dopaminérgica Greengard et al., 1999
Neuroquímica da DA: Sumário
Doença de Parkinson <ul><li>Tremor em repouso: característica patognomônica do transtorno, mas não é necessária para o dia...
Dopamina e doença de Parkinson Standaert & Galanter, 2008,  Princípios de Farmacologia , pp.166-185
Dopamina e doença de Parkinson <ul><li>Conforme os neurônios DAérgicos começam a degenerar, há uma redução na recaptação d...
Outros NTs e doença de Parkinson <ul><li>Os eferentes ventral-laterais da SNpc são mais afetados do que os eferentes dorsa...
Corpos de Lewy <ul><li>Comumente arredondados, mas a forma pode variar; 5-20  μ m de diâmetro. </li></ul><ul><li>Núcleo eo...
Estresse oxidativo e Parkinson <ul><li>O cérebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma redução nos níveis de ácidos gr...
Drogas antiparkinsonianas L-DOPA <ul><li>Levodopa: precursor da DA; cruza a BHE; rapidamente convertida em dopamina pela a...
Drogas antiparkinsonianas Agonistas dopaminérgicos <ul><li>Derivados do esporão de centeio: bromocriptina (agonista D2), p...
Drogas antiparkinsonianas Inibidores do metabolismo da DA <ul><li>Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da MAO-B...
Drogas antiparkinsonianas Drogas não-dopaminérgicas <ul><li>Amantadina: antiretroviral que bloqueia receptores NMDA, reduz...
<ul><li>Qual das seguintes alternativas é verdadeira em relação à carbidopa? </li></ul><ul><ul><li>Reduz a atividade da do...
<ul><li>Qual das seguintes alternativas representa o efeito adverso limitante mais comum da L-dopa? </li></ul><ul><ul><li>...
<ul><li>A entancapona inibe </li></ul><ul><ul><li>Receptores D2. </li></ul></ul><ul><ul><li>COMT. </li></ul></ul><ul><ul><...
Kraepelin, Bleuler e a caracterização das psicoses 16/04/2009 Antipsicóticos e drogas usadas em doenças degenerativas
Esquizofrenia: Critérios diagnósticos <ul><li>Dois ou mais dos seguintes sintomas, cada um deles presente por um período s...
Dimensões da psicose Stahl, 2000
Sintomas positivos e negativos <ul><li>Alterações da percepção:  Alucinações visual, auditivas, olfatórias, táteis, ou vis...
Curso temporal da esquizofrenia (Stefan et al., 2002)
Patofisiologia da esquizofrenia: Anormalidades estruturais (Stefan et al., 2002)
Patofisiologia da esquizofrenia: Espaçamento de minicolunas (Casanova et al, 2005)
Patofisiologia da esquizofrenia: Migração celular (Stefan et al., 2002)
Sincronização neural na esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006) <ul><li>A sincronia de fase em sujeitos normais apresenta dois...
Caso clínico <ul><li>Um homem de 19 anos é levado ao seu consultório por sua mãe. Ele foi expulso da República onde morava...
Vias dopaminérgicas associadas à psicose Stahl, 2000
Teoria dopaminérgica: Hiperatividade mesolímbica e sintomas positivos Stahl, 2000
Teoria dopaminérgica: Hipoatividade mesolímbica e sintomas negativos Stahl, 2000
Antipsicóticos típicos Standaert & Galanter, 2008,  Princípios de Farmacologia , pp.166-185
Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos <ul><li>Definição: um antipsicótico que não produz efeitos extra-piramidais. </li></ul><ul><li>Vár...
Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos <ul><li>Antagonistas/agonistas inversos D 2 /antagonistas 5-HT 2A : asenapina, clozapina, lurasido...
Farmacocinética dos antipsicóticos Biodisponibilidade oral (%) Volume de distribuição (l/kg) t 1/2 Clorpromazina 32 (10-70...
Glutamato e esquizofrenia <ul><li>Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de pacientes esquizofrênicos. <...
Glutamato, dopamina e esquizofrenia <ul><li>A ativação do córtex pré-frontal inibe a liberação de dopamina no estriado ven...
Inflamação e esquizofrenia
Síndrome de Tourette <ul><li>Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por localização anatômica, freqüência, in...
Patofisiologia da Síndrome de Tourette <ul><li>Hipoatividade da alça cortico-estriatal-tálamo-cortical parece ser a base. ...
Tratamento <ul><li>Antagonistas dopaminérgicos (em especial os de alta potência) são os agentes supressores de tique mais ...
TDAH <ul><li>Síndrome infantil caracterizada por um componente hiperativo, um componente impulsivo e/ou um componente inat...
TDAH e vias fronto-subcorticais <ul><li>Estudos neuropsicológicos implicaram os córtices pré-frontais dorsolateral e orbit...
TDAH e dopamina <ul><li>Síndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade e/ou falta de atenção. </li></ul><ul><...
Cloridrato de metilfenidato <ul><li>Rapidamente absorvido no trato gastrointestinal. </li></ul><ul><li>~80% da dose v.o. é...
Abuso e dependência de substâncias
 
 
 
CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) <ul><li>Peptídeo endógeno; modulador da dopamina mesolímbica. </li></...
CART Dominguez et al., 2004
 
 
Narcolepsia (American Sleep Disorders Association, 1991) <ul><li>Uma queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular. ...
Tratamento da sonolência diurna excessiva Composto Dose diária Meia-vida Efeitos colaterais D-anfetamina 15-100 mg 10-12 h...
Catecolaminas e alimentação
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Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico

  1. 1. Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico Prof. Aux. Sub. Caio Maximino Farmacologia I – Medicina UFPA – 1º. Semestre/2010
  2. 2. Programa <ul><li>Farmacóforos da dopamina </li></ul><ul><li>Química e metabolismo da dopamina </li></ul><ul><li>Classificação, distribuição e propriedades moleculares dos receptores dopaminérgicos </li></ul><ul><li>Mecanismos de transdução associados aos receptores DAérgicos </li></ul><ul><li>Farmacologia molecular dos receptores DAérgicos. </li></ul><ul><li>Variantes de splicing , polimorfismos de nucleotídeo único e outros polimorfismos com conseqüências funcionais. </li></ul><ul><li>Dopamina e doença de Parkinson; esquizofrenia; síndrome de Tourette; TDAH; abuso de drogas. </li></ul><ul><li>Narcolepsia </li></ul><ul><li>Farmacogenética dos agentes dopaminérgicos </li></ul>
  3. 3. Farmacóforos da dopamina Catecol Etil amina Feniletilamina Oxidação Hidrossolubilidade (tbm devido ao tamanho da molécula)
  4. 4. Química e metabolismo Enzima limitadora Alvos de sulfotransferase
  5. 5. COMT & MAO-B
  6. 6. Estresse oxidativo e metabolismo da dopamina <ul><li>A principal via de degradação da DA é a desaminação oxidativa pelas MAOs, o que resulta na produção enzimática de H 2 O 2 , que reage com íons ferrosos ou cúpricos por reações de Fenton para formar radicais hidroxila altamente reativos (·OH). </li></ul><ul><li>A DA também pode reagir não-enzimaticamente com o O 2 para formar quinonas e semiquinonas, com a produção de superóxido, peródixo de hidrogênio, e hidroxilas. </li></ul><ul><li>A substância negra é rica em ferro, que pode, na forma ferrosa, catalizar a formação de radicais hidroxila a partir da H 2 O 2 . </li></ul><ul><li>A SN também apresenta neuromelanina resultante da auto-oxidação da DA, o que gera quinonas tóxicas e EROs. </li></ul>
  7. 7. Ações endócrina, sináptica e extra-sináptica <ul><li>Endócrina: liberação de DA na circulação. </li></ul><ul><ul><li>Liberação tônica da DA do n. arqueado do hipotálamo regula a secreção de prolactina na pituitária anterior. </li></ul></ul><ul><ul><li>Liberação fásica de DA na a. postrema estimula receptores na zona de disparo quimioceptora (náusea). </li></ul></ul><ul><li>Sináptica: liberação de DA na fenda. </li></ul><ul><ul><li>Transmissão Daérgica local no n. acumbente. </li></ul></ul><ul><li>Extra-sináptica (parácrina): Varicosidades grandes das projeções para o córtex dependem de gradientes de temperatura gerados pela UCP2. </li></ul>
  8. 8. Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  9. 9. Transmissão volumétrica no c. estriado Zoli et al., 1998, Brain Res Rev 26: 136-147
  10. 10. Receptores DAérgicos Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  11. 11. Oligomerização Kenakin, 2009
  12. 12. Sistemas de segundos mensageiros Pode ocorrer heterooligomerização extensa; p. ex., rcpts D2 expressam ligação preferencial à G i/o , mas quando co-expressos com receptores canabinóides expressam ligação preferencial à G s Sub-família Sub-tipo G s G i/o G q G t Efeito D1 D1 + ↑ AMPc D5 + ↑ AMPc D2 D2 + + ↓ AMPc ↑ IP 3 ↑ Mitogênese D3 + ↑ Mitogênese D4 + + ↓ AMPc ↑ Mitogênese
  13. 13. Localização dos receptores Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  14. 14. Relações estrutura-afinidade <ul><li>A porção amina primária da DA encontra-se protonada quando se liga ao sítio ortostérico no receptor. </li></ul><ul><li>Esse estado protonado permite que a porção amina forme uma ligação iônica de alta energia com um radical ácido aspártico que está presente no receptor. </li></ul><ul><li>As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrogênio com três das serinas do receptor (S5.42, S5.43, S5.46). </li></ul><ul><li>Pelo menos duas serinas são essenciais para a ligação do receptor com as proteínas G. </li></ul><ul><li>Essas interações fazem com que o anel aromático da DA se oriente de forma a interagir estericamente com um resíduo na alça TM6; essa interação faz com que o receptor passe por uma mudança conformacional que o ativa. </li></ul><ul><li>A maioria dos agonistas DAérgicos apresentam características estruturais similares; os antagonistas são mais variáveis, mas também apresentam o farmacóforo amina protonada. </li></ul>
  15. 15. Variantes de splicing : Receptor D 2 <ul><li>O receptor D 2 apresenta duas isoformas, D 2S (“curta”) e D 2L (“longa”). </li></ul><ul><li>Não há diferença na afinidade da DA e drogas DAérgicas pelas variantes, mas somente a variante D 2L apresenta ligação com a proteína G α i2 . </li></ul><ul><li>A D2L também ativa o fator NF- κ B de maneira dependente de calcineurina. </li></ul><ul><li>A isoforma D 2S se localiza predominantemente na membrana, enquanto a D 2L fica retida no retículo endoplasmático ou próxima ao complexo de Golgi. </li></ul><ul><li>A isoforma D 2S tem localização somatodendrítica ou pré-sináptica, onde age como autorreceptor. A isoforma D 2L é pós-sináptica. </li></ul><ul><li>Tanto o etanol quanto o estradiol modulam o splicing alternativo do receptor D2., levando a um aumento nos níveis de D 2L e uma redução dos níveis de D 2S . </li></ul>
  16. 16. Receptor D 3 : Polimorfismos e splicing <ul><li>Uma variante do receptor D3, D3nf , não apresenta um grupo C-terminal. </li></ul><ul><li>D3nf não tem afinidade por ligantes DAérgicos, mas reduz a densidade de receptores quando está co-expressado com o receptor “normal”. </li></ul><ul><li>D3nf previne o tráfico do receptor D 3 “normal” para a membrana plasmática. </li></ul><ul><li>D3nf está sobre-regulado no cérebro de esquizofrênicos. </li></ul><ul><li>Um polimorfismo Ser9Gly no domínio N-terminal está associado a um aumento na propensão a desenvolver discinesia tardia em pacientes tradados com antipsicóticos típicos. </li></ul>
  17. 17. DARPP-32 e sinalização dopaminérgica Greengard et al., 1999
  18. 18. Neuroquímica da DA: Sumário
  19. 19. Doença de Parkinson <ul><li>Tremor em repouso: característica patognomônica do transtorno, mas não é necessária para o diagnóstico. </li></ul><ul><li>Rigidez: resistência ao movimento passivo dos membros. </li></ul><ul><li>Bradicinesia: lentidão e diminuição nos movimentos. </li></ul><ul><li>Instabilidade postural: perda de equilíbrio, devido à fraqueza, rigidez e bradicinesia. </li></ul><ul><li>Demência: Perda cognitiva; manifestação não-motora cardeal da doença. </li></ul>
  20. 20. Dopamina e doença de Parkinson Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  21. 21. Dopamina e doença de Parkinson <ul><li>Conforme os neurônios DAérgicos começam a degenerar, há uma redução na recaptação de dopamina. Somada à redundância inerente de receptores e terminals DAérgicos, permite que a função estriatal se mantenha no início da doença. </li></ul><ul><li>Após a instauração de lesões maiores, os terminais DAérgicos remanescentes aumentam a quantidade de transmissor sintetizado e liberado, em parte devido a um aumento na liberação de DA em resposta à despolarização. </li></ul><ul><li>Uma vez liberada, uma porção da DA difunde-se para o espaço extra-sináptico, onde suas ações são prolongadas devido à ausência de sítios de recaptação. </li></ul><ul><li>O aumento na síntese e liberação de DA pode aumentar a concentração de metabólitos reativos formados a partir da DA, contribuindo para o progresso da doença. </li></ul>
  22. 22. Outros NTs e doença de Parkinson <ul><li>Os eferentes ventral-laterais da SNpc são mais afetados do que os eferentes dorsais. </li></ul><ul><li>Os neurônios DAérgicos da área tegmental ventral e do hipotálamo são relativamente poupados, e as vias DAérgicas descendentes são completamente poupadas. </li></ul><ul><li>Também pode ocorrer perda de outros grupos aminérgicos, como os neurônios NEérgicos do loco cerúleo, algumas células do sistema simpático, e os neurônios 5-HTérgicos dos núcleos da rafe. </li></ul><ul><li>Também há perda de neurônios colinérgicos no n. basal de Meynert, o que pode ser responsável pela demência. </li></ul>
  23. 23. Corpos de Lewy <ul><li>Comumente arredondados, mas a forma pode variar; 5-20 μ m de diâmetro. </li></ul><ul><li>Núcleo eosinofílico, halos pálidos. </li></ul><ul><li>O halo apresenta filamentos radiais de 7-8 nm de diâmetro; esses filamentos podem ser marcados com anticorpos para proteínas de neurofilamentos, em forma fosforilada ou não-fosforilada. </li></ul><ul><li>Expressam proteínas envolvidas na degradação protéica, como a ubiquitina. </li></ul><ul><li>Expressam α -sinucleína , uma proteína que parece estar envolvida na plasticidade em resposta ao dano. </li></ul>
  24. 24. Estresse oxidativo e Parkinson <ul><li>O cérebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma redução nos níveis de ácidos graxos poliinsaturados (i.e., menos substrato disponível para peroxidação lipídica) e um aumento nos níveis de malondialdeído (intermediário no processo de peroxidação lipídica) e no hiperperóxido lipídico de colesterol (marcador precoce do processo de peroxidação). </li></ul><ul><li>As concentrações regionais de 8-hidróxi-desoxiguanosina (índice de genotoxicidade mediada por oxiradicais) estão aumentadas no caudado e SN de pacientes parkinsonianos. </li></ul><ul><li>Diminuição nos níveis de glutationa reduzida na SN de pacientes parkinsonianos. </li></ul>
  25. 25. Drogas antiparkinsonianas L-DOPA <ul><li>Levodopa: precursor da DA; cruza a BHE; rapidamente convertida em dopamina pela aminoácido descarboxilase do trato gastrointestinal (solução: co-administração com carbidopa [inibidor AADC]). </li></ul><ul><li>O uso contínuo resulta em diminuição na janela terapêutica. </li></ul>Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  26. 26. Drogas antiparkinsonianas Agonistas dopaminérgicos <ul><li>Derivados do esporão de centeio: bromocriptina (agonista D2), pergolida (D1 e D2); </li></ul><ul><li>Não-derivados: pramipexole (D3 > D2), ropinirol (D3 > D2). </li></ul><ul><li>Não competem com a levodopa ou outros aminoácidos lentos pelo sistema de transporte pela BHE. </li></ul><ul><li>Apresentam meias-vidas mais longas do que a da l-DOPA. </li></ul><ul><li>Efeitos adversos: náusea, edema periférico, hipotensão (derivados do esporão de centeio > não-derivados); sedação excessiva, sonhos vívidos e alucinação. </li></ul><ul><li>Mais utilizados no tratamento inicial e/ou precoce. </li></ul>
  27. 27. Drogas antiparkinsonianas Inibidores do metabolismo da DA <ul><li>Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da MAO-B; evita os efeitos tóxicos da tiramina de origem dietética e de outras aminas simpatomiméticas; produz anfetamina, potencialmente tóxica. </li></ul><ul><li>Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que não produz anfetamina </li></ul><ul><li>Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central (tolcapona) e perifericamente (entacapona); diminuem o metabolismo periférico da l-DOPA; a tolcapona é hepatotóxica. </li></ul>
  28. 28. Drogas antiparkinsonianas Drogas não-dopaminérgicas <ul><li>Amantadina: antiretroviral que bloqueia receptores NMDA, reduzindo a discinesia induzida pela levodopa. </li></ul><ul><li>Triexifenidil & benztropina: Antagonistas muscarínicos; reduzem o tônus colinérgico no SNC, regulando a interação ACh-DA no estriado. </li></ul>
  29. 29. <ul><li>Qual das seguintes alternativas é verdadeira em relação à carbidopa? </li></ul><ul><ul><li>Reduz a atividade da dopa-descarboxilase no SNC. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduz a dose de L-dopa necessária para produzir um efeito terapêutico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduz a severidade das discinesias associadas à L-dopa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduz a latência dos efeitos terapêuticos da L-dopa. </li></ul></ul>
  30. 30. <ul><li>Qual das seguintes alternativas representa o efeito adverso limitante mais comum da L-dopa? </li></ul><ul><ul><li>Depressão. </li></ul></ul><ul><ul><li>Discinesia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Náusea. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipotensão ortostática. </li></ul></ul>
  31. 31. <ul><li>A entancapona inibe </li></ul><ul><ul><li>Receptores D2. </li></ul></ul><ul><ul><li>COMT. </li></ul></ul><ul><ul><li>MAO-B. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores muscarínicos. </li></ul></ul>
  32. 32. Kraepelin, Bleuler e a caracterização das psicoses 16/04/2009 Antipsicóticos e drogas usadas em doenças degenerativas
  33. 33. Esquizofrenia: Critérios diagnósticos <ul><li>Dois ou mais dos seguintes sintomas, cada um deles presente por um período significativo de tempo, durante 1 mês: </li></ul><ul><ul><li>Delírios </li></ul></ul><ul><ul><li>Alucinações </li></ul></ul><ul><ul><li>Fala desorganizada </li></ul></ul><ul><ul><li>Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomas negativos (embotamento afetivo, alogia ou avolição). </li></ul></ul><ul><li>Disfunção social / ocupacional </li></ul><ul><li>Os sinais contínuos do transtorno persistem durante pelo menos 6 meses, incluindo pelo menos 1 mês de sintomas, podendo incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais. </li></ul><ul><li>Não ocorreu episódio depressivo maior, maníaco ou misto simultaneamente com os sintomas da fase ativa. </li></ul><ul><li>Não é atribuível diretamente aos efeitos fisiológicos de uma substância ou condição clínica geral. </li></ul>
  34. 34. Dimensões da psicose Stahl, 2000
  35. 35. Sintomas positivos e negativos <ul><li>Alterações da percepção: Alucinações visual, auditivas, olfatórias, táteis, ou viscerais; distorções corporais. </li></ul><ul><li>Delírios: de grandeza, de perseguição, ou niilistas. </li></ul><ul><li>Alterações do pensamento: Pensamento desorganizado ou possessão de pensamento. </li></ul><ul><li>Alterações na capacidade de insight. </li></ul><ul><li>Comportamento desorganizado ou catatônico. </li></ul><ul><li>Alterações da emoção: Embotamento afetivo, baixa reatividade. </li></ul><ul><li>Pobreza da fala. </li></ul><ul><li>Avolição. </li></ul><ul><li>Anedonia. </li></ul><ul><li>Déficit de atenção sustentada </li></ul>+ -
  36. 36. Curso temporal da esquizofrenia (Stefan et al., 2002)
  37. 37. Patofisiologia da esquizofrenia: Anormalidades estruturais (Stefan et al., 2002)
  38. 38. Patofisiologia da esquizofrenia: Espaçamento de minicolunas (Casanova et al, 2005)
  39. 39. Patofisiologia da esquizofrenia: Migração celular (Stefan et al., 2002)
  40. 40. Sincronização neural na esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006) <ul><li>A sincronia de fase em sujeitos normais apresenta dois pontos máximos, em uma amplitude de freqüência entre 20-30 Hz. </li></ul><ul><li>O primeiro pico (200-300 ms) parece indexar a construção de representações coerentes de objetos, enquanto o segundo pico indexa a preparação e a execução de uma resposta motora. </li></ul><ul><li>Em esquizofrênicos, o início do primeiro pico tem atraso, ocorrendo entre 350-400 ms e tendo freqüência entre 20-25 Hz. </li></ul><ul><li>Agonistas DA diminuem oscilações β no núcleo subtalâmico e aumentam oscilações γ no córtex e em redes subcorticais (Brown et al., 2001; Sharott et al., 2005) </li></ul>
  41. 41. Caso clínico <ul><li>Um homem de 19 anos é levado ao seu consultório por sua mãe. Ele foi expulso da República onde morava por conta de seu comportamento “bizarro”; Ele acusou diversos colegas e professores de espioná-lo a mando da CIA. Ele parou de freqüentar as aulas e passa a maior parte do tempo assistindo TV porque os anunciantes o mandam mensagens secretas sobre como salvar o mundo. Ele parou de tomar banho, e só troca de roupa uma vez por semana. No seu consultório, ele parece quieto e “distanciado”. A única afirmação espontânea que faz é a pergunta de por que sua mãe o trouxe ao escritório de outro espião do governo. O exame físico é normal, e o exame toxicológico é negativo. </li></ul>
  42. 42. Vias dopaminérgicas associadas à psicose Stahl, 2000
  43. 43. Teoria dopaminérgica: Hiperatividade mesolímbica e sintomas positivos Stahl, 2000
  44. 44. Teoria dopaminérgica: Hipoatividade mesolímbica e sintomas negativos Stahl, 2000
  45. 45. Antipsicóticos típicos Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  46. 46. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  47. 47. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  48. 48. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  49. 49. Antipsicóticos atípicos <ul><li>Definição: um antipsicótico que não produz efeitos extra-piramidais. </li></ul><ul><li>Vários mecanismos são possíveis, incluindo menor afinidade por receptores D 2 , agonismo parcial, e ações sobre receptores 5-HTérgicos. </li></ul>
  50. 50. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  51. 51. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  52. 52. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  53. 53. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  54. 54. Antipsicóticos atípicos <ul><li>Antagonistas/agonistas inversos D 2 /antagonistas 5-HT 2A : asenapina, clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina, risperidona, N -desmetilclozapina (agonista parcial D 2 e agonista pleno muscarínico). </li></ul><ul><li>Agonistas parciais D 2 : Aripiprazol, bifeprunox, N -desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT 2A e agonista muscarínico). </li></ul><ul><li>Benzamidas substituídas (agonistas D 1 , D 3 ou D 4 ): Amissulprida, remoxiprida. </li></ul><ul><li>Agonistas muscarínicos: Xanomelina, N -desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT 2A e agonista muscarínico). </li></ul>
  55. 55. Farmacocinética dos antipsicóticos Biodisponibilidade oral (%) Volume de distribuição (l/kg) t 1/2 Clorpromazina 32 (10-70) 21 (10-35) 30 (15-59) Tioridazina - - 21 (11-36) Flufenazina - - 15 Haloperidol 45-75 15-20 10-24 Risperidona 66 1,1 3,2 Clozapina 55 5,4 12
  56. 56. Glutamato e esquizofrenia <ul><li>Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de pacientes esquizofrênicos. </li></ul><ul><li>Muller e Schwartz (2006): Aumento nos níveis de ácido quinurênico no CSF de pacientes esquizofrênicos. </li></ul><ul><li>Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expressão de psicose aguda incorporando conteúdos das crises anteriores em pacientes psicóticos. </li></ul><ul><li>Mahadik e Scheffer (1996): Níveis excessivos de EROs e outros produtos da peroxidação lipídica são observados no sangue e CSF e pacientes esquizofrênicos </li></ul>
  57. 57. Glutamato, dopamina e esquizofrenia <ul><li>A ativação do córtex pré-frontal inibe a liberação de dopamina no estriado ventral através de uma via indireta (talvez GABAérgica). </li></ul><ul><li>A DA apresenta uma modulação complexa da transmissão glutamatérgica, aumentando ou diminuindo a condutância dos neurônios de forma que depende do estado de atividade destes. </li></ul><ul><li>A DA também pode regular a organização temporal da atividade elétrica do PFC e inibir a liberação de glutamato. </li></ul>
  58. 58. Inflamação e esquizofrenia
  59. 59. Síndrome de Tourette <ul><li>Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por localização anatômica, freqüência, intensidade e complexidade. </li></ul><ul><li>Grupos musculares faciais e do torso superior são mais comuns em tiques motores, mas qualquer grupo muscular pode estar envolvido. </li></ul><ul><li>Tiques simples: movimentos ou sons breves e circunscritos que são “fragmentos” de comportamento ou fala, ao invés de seqüências significativas. </li></ul><ul><li>Tiques complexas: ações mais elaboradas e sustentadas ou sons lingüisticamente significativos, muitas vezes com aparência de evento intencional. </li></ul><ul><li>Somente 10% dos pacientes expressam tiques vocais com conteúdo obsceno (coprolalia). </li></ul>
  60. 60. Patofisiologia da Síndrome de Tourette <ul><li>Hipoatividade da alça cortico-estriatal-tálamo-cortical parece ser a base. </li></ul><ul><li>Aumento na densidade de empacotamento dos neurônios no corpo estriado. </li></ul><ul><li>Redução na eferência estriato-palidal “direta”, com redução na imunoreatividade tipo dinorfina nos núcleos lenticulares. </li></ul><ul><li>Aumento na inervação dopaminérgica do corpo estriado, com aumento na densidade de transportadores de dopamina. </li></ul><ul><li>Redução na eferência dopaminérgica do núcleo subtalâmico e redução no conteúdo de glutamato do núcleo lenticular. </li></ul><ul><li>Diminuição na captação de glicose no córtex orbitofrontal, caudado, para-hipocampo. </li></ul>
  61. 61. Tratamento <ul><li>Antagonistas dopaminérgicos (em especial os de alta potência) são os agentes supressores de tique mais rápidos e potentes. </li></ul><ul><li>Deve se pesar a necessidade de supressão do tique, por causa dos efeitos colaterais e devido ao risco de discinesia quando o tratamento é descontinuado. </li></ul><ul><li>Os antipsicóticos atípicos (risperidona e zipradisona) apresentam resultados melhores, com efeitos colaterais menos indesejáveis. </li></ul>
  62. 62. TDAH <ul><li>Síndrome infantil caracterizada por um componente hiperativo, um componente impulsivo e/ou um componente inatento. </li></ul><ul><li>Associado a polimorfismos nos genes DRD4 (receptor D 4 ) e DAT (transportador de dopamina). </li></ul><ul><li>Outros fatores associados são o estresse pré-natal e hipoxia fetal. </li></ul>
  63. 63. TDAH e vias fronto-subcorticais <ul><li>Estudos neuropsicológicos implicaram os córtices pré-frontais dorsolateral e orbitofrontal e as regiões que se projetam para eles. </li></ul><ul><li>O modelo de TDAH em primatas implica redes neurais fronto-estriatais. </li></ul><ul><li>Estudos no rato SHR implicaram o caudado, o putame, o núcleo acumbente, e o córtex frontal. </li></ul><ul><li>Estudos de neuroimagem estrutural implicaram o córtex frontal (normalmente só o hemisfério direito), o cerebelo, o globo pálido, o caudado, e o corpo caloso. </li></ul><ul><li>A cepa de camundongos I/Lnj apresenta agênese calosal completa e fenótipo comportamental que lembra o TDAH. </li></ul><ul><li>A neuroimagem funcional aponta hipoatividade no córtex frontal, córtex cingulado anterior, e em estruturas subcorticais, geralmente lateralizada à direita. </li></ul><ul><li>Quando o TDAH é um sintoma secundário de dano cerebral, ocorreram lesões no putame direito, caudado direito, e globo pálido direito. </li></ul><ul><li>Camundongos KO para drd4 apresentam um aumento na síntese de dopamina no estriado dorsal. </li></ul><ul><li>Camundongos KO para drd2 apresentam diminuição no funcionamento do DAT no estriado, plasticidade sináptica anormal em sinapses cortico-estriatais, e mudanças de longo-prazo na eficácia sináptica do estriado. </li></ul>
  64. 64. TDAH e dopamina <ul><li>Síndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade e/ou falta de atenção. </li></ul><ul><li>Três linhas de evidência associam as catecolaminas e o TDAH: </li></ul><ul><ul><li>O tratamento é feito com estimulantes, principalmente metilfenidato, D-anfetamina e pemolina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudos com lesões em modelos com camundongos e macacos implicam as vias DAérgicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>O rato SHR (“spontaneously hypertensive”) apresentam déficits em sistemas catecolaminérgicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudos de associação implicam o papel dos genes DRD4 e DAT . </li></ul></ul><ul><li>É provável que o efeito dos estimulantes seja causado por um aumento nas influências inibitórias do córtex frontal sobre as estruturas subcorticais. </li></ul>
  65. 65. Cloridrato de metilfenidato <ul><li>Rapidamente absorvido no trato gastrointestinal. </li></ul><ul><li>~80% da dose v.o. é metabolizada em ácido ritalínico e excretada na urina (excreção independente de pH). </li></ul><ul><li>Bloqueia a recaptação de catecolaminas. </li></ul>
  66. 66. Abuso e dependência de substâncias
  67. 70. CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) <ul><li>Peptídeo endógeno; modulador da dopamina mesolímbica. </li></ul><ul><li>Presentes em neurônios do n. arqueado do hipotálamo. </li></ul><ul><li>mRNA aumentado após a administração aguda de cocaína e anfetamina (hence the name). </li></ul><ul><li>A aplicação exógena de CART na VTA produz efeitos tipo psicoestimulantes, como aumento na atividade locomotora e condicionamento de preferência por lugar. </li></ul><ul><li>A aplicação exógena de CART no n. acumbente inibe o efeito da hiperlocomotor da cocaína. </li></ul>
  68. 71. CART Dominguez et al., 2004
  69. 74. Narcolepsia (American Sleep Disorders Association, 1991) <ul><li>Uma queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular. </li></ul><ul><li>Cochilos diurnos recorrentes ou lapsos de sono que ocorrem quase diariamente por pelo menos 3 meses. </li></ul><ul><li>Perda bilateral de tônus muscular postural em associação a emoções intensas (cataplexia). </li></ul><ul><li>Características associadas incluem: </li></ul><ul><ul><li>Paralisia do sono </li></ul></ul><ul><ul><li>Alucinações hipnagógicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Comportamentos automáticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Episódio maior alteração de sono. </li></ul></ul><ul><li>A polissonigrafia apresenta uma ou mais das seguintes características: </li></ul><ul><ul><li>Latência de sono de menos de 10 minutos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Latência de sono REM de menos de 20 minutos; e </li></ul></ul><ul><ul><li>Teste de latência de sono múltiplo demonstra uma latência média de menos de 5 minutos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dois ou mais períodos de início de sono REM. </li></ul></ul><ul><li>Polimorfismo DR2 do gene HLA. </li></ul><ul><li>Ausência de quaisquer transtornos médicos ou psiquiátricos que podem explicar esses sintomas. </li></ul><ul><li>Outros transtornos do sono podem estar presentes, mas não são a causa primária dos sintomas. </li></ul>
  70. 75. Tratamento da sonolência diurna excessiva Composto Dose diária Meia-vida Efeitos colaterais D-anfetamina 15-100 mg 10-12 hs Irritabilidade, alterações de humor, dores de cabeça, palpitações, tremores, suor excessivo, insônia Cloridrato de metanfetamina 15-80 mg 4-5 hs Idem; mais efeitos centrais do que periféricos Cloridrato de metilfenidato 30-100 mg 3-4 hs Idem; melhor índice terapêutico em relação à anfetamina; duração mais curta da ação Pemolina 37.5-150 mg 16-18 hs Menos efeitos simpatomiméticos; menos efeito estimulante; bioacumulação; potencial hepatotóxico Mazindol 2-6 mg 33-55 hs Efeito estimulante central mais fraco; anorexia, boca seca, irritabilidade, dores e cabeça, sintomas GI; menor potencial de abuso
  71. 76. Catecolaminas e alimentação
  72. 77. Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos
  73. 78. Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos

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