Hipercolesterolemia familiar Classicamente, a hipercolesterolemia familiar (HF) foi descrita como doença de herança autossômica dominante (do tipo dominante incompleta), caracterizada por elevação do colesterol total e do colesterol LDL, causada por mutações no gene que codifica o receptor da LDL ou nos genes codificadores da apo B e da pró-proteína convertase subtilisina/kexina 9 (PCSK9). O defeito primário mais comum na HF é uma mutação no gene específico do receptor para LDL plasmático. Localizado na superfície das células hepáticas e de outros órgãos, o receptor se liga ao LDL e facilita sua captação, realizada por endocitose mediada pelo próprio receptor. A LDL é degradada nos lisossomos e o colesterol é liberado na célula para uso metabólico. Quando os receptores de LDL são defeituosos, o nível de remoção de LDL do plasma diminui, e o nível plasmático de LDL aumenta em proporção inversa ao número de receptores funcionais presentes. Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado de um dos pais, e um gene normal do outro. Como dois genes funcionais são necessários para manter o nível plasmático normal do colesterol LDL, a ausência de um gene funcional causa um aumento no nível de LDL para aproximadamente duas vezes o normal já na infância.

1. MAPA - NUT - GENÉTICA E EMBRIOLOGIA - 51/2024
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QUESTÃO 1
Hipercolesterolemia familiar
Classicamente, a hipercolesterolemia familiar (HF) foi descrita como doença de herança
autossômica dominante (do tipo dominante incompleta), caracterizada por elevação do
colesterol total e do colesterol LDL, causada por mutações no gene que codifica o receptor da
LDL ou nos genes codificadores da apo B e da pró-proteína convertase subtilisina/kexina 9
(PCSK9).
O defeito primário mais comum na HF é uma mutação no gene específico do receptor para
LDL plasmático. Localizado na superfície das células hepáticas e de outros órgãos, o receptor
se liga ao LDL e facilita sua captação, realizada por endocitose mediada pelo próprio
receptor. A LDL é degradada nos lisossomos e o colesterol é liberado na célula para uso
metabólico. Quando os receptores de LDL são defeituosos, o nível de remoção de LDL do
plasma diminui, e o nível plasmático de LDL aumenta em proporção inversa ao número de
receptores funcionais presentes.
Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado de um dos
pais, e um gene normal do outro. Como dois genes funcionais são necessários para manter o
nível plasmático normal do colesterol LDL, a ausência de um gene funcional causa um
aumento no nível de LDL para aproximadamente duas vezes o normal já na infância.
Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituosos, consequentemente os receptores de
LDL não têm funcionalidade e os pacientes têm uma hipercolesterolemia grave (650 a 1.000
mg/dl).
O gene que codifica o receptor humano para LDL compreende aproximadamente 45 mil
pares de bases de DNA e se localiza no cromossomo 19. O gene está dividido em 18 éxons e
17 íntrons. Há uma forte correlação entre os domínios estruturais na proteína (receptor de

2. LDL) e a sequência dos éxons no gene. O receptor de LDL é uma proteína composta de 839
aminoácidos, contendo vários domínios funcionais. A produção é finamente regulada por um
mecanismo de retroalimentação sofisticado que controla a transcrição do gene LDLR em
resposta a variações no conteúdo intracelular de esteróis e da demanda celular de colesterol.
Existem mais de 1.600 mutações do gene LDLR documentadas como causadoras de HF até o
momento. Essas mutações representam cerca de 85 a 90% dos casos de HF. Um grande
número de mutações no LDLR foi catalogado em todo o mundo e os recursos de listagem
podem ser pesquisados.
Fonte: adaptado de: https://www.ahfcolesterol.org/prevencao-e-tratamento/diagnostico-
genetico-da-hipercolesterolemia-familiar. Acesso em: 15 dez. 2023.
A Hipercolesterolemia familiar é uma doença genética em que o padrão observado é de
dominância incompleta. Em nosso organismo, existem centenas de alelos caracterizados para
o gene do receptor responsável pela LDL (lipoproteína de baixa densidade). A presença do
receptor controla os níveis de colesterol (LDL) na corrente sanguínea. Infelizmente, grande
parte dos alelos variantes resulta em funções celulares anormais, que levam a doenças
cardiovasculares.
Na hipercolesterolemia, pessoas homozigotas recessivas (bb) têm nenhum ou níveis muito
baixos do receptor de LDL. Por isso, já na infância, apresentam aterosclerose acelerada e,
raramente, chegam na idade adulta. Já os indivíduos homozigotos dominantes (BB)
apresentam níveis normais de receptor de LDL e não apresentam doenças cardiovasculares
causadas por hipercolesterolemia, enquanto os indivíduos heterozigotos (Bb), por sua vez,
apresentam metade do número de LDL funcional e conseguem sobreviver até a meia-idade.
Com mudanças na alimentação e com uso de remédios que diminuem o colesterol, muitos
heterozigotos são capazes de viver mais.
Fonte: SILVA, L. R.; CAPPARROS, E. M. Genética e embriologia. Maringá: UniCesumar,
2021.
Suponha que você esteja trabalhando com uma equipe multidisciplinar com pesquisas e
análises moleculares e genéticas em humanos. Para análise de uma pessoa em que há suspeita
de hipercolesterolemia, foi realizado o sequenciamento de DNA do paciente.
Dentro de toda a sequência do gene, para nosso estudo, vamos restringir nossas análises para
apenas uma pequena parte do segmento do DNA. Essa sequência em específico é apenas para
identificação de um pequeno trecho que codifica a seguinte sequência de 10 aminoácidos
presentes em pessoas que não possuem hipercolesterolemia, portanto, apresentam o receptor
celular de LDL normal:
ARGININA – SERINA – ARGININA – FENILALANINA – ISOLEUCINA –
ASPARAGINA – GLUTAMINA – LISINA – PROLINA – VALINA
Qualquer variação à sequência normal de aminoácidos compromete a ação do receptor celular
de LDL, causando a hipercolesterolemia familiar.
Após o sequenciamento, foi encontrada a seguinte sequência do gene (DNA molde para
transcrição do RNA mensageiro) do paciente apresentada. Essa sequência é correspondente
aos 10 aminoácido do receptor de LDL na membrana celular.

3. Obs.: as sequências de aminoácidos e do DNA molde são apenas representações para fins de
estudos da atividade MAPA, e não correspondem às sequências reais do gene. Como a
sequência analisada está dentro do gene, não levaremos em consideração aqui os códons
AUG (star códon) e UAG, UGA e UAA.
Levando em consideração todas as informações apresentadas no texto e na situação, responda
às seguintes questões para a resolução do caso:
1) De posse do conhecimento da sequência molde do DNA (gene), necessária para a
transcrição, apresente sua sequência do RNAm (mensageiro) correspondente.
2) Após encontrar a sequência do RNAm do paciente (questão anterior), realize a tradução e
encontre a sequência de aminoácidos correspondentes. Obs.: para responder a essa questão,
utilize a tabela de código genético apresentada ao final desta atividade.
3) De posse da sequência dos 10 aminoácidos, que fazem parte do receptor celular de LDL,
compare com a sequência de aminoácidos encontradas em receptores normais e conclua sua
análise: o paciente apresenta ou não hipercolesterolemia familiar? Se sim, com chegou a essa
conclusão? Justifique.
TABELA DE CÓDIGO GENÉTICO
Fonte: http://www.biologia.seed.pr.gov.br/modules/galeria/detalhe.php?foto=138&evento=2.
Acesso em: 15 dez. 2023.