Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas

12.983 visualizações

Publicada em

Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas

Publicada em: Educação, Tecnologia, Esportes
0 comentários
2 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
12.983
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
3
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
185
Comentários
0
Gostaram
2
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas

  1. 1. Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas<br />Maykon Pablo Aguiar Fenelon<br />Emanoel Jefferson Aguiar Fenelon<br />Paulo Aguiar de Albuquerque Júnior<br />Maykon P A Fenelon<br />
  2. 2. Doenças devido a diferença de classes de proteínas<br /><ul><li>Doenças envolvendo Enzimas;
  3. 3. Defeitos das Proteínas Receptoras;
  4. 4. Defeito de transporte</li></ul>Maykon P A Fenelon<br />
  5. 5. Maykon P A Fenelon<br />
  6. 6. Proteínas de manutenção, especiais e doenças genéticas<br /><ul><li>As proteínas podem ser:
  7. 7. Uma proteína com um papel de manutenção na maioria das células pode estar presente em um nível mais alto em alguns tecidos nos quais tem uma função mais especializada.</li></ul>Maykon P A Fenelon<br />
  8. 8. Relação entre o sitio de expressão de proteína e o sítio da doença<br />Mutação de proteína histoespecíficas: <br />exercem função única contribuindo para individualidade da célula<br />maioria das vezes produz doença restritaàquele tecido, embora possam ocorrer manifestações secundariasem outros tecidos.<br />Alguns casos não podemos prever a relação entre o sítio em que a proteína é expressa e o sítio de alteração patológica em uma doença genética.<br />Exemplo: Fenilcetonúria: ocorre no fígado, mas a patologia no cerebro.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  9. 9. Mutação em proteínas estruturais<br />Raramente causam alterações patológicas em todo o corpo.<br />Exceção: mutações de genes essenciais para todos os tecidos (actina e DNA polimerase), são na maioria dos casos incompatíveis com a vida.<br />Freqüentemente limitada a um ou poucos tecidos<br />Duas razões:<br />Exemplo: doença de Tay – Sachs<br />Neurodegeneração fatal, mas os outros tipos de cels ficam ilesas;<br />Relação entre o sitio de expressão de proteína e o sítio da doença<br />Maykon P A Fenelon<br />
  10. 10. Doenças envolvendo enzimas<br />Maykon P A Fenelon<br />
  11. 11. Correlação entre Genótipo e Fenótipo na doença genética<br />3 tipos de variação genética<br />Heterogeneidade alélica<br />Heterogeneidade de locus<br />Efeitos dos genes modificadores<br />Maykon P A Fenelon<br />
  12. 12. <ul><li>A heterogeneidade genética deve-se de modo mais comum à presença de alelos múltiplos em um locus, uma situação chamada heterogeneidade alélica.
  13. 13. As conseqüências bioquímicas e clinicas de uma mutação específica em uma proteína são frequentemente imprevisíveis.</li></ul>Heterogeneidade alélica<br />Maykon P A Fenelon<br />
  14. 14. Maykon P A Fenelon<br />
  15. 15. Heterogeneidade de locus<br />A hetereogeneidade genética também surge da associação de mais de um locus com uma condição clínica específica, uma situação chamada heterogeneidade de locus.<br />Exemplo: Hiperfenilalaninemia(mutação em qualquer um dos 5 genes)<br />Maykon P A Fenelon<br />
  16. 16. Genes modificadores<br />Tal variação fenotípica pode, a principio, ser atribuída a fatores ambientais ou à ação de outros genes, chamados de genes modificadores.<br />Poucos genes modificadores foram identificados para distúrbios monogênicos humanos.<br />Os genes modificadores apenas raramente serão alelos causadores de doença em outros loci.<br />Ex.: Paciente com fibrose cistica homozigotos, apresentando dnç pulmonar altamente varaiáveldevido em parte a ação de um gene modificador<br />Maykon P A Fenelon<br />
  17. 17. DOENÇAS ENZIMATICAS<br />ENZIMAS SÃO CATALISADORES BIOLÓGICOS QUE MEDEIAM COM GRANDE EFICIÊNCIA A TRANSFORMAÇÃO DE SUBSTRATO EM PRODUTOS;<br />O GENOMA HUMANO POSSUI MAIS DE 5.000 GENES QUE CODIFICAM ENZIMAS, POR ISSO NÃO É SURPREENDENTE QUE EXISTAM VARIAS DÊFICIENCIAS EM ENZIMAS HUMANAS;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  18. 18. AMINOACIDOPATIAS<br />É o acumulo de aminoácido no organismo tornando-os tóxicos;<br /><ul><li>HIPERFENILALANINANEMIAS:
  19. 19. Deficiência da fenilalanina hidroxilase ou fenilcetonúria</li></ul>Mais comum em heterozigotos compostos<br />Maykon P A Fenelon<br />
  20. 20. Maykon P A Fenelon<br />Codifica o PAH<br />
  21. 21. VIAS BIOQUIMICAS<br />Maykon P A Fenelon<br />
  22. 22. Maykon P A Fenelon<br />
  23. 23. FENILCETONURIA (PKU)<br />CLÁSSICA:<br />Chamada de epítome dos erros inatos do metabolismo.<br />É um distúrbio autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina resultante de mutações do gene codificador (PHA).<br />Menos de 1% de fenilalanina hidroxilase em funcionamento<br />Caracterizada pelo acumulo de fenilalanina nos líquidos corporais até tornarem-se tóxicos.<br /> Fenilalanina > 20 mg/dl no plasma<br />Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso Central inicio da infância e o funcionamento do cérebro maduro.<br />Pequena quantidade de Fenilalanina é metabolizada por vias alternativas, produzindo quantidades crescentes de ácido fenilpirúvico(nome da doença) e outros metabólitos secretados na urina;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  24. 24. FENILCETONURIA<br />SINTOMAS:<br />Atraso do desenvolvimento psicomotor.<br />Hiperatividade<br />Convulsões <br />Tremores<br />Microcefalia<br />Retardo mental<br />Maykon P A Fenelon<br />
  25. 25. Triagem Neonatal<br /><ul><li>TESTE DO PEZINHO</li></ul>Triagem é justificada: 1/2900 nascidos vivos<br />Quanto mais precoce o diagnostico menor serão os danos causados.<br />O teste é realizado poucos dias após o nascimento<br />Uma gota de sangue é obtida por punção do calcanhar, e colocada em um papel filtro. Depois enviada a um laboratório central onde é medido o níveis plasmáticos de fenilalanina e razão entre os níveis fenilalanina e tirosina. <br />FENILCETONURIA<br />Maykon P A Fenelon<br />
  26. 26. FENILCETONURIA<br />TRATAMENTO:<br />A BASE DE DIETA DE ALIMENTOS POBRES EM PROTEINA, MENOS QUE 5%.<br />ADMINISTRAÇÃO DE BH4 ORAL<br />O atraso de 4 semanas do tratamento acarretam efeitos profundos no desenvolvimento intelectual;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  27. 27. FENILCETONURIA<br />LEVE OU VARIANTE:<br />Pacientes com tolerância intermediaria a fenilalanina entre a PKU clássica e a não-PKU<br />A quantidade de enzima fenilalanina hidroxilasefuncionante varia de 1 a 3%.<br />Concentração de fenilalanina no plasma de 10 a 20 mg/dl.<br />HIPERFENILALANANINEMIAS NÃO- PKU <br />atividade enzimática acima de 3% e concentração de fenilalanina no plasma inferior a 4 mg/dl.<br />Pode até ser benigna (aumentos pequeno) e danifica menos o cerebro.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  28. 28. HIPERFENILALANINEMIAS<br /><ul><li>Defeitos moleculares no gene da fenilalanina Hidroxiase
  29. 29. Devido ao alto grau de heterogenidade alélica no locus, a maioria dos pacientes PKU é um heterozigoto composto(apresentam 2 diferentes alelos causadores da doença)
  30. 30. Defeitos no metabolismo da Tetraidrobiopterina</li></ul>A hiperfenilalaninemia é resultante de um defeito genético em qualquer um dos diferentes genes envolvidos na formação ou reciclagem do co-fator de PAH, BH4. (1 a 3%) <br />Estes pacientes foram reconhecidos porque apesar da administração bem-sucedida de uma dieta pobre em fenilalanina eles apresentaram problemas neurológicos devido a necessidade do cofator BH4 para outras duas enzimas,tirosina hidroxilase e triptofanohidroxilase.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  31. 31. HIPERFENILALANINEMIAS<br />TRATAMENTO:<br />INGESTÃO ORAL DE ALTAS DOSES DE BH4<br />Normalizar neurotransmissores do cérebro:<br />L-DOPA ( administrar tirosina hidroxilase)<br />5-HIDROXITRIPTOFANO ( administrar triptofanohidroxilase)<br />Maykon P A Fenelon<br />
  32. 32. ATENÇÃO<br />É importante distinguir os pacientes com defeitos no metabolismo de bh4 de pacientes com mutações na enzima fenilalanina hidroxilase devido a diferenças no tratamento. <br />Maykon P A Fenelon<br />
  33. 33. Maykon P A Fenelon<br />
  34. 34. FENILCETONÚRIA MATERNA<br />O tratamento de homozigotos permitem que esses levem uma vida independente e tenham perspectivas quase que normais quanto a paternidade e maternidade.<br />Mulheres com PKU que desejam engravidar devem começar a dieta pobre em fenilalanina antes da concepção devido o efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de fenilalanina (retardo mental, microcefalia, malformações, principalmente do coração).<br />Maykon P A Fenelon<br />
  35. 35. Maykon P A Fenelon<br />
  36. 36. DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO<br />Causadas por defeitos genéticos nas enzimas hidrolíticas do lisossomo levando ao acumulo de substratos dentro dos mesmos. Resulta em disfunção celular e posteriormente em morte celular.<br />Sintomas: <br />Aumento da massa dos tecidos e órgãos acometidos<br />No entanto, ocorre neurodegeneraçãoqnd o cérebro é acometido;<br />Tratamento:<br />Terapia de reposição enzimática.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  37. 37. DOENÇA DE TAY-SACHS<br />Causada pela deficiência acentuada da enzima hexosaminidase A (hex A) acarretando o aumento do lipidiogangliosideo (GM2) gerando impacto clinico quase exclusivamente no cerebro (sítio predominante de síntese de gangliosídeo GM2.<br />Sintomas: <br />Crianças normais de 3 a 6 meses.<br />Não a tratamento levando a morte até o 5 ano de vida.<br />Surdez<br />Cegueira<br />Atrofia muscular<br />Incapacidade de engolir<br />Doença mais comum em judeus.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  38. 38. Maykon P A Fenelon<br />
  39. 39. Mucopolissacaridoses<br /><ul><li>As mucopolissacaridoses são um grupo heterogêneo de doenças de armazenamento no qual os mucopolissacarídeos(GAGs) acumulam-se nos lisossomos em conseqüência de uma deficiência em uma das enzimas necessárias à sua degradação;
  40. 40. As GAGs não-degradadas apresentam-se na urina, onde podem ser detectadas por testes de triagem;
  41. 41. As duas primeiras mucopolissacaridoses reconhecidas foram a síndrome de Hunter (recessiva ligada ao X) e a síndrome de Hurler(mais grave e autossômica recessiva), sendo que as 2 doenças acomentem proteínas diferentes;
  42. 42. As crianças afetadas são mentalmente retardadas, têm anomalias esqueléticas e baixa estatura;</li></ul>Maykon P A Fenelon<br />
  43. 43. <ul><li>síndrome de Hurler
  44. 44. Deve-se a uma grave deficiência de alfa-L-iduronidase;
  45. 45. -A diferença no padrão de herança das síndromes autossômicas de Hurler e ligada ao X de Hunter indica que são decorrentes de mutações em genes diferentes;
  46. 46. Sendo que essas 2 doenças afetam proteínas diferentes;
  47. 47. A habilidade de uma célula em captar do meio extracelular a enzima lisossômica na qual é deficiente é um mecanismo pelo qual o transplante de células normais para pacientes com doenças de armazenamento lisossômico pode permitir a correção dos defeitos bioquímicos no resto do corpo;
  48. 48. -Um exemplo são bons resultados obtidos na síndrome de Hurler, a partir do transplante de medula óssea;</li></ul>Maykon P A Fenelon<br />
  49. 49. <ul><li>Síndrome de Sanfilippo</li></ul>Ilustra a ampla heterogeneidade de locus subjacente a um fenótipo clínico relativamente homogêneo.<br />Uma de suas características clínicas é que anomalias intelectuais e comportamentais são evidentes bem antes das mudanças físicas, que tendem a ser brandas;<br />Esta síndrome pode resultar de uma dentre quatro deficiências enzimáticas;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  50. 50. Análise de complementação de doenças genéticas humanas<br />A demonstração de que o genoma de um mutante pode corrigir o defeito bioquímico de outro mutante é chamada de complementação genetica;<br />Se a correção mútua de um fenótipo ocorre em um teste de complementação, os defeitos genéticos são ditos complementares, os genes afetados devem ser diferentes e ocorreu complementação intergênica;<br />Testes de complementação em heterocárions deram resultados positivos mesmo sendo conhecidas mutações em dois grupos de células que afetam o mesmo gene. Neste caso, a complementação é dita como sendo intragência;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  51. 51. Como as proteínas vão para o seu local correto?<br />Muitas proteínas tem tal resposta na primeira sequência de AA que as direcionam para sua residência<br />Já outras proteínas, são localizadas com base nas modificações pós-transfusionais;<br />Hidrolases ácidas<br />Maykon P A Fenelon<br />
  52. 52. Doença da Célula I<br />-Na doença da célula I, muitas das hidrolases ácidas normalmente presentes nos lisossomos são encontradas em excesso nos líquidos corpóreos, embora seus níveis celulares estejam gravemente diminuídos;<br />-Esta situação incomum surge porque as hidrolases lisossômicas nestes pacientes são anormais devido a uma modificação pós-traducional;<br />-Na doença da célula I, há um defeito na enzima que transfere um grupo fosfato para as unidades manose;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  53. 53. Doença da Célula I<br />-O fato de muitas enzimas serem afetadas é compatível com a diversidade de anomalias clínicas;<br />-O distúrbio tem uma gama de efeitos fenotípicos, que envolvem características faciais, alterações esqueléticas, grave retardo de crescimento e retardo mental. Sendo que as crianças afetadas sobrevivem de 5 à 7 anos;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  54. 54. Mutações que impedem a ligação de co-fatores do metabolismo<br />Algumas enzimas só adquirem atividade biológica apenas depois que se associam a co-fatores;<br />São conhecidas mutações que interferem na síntese, transporte, ligação ou remoção de uma proteína.<br />De todos os distúrbios genéticos, estes estão entre os que mais respondem à terapia bioquímica específica, pois frequentemente o co-fator é uma vitamina hidrossolúvel e pode ser dada em grandes quantidades;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  55. 55. Homocistinúria decorrente de deficiência de cistationinasintase<br />Foi uma das primeiras aminoacidopatias a ser reconhecida;<br />É uma doença autossômica recessiva;<br />As principais características clínicas incluem o luxação do cristalino, retardo mental, osteoporose, ossos longos e tromboembolismo de veias e artérias;<br />Acredita-se que o acúmulo de homocisteína seja o fator central da maior parte, senão de toda, a patologia;<br />A administração de grande qt de piridoxina(precursor vitamínico do cofator), geralmente melhora a alteração bioqui e a doneça clínica<br />Em muitos pacientes, a afinidade da enzima mutante pelo piridoxal fosfato( co-fator da enzima) é reduzida, o que indica que a conformação alterada da proteína impede a ligação do co-fator;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  56. 56. Distúrbios decorrentes de anomalias do metabolismo de co-fatores<br />Há tipos de homocistinúria que resultam de vários defeitos secundários em outra enzima, a metioninasintase, que remetila a homocisteína para formar metionina;<br />O co-fator da metioninasintase, a metilcobalamina, é o produto de uma série complexa de eventos bioquímicos. Tal co-fator é importante na ação da metioninasintase.<br />Vários distúrbios de transporte ou metabolismo da vitamina B12 reduzem a disponibilidade de metilcobalamina, e dessa forma, prejudicam a atividade da metioninasintase;<br />Manifestações clínicas: anemia megaloblástica, atrasos e falhas no desenvolvimento.<br />Estas condições em geral são parcial ou completamente tratáveis com altas doses de vitamina B12.<br />Sendo todas autossômicas recessivas;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  57. 57. Deficiência de alfa1-antitripsina: deficiência de um inibidor de protease<br />A deficiência de alfa1-AT é uma importante condição autossômica recessiva que leva à doença pulmonar obstrutiva crônica e à cirrose hepática;<br />O locus alfa1-AT, no cromossomo 14, expressa-se principalmente no fígado, que secreta alfa1-AT no plasma;<br />Seu principal papel fisiológico é se ligar e inibir a elastase, principalmente aquelas liberadas pelos neutrófilos nas vias respiratórias;<br />A deficiência de alfa1-AT afeta 60mil pessoas só nos EUA;<br />A mutação no alelo Z diminui a taxa de inibição de elastase pela alfa1-AT;<br />Maykon P A Fenelon<br />
  58. 58. Defeitos nas proteínas receptoras<br />Maykon P A Fenelon<br />
  59. 59. Hipercolesteromia familial<br />Hiperlipidemia genética<br />Pertence ao grupo de distúrbios metabólico (hiperlipoproteinemias) <br />Elevadas [ ] plasmáticas de lipídios (colesterol, triglicérides ou ambos) e lipoproteínas plasmáticas específicas.<br />Mutações nos receptores de LDL<br />Aumenta o risco de infarto do miocárdio e é caracterizado pela elevação de colesterol plasmático transportado pelo LDL.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  60. 60. Hipercolesteromia familial<br />Mutação no receptor de LDL<br />Tanto os indivíduos homozigotos e heterozigotos desenvolvem a doença cardíacas prematuras resultante da formação de ateromas, xantomas e arcos córneas.<br />Herança autossômica semi-dominante. <br />Homozigotos : manifesta-se mais cedo do que em heterozigoto.<br />Mais de 700 mutações diferentes no gene receptor da LDL<br />Representa a causa mais comum de hipercolesterolemia familial<br />Maykon P A Fenelon<br />
  61. 61. Fibrose cística<br />Defeitos de transporte<br />Maykon P A Fenelon<br />
  62. 62. Fibrose Cistica<br /> É uma doença genética autossômica recessiva causada por um distúrbio nas secreções de algumas glândulas, nomeadamente as glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco).<br />O cromossoma afetado é o cromossoma 7, sendo este responsável pela produção de uma proteína que vai regular a passagem de cloro e de sódio pelas membranas celulares. <br />Maykon P A Fenelon<br />
  63. 63. Fenótipos da Fibrose Cistica<br />Os pulmões e o pâncreas exócrino são os principais orgãos afetados pela doença. <br />Caracteriza pelo aumento das concentrações de Na e Cl no suor.<br />A doença pulmonar obstrutiva crônica desenvolve-se como um resultado de secreções espessas e infecções recorrentes ,e as deficiências de enzimas pancreáticas(lipase,tripsina,quimotripsina impedem a digestão normal.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  64. 64. Fibrose Cistica<br />Diagnóstico<br />Achados pancreáticos e pulmonares e nível elevado de cloreto de suor (mais de 60 mEq/l).<br /> Tratamento pulmonar prolonga a vida e a reposição das enzimas pancreáticas facilitam a digestão<br />Morte resulta de insuficiência pulmonar e infecções<br />50% dos pacientes sobrevivem até os 33 anos<br />5 a 10% apresentam com as funções exócrinas do pâncreas residual – suficientes pancreáticos.<br />Tem uma prognostico melhor que os insuficiente pancreaticos.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  65. 65. Fibrose Cística<br />Outros fenótipos<br />Obstrução pós natal do trato intestinal inferior – 10 a 20% dos neonatos com FC<br />Trato genital também é afetado<br />Homens: + 95% são inferteis (sem canal deferente) ABCCD=ausência bilateral do canal deferente;<br />Mulheres: redução da fertilidade<br />Algumas pessoas com pancreatite crônica idiopática possuem mutações no gene CFTR, sem outras manifestações clínicas<br />Maykon P A Fenelon<br />
  66. 66. Fibrose Cística<br />Gene de CF e a proteína CFTR<br />Gene CFTR localizado no cromossomo 7q31  região codificante com 27 éxons que codifica uma proteína integrante de membrana<br />Proteína CTFR é o polipeptídio codificado<br />Sua seqüência primária indica que ela pertence à família ABC de proteínas de transporte<br />Maykon P A Fenelon<br />
  67. 67. Fibrose Cística<br />Defeitos Fisiopatológicos<br />Transporte anormal de eletrólitos através das membranas epiteliais apicais aumentando os níveis de Na+ e Cl-<br />Essa alteração leva a doença no pulmão, pâncreas, intestino, árvore hepática e trato genital masculino.<br />Mais elucidada nas glândulas sudoríparas – perda da função CFTR faz com que o Cl- não seja reabsorvido no ducto da gl sudorípara, levando a redução do gradiente eletroquímico que direciona a entrada de Na+ pela membrana apical.<br />Aumento da [] de Na e Cl no suor<br />Maykon P A Fenelon<br />
  68. 68. Fibrose Cística<br />Mutações no Polipeptídeo<br />Primeira mutação de FC identificada foi a deleção de uma fenilalanina na posição 508 na primeira ligação de ATP ( 70% dos casos de FC nas populações caucasianas)<br />Principalmente, ocorre a substituição de sentido trocado, poucos são rearranjos genômicos<br />Maykon P A Fenelon<br />
  69. 69. Fibrose Cística<br />Mecanismos de disfunções protéicas<br />Classe I – defeito na produção da proteína(EX.: RNA instáveis)<br />Classe II – processamento protéico defeituoso decorrente de um dobramento incorreto da proteína<br />Classe III – ocorrência de mutações causadores de FC que impedem a regulação da proteína<br />Classe IV – condução defeituosa do cloreto<br />Classe V – reduzem o nº de transcritos de CFTR<br />Classe VI – As proteínas são sintetizadas normalmente mas instáveis na superfície celular.<br />Maykon P A Fenelon<br />
  70. 70. Já, FC ñ-clássica apresentam heterogenicidade de locus<br />Se a mutação do CFRT ñ tá presente teve-se considera a mutação do gene SCNN1;<br />Análise clínica e genética do pac com FC:<br />O genótipo CFRT permite prever a função pancreática exócrina;<br />O genótipo CFTR ñ nos permite prever a gravidade da doença pulmonar<br />Fibrose Cística<br />Maykon P A Fenelon<br />
  71. 71. Fibrose Cística<br />Genética molecular e o tratamento da fibrose cística<br />O tratamento da FC é dirigido para o controle da infecção pulmonar e a melhoria nutricional<br />Melhor conhecimento da patogenia molecular pode possibilitar o planejamento de intervenções farmacológicas que iriam corrigir diretamente o fenótipo bioquímico<br />Terapia de transferência gênica pode ser possível na FC mas existem varias dificuldades.<br />Maykon P A Fenelon<br />

×