A Base bioquímica e molecular das doenças genéticas

1. A BASE BIOQUÍMICA E MOLECULAR
DAS DOENÇAS GENÉTICAS
Juliana Zimmermmann

2.  Es manifesten per:
a) acumulació d’una substancia
b) dèficit de producció del metabòlit.
c) toxicitat directe del producte en excés
Alterações Metabólicas Hereditárias

3.  Són trastorns del metabolisme causats per alteracions
genètiques específiques de caràcter hereditari.
 L’alteració en l’expressió d’un gen determinat que codifica la
producció d’una proteïna enzimàtica bloquejarà una reacció
metabòlica.
Enzim alterat
Via metabòlica alterada
Alteració fenotipus Metabolopatia
congènita
Conceito

4. Alterações do
metabolismo
 Alterações no metabolismo de
carbohidratos
 Alteracões no metabolismo de
aminoácidos
 Alterações no metabolismo de
lípides

5. ALTERAÇÕES NO
METABOLISMO DE
CARBOIDRATOS

6. Glicose
 Conceito: As anomalias do
metabolismo de glicose são os erros
mais comuns do metabolismo de
carboidratos.
 Causas: Suas causas são
heterogêneas e incluem fatores
genéticos e ambientais

7. Prevalência

8.  Classificação:
 DM tipo 1: níveis ausentes ou muito
reduzidos de insulina, geralmente se
apresenta na infância
 DM tipo 2: aumento da resistência à
insulina e ocorre na idade adulta.

9. DM tipo 1
 No diabetes tipo 1 ocorre destruição das
células beta do pâncreas, usualmente por
processo auto-imune (forma auto-imune;
tipo 1A) ou menos comumente de causa
desconhecida (forma idiopática; tipo 1B).
 Na forma auto-imune há um processo de
insulite e estão presentes auto-anticorpos
circulantes (anticorpos anti-descarboxilase
do ácido glutâmico, anti-ilhotas e anti-
insulina). De uma forma geral, a instalação
do quadro de diabetes tipo 1 auto-imune é
relativamente abrupta e muitas vezes o
indivíduo pode identificar a data de início
dos sintomas.

10.  Pico de incidência: 10 aos 14 anos
de idade,
 diminuição progressiva da incidência
até os 35 anos.
 Clínica: Em geral, os pacientes
apresentam índice de massa
corporal normal, mas a presença de
obesidade não exclui o diagnóstico.
associação com outras
doenças auto-imunes, como a
tireoidite de Hashimoto, a doença de
Addison e a miastenia gravis entre
outras.

11. E os genes?
 DM1 apresenta cerca de 20 grupos
de genes associados à
susceptibilidade à doença, mas
apenas 13 grupos apresentam
evidências estatisticamente
significantes de associação.
 A maior contribuição vem da região
onde estão localizados os genes do
Complexo Principal de
Histocompatibilidade (CPH).

12. DM tipo 2
 O diabetes tipo 2 é mais comum do
que o tipo 1, perfazendo cerca de
90% dos casos de diabetes. É uma
entidade heterogênea, caracterizada
por distúrbios da ação e secreção da
insulina, com predomínio de um ou
outro componente

13.  A ocorrência de agregação familiar
do diabetes é mais comum no
diabetes tipo 2 do que no tipo 1.
 No entanto, estudos recentes
descrevem uma prevalência duas
vezes maior de diabetes do tipo 1
em famílias com tipo 2, sugerindo
uma possível interação genética
entre os dois tipos de diabetes

14. DIABETES MELITTUS II E MODY

15.  O MODY é definido como um
diabetes familiar com idade de
diagnóstico precoce
 (infância, adolescência ou adultos
jovens). Nestas formas
monogênicas, que representam
entre 5 a 10% dos casos de
diabetes, uma mutação em um só
gene transmitido de forma
autossômica-dominante é suficiente
para promover a hiperglicemia
MODY

16. Os genes Mody
 Hoje conhecemos 6 subtipos de
MODY secundários a 6 genes
diferentes,estes genes codificam a
enzima glicoquinase (MODY2) ou
fatores de transcrição com
expressão demonstrada nas células
b-pancreáticas

17. Fisiopatologia do
Diabetes
 Diminuição/ Ausência de
Insulina
 Aumento da glicemia
 Hiperglicemia
 Emagrecimento, hálito cetônico,
cansaço
 Alterações nos vasos: obstrução
dos capilares

19. Intolerância a Lactose
 A capacidade de metabolizar a lactose
(em açúcar composto por glicose e
galactose) é dependente da atividade de
uma enzima intestinal da borda em
escova do intestino delgado chamada
lactase;
 Etiologia
Uma alteração neste metabolismo
poderá ocorrer a partir de mutações
LAC ou como uma doença autossômica
recessiva;

20.  Na maioria da população mundial, após o desmame,
há um declínio gradual na atividade da lactase;
 Esse fenômeno, denominado hipolactasia primária do
tipo adulto, é a forma mais comum de deficiência de
lactase;
 A persistência da atividade enzimática na vida adulta
tem herança autossômica dominante, enquanto a
hipolactasia é herdada de forma autossômica
recessiva;
 A má absorção de lactose é o fenótipo predominante
nas populações nativas da Austrália, Oceania, leste e
sudeste da Ásia, África Tropical e Américas;

21.  A concentração da lactase nas células intestinais
é farta ao nascermos e vai decrescendo com a
idade, por isso adultos podem apresentar
intolerância a lactose;
 Nos EUA, um a cada quatro ou cinco adultos
pode sofrer de algum grau de intolerância ao leite.
 Os descendentes brancos de europeus têm uma
incidência menor de 25%, enquanto que na
população de origem asiática o problema alcança
90%. Nos afro-americanos, nos índios e nos
judeus, bem como nos mexicanos, a intolerância
à lactose alcança níveis maiores que 50% dos
indivíduos.

22. Fisiopatologia
 Devido a essa deficiência, a lactose não digerida
continua dentro do intestino e chega ao intestino, onde
é fermentada por bactérias, produzindo ácido láctico e
gases (gás carbônico e o hidrogênio, que é usado nos
testes de determinação de intolerância à lactose).
 A presença de lactose e destes compostos nas fezes
no intestino grosso aumenta a pressão osmótica
(retenção de água no intestino), causando diarréia
ácida e gasosa, flatulência excessiva (excesso de
gases), cólicas e aumento do volume abdominal.


23. Clínica
 Os sintomas mais comuns são náusea, dores
abdominais, diarréia ácida e abundante, gases
e desconforto.
 A severidade dos sintomas depende da
quantidade ingerida e da quantidade de lactose
que cada pessoa pode tolerar. Em muitos
casos pode ocorrer somente dor e/ou distensão
abdominal, sem diarréia

24.  Clínica: Náuseas, gases e diarréia, então, com
intensidade variável.
 Na infância, pode determinar má nutrição.
 Pode acontecer em qualquer época da vida,
podendo inclusive aparecer esta incapacidade de
temporária, por exemplo, na seqüência de uma
infecção alimentar, que trouxe dano à mucosa
intestinal ou também pode advir de lesões
intestinais crônicas como, por exemplo, na doença
de Crohn

25. Diagnóstico
 Clínico
 História clínica
 Suspensão da lactose da dieta é diagnóstica e
terapêutica;
 Alguns exames podem ajudar:
 dosagem de ácido nas fezes/
 teste da eliminação de ácido na respiração (veja
texto anexado) – complementação da aula.

26. Tratamento
 Dieta
 Suspensão de leite e derivados =
tratamento de prova;
 Nas crianças/bebês: leite de soja

28.  Metabolismo de aminoácidos

29. Hiperfenilalaninemias
 Conceito: Os defeitos no metabolismo de
fenilalanina causam a hiperfenilalaninemias,
um dos mais estudados de todos os defeitos
metabólicos.
 Genética: Mutações dos loci codificantes de
componentes da via de hidroxilação da
fenilalanina

30. Rastreio
 Por meio de testes de triagem
realizados nos recém-nascidos, o
chamado "Teste do Pezinho", os
bebês acometidos são
diagnosticados e submetidos
imediatamente a uma dieta especial,
pobre em fenilalanina.

31. Metabolismo da fenilalanina

32. Clínica
 As crianças fenilcetonúricas não
podem ser diferenciadas de outras,
nos primeiros meses de vida. No
entanto, se não forem tratadas,
começam a perder o interesse por
tudo que as cerca e se tornam
apáticas ao redor do 3° - 6° mês de
vida.

33.  Até o final do 1° ano de vida, já se verifica
o retardo mental. A doença se manifesta,
ainda, através de outros sintomas, tais
como, irritação, ansiedade, e até, por
convulsões, embora o retardo mental seja,
sem dúvida a conseqüência mais grave. O
aparecimento de descamação da pele e
eczemas também são comuns, mas o
desenvolvimento físico costuma ser normal

34.  Os níveis elevados de fenilalanina
plasmática perturbam processos
celulares essenciais no cérebro
 Mielinização
 Síntese de proteínas
 Causas:
 Autossômica recessiva
 Mutações de fenilalanina hidroxilase
(PAH) e produzem a fenilcetonúria
clássica
 Incidência:
 1:10.00
 1:90.000

35.  Tratamento:
 Balanço da fenilalanina
 Normal: 1 a 3 mg/100 mL de plasma
 Alteradas: >20 mg/100mL
 Primeiro mês de vida – 10 primeiros dias;
 Na mulher grávida pode ocasionar
embriopatia
 O tratamento baseia-se em dieta especial,
pobre em fenilalanina e deve ser iniciado
tão logo o diagnóstico seja confirmado.

36.  Como a fenilalanina está presente em
todas as proteínas, a dieta consiste em
que os alimentos protéicos (carne,
ovos, leite, etc.), sejam substituídos por
uma mistura de aminoácidos com
pouca ou nenhuma fenilalanina.
 Existem diversos produtos no mercado
tais como a Lofenalac (Mead Johnson),
o ASP (Nestlé) e o PKU (Milupa).
 A dieta deve ser bem calculada para
suprir a quantidade de proteína e as
calorias necessárias ao
desenvolvimento da criança como
também para assegurar níveis mínimos
de fenilalanina na circulação.

37.  O controle do tratamento se faz através
de dosagens periódicas dos níveis de
fenilalanina no soro.
 O objetivo é manter esses níveis
abaixo de 10,0 mg/dl.
 Embora o tratamento deva ser feito
indefinidamente, após a adolescência o
mesmo pode ser um pouco menos
restrito. Atualmente, muitos estudos têm
demonstrado a necessidade de um
controle mais rigoroso da dieta em
mulher com PKU em idade reprodutiva,
uma vez que o alto índice de
fenilalanina em gestantes podem
prejudicar o desenvolvimento fetal.