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Núcleo de Saúde
Departamento de Medicina
Disciplina de Genética Médica
• Discentes:
- Carina A. Cabral da
Costa
- Gabriela...
INTRODUÇÃO
• Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM-
“ os EIM são manifestações de individualidade b...
HISTÓRICO
• Archibald Garrod é considerado primeiro geneticista
molecular.
 Na primeira década do século XX  livro sobre...
INCIDÊNCIA
• Representam 10% de todas as doenças genéticas.
• Baixa incidência,isoladamente  Herança autossômica recessiv...
CLASSIFICAÇÃO
• Saudubray e Charpentier, estabeleceram a
classificação didática de aplicação clínica
utilizanado o fenótip...
CLASSIFICAÇÃO
Saudubray e Charpentier(1995)
GRUPO I
DEFEITOS NA SÍNTESE DE
MOLÉCULAS COMPLEXAS OU
MACROMOLÉCULAS
Doenças com sintomas permanentes e
progressivos, independentes de eventos
intercorrentes, como infecções.
I.1) Doenças Rel...
DOENÇAS PEROXISSOMAIS
Os peroxissomos
• Organela presente em quase todas as células
eucarióticas
• Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e
cat...
Figura 1
Processos metabólicos
• Beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia
muito longa
• Biossíntese de fosfolipídios, ácidos biliar...
Doenças peroxissomais
As doenças peroxissomais estão distribuídas em
dois grandes grupos:
• Defeito de uma única enzima
– ...
Doenças
Defeito em uma
enzima
• X-ALD
• Hiperoxaliúria tipo I
• Doença de Refsum
Doenças da biogênese do
peroxissomo
• Sín...
DOENÇA DO
ARMAZENAMENTO
LISOSSOMAL
Os lisossomos
• Organelas de formato redondo ou ovalado
• Catabolizam macromoléculas celulares e
extracelulares, gerando a...
Figura 2
Doenças lisossomais
Desenvolvem-se em decorrência de mutações
que resultam em redução da síntese de enzimas
lisossomais
Figura 3
Figura 3 (continuação)
DOENÇAS DO METABOLISMO
DE LIPÍDIOS E ÁCIDO BILIAR
DEFEITOS DE PROTEÍNAS
RECEPTORAS
1974 - Goldstein e Brown;
Defeito do receptor de lipoproteínas de baixa
densidade (LDL)...
Dislipidemias
Doenças do metabolismo endógeno das
lipoproteínas
• Aterosclerose
Defeito da síntese de ácido biliar
Xantoma
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe I
Alelos nulos que evitam a síntese d...
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe II
Deficientes de transporte;
Os rec...
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe III
Superfície celular
Incapazes de ...
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe IV
Prejudicam a localização do recept...
Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe V
Alelos com defeito de reciclagem;
...
DEFEITOS DE TRANSPORTE
Fibrose cística
 1960;
 Distúrbio genético autossômico recessivo fatal mais
comum de crianças nas...
A Genética da Fibrose Cística
Mutações no polipeptídio Cftr
Deleção de fenilalanina na posição 508
(∆F508) na primeira d...
A Genética da Fibrose Cística
Mutações de classe I: defeito na produção da
proteína -associadas a códons finalizadores
pr...
Deficiência de MCAD
Erro inato do metabolismo de ácido graxo
mais comum, o qual resulta de uma deficiência
da cadeia médi...
Deficiência de LCHAD
É um dos distúrbios mais severos de FAO;
Os ácidos graxos de cadeia longa acil-CoA são
metabolizado...
DOENÇAS DO METABOLISMO
DO ÁCIDO NUCLEICO E DO
HEME
Doenças do metabolismo das purinas
• Síntese aumentada de purina, resulta no aumento
da síntese e degradação de ácido úric...
Porfirias hepáticas
 Porfiria intermitente aguda (tipo sueco)
 Doença autossômica dominante à disfunção
neurológica inte...
Doença da Hemoglobina M
 Ametemoglobina se forma quando a hemoglobina é oxidada à
forma férrica;
 A hemoglobina é de nov...
DOENÇA DE TRANSPORTE
DE METAIS
Doença de Menkes
Deficiência de cobre;
Distúrbio recessivo ligado ao X descrito em
1962 por John Menkes;
A proteína ATP...
Doença de Wilson
Distúrbio autossômico recessivo, descrito por
Kinnear Wilson em 1912, chamado degeneração
hepatolenticul...
Acrodermatite enteropática
Defeito na absorção de zinco do trato
intestinal;
Mutações em SLC39A4, que codifica uma
prote...
DOENÇAS DOS
NEUROTRANSMISSORES E
PEQUENOS PEPTÍDIOS
Deficiência de ácido gama amino
butírico (GABA)
Principal neurotransmissor inibitório do
encéfalo;
Quando se liga ao rec...
Deficiência de peptídios
Endorfinas ou encefalinas: opiáceos endógenos
capazes de modular a dor e o estresse;
Sistema lí...
GRUPO II
DEFEITOS DECORRENTES DE
ERROS INATOS DO
METABOLISMO
INTERMEDIÁRIO
DEFEITOS DECORRENTES DE
ERROS INATOS DO METABOLISMO
INTERMEDIÁRIO
Esse grupo apresenta doenças com intoxicação
aguda e rec...
AMINOACIDOPATIAS
AMINOACIDOPATIAS
• Hiperfenilalaninemias aumento no nível
sanguíneo de fenilalanina.
Causas
 Mutações de perda de função...
FENILCETONURIA (PKU)
PhenylKetonUria
• Distúrbio autossômico recessivo
• Resultante da deficiência da enzima fenilalanina ...
SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E
TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR T...
PKU-Clássica
Sinais Clínicos
• Quadro clinico mais grave ,não tem boa resposta ao
tratamento com dieta pobre de fenilalani...
VARIANTES
• Heterogenicidade: três fenótipos clínicos com
mutações no gene PAH.
• Há alto grau de heterogeneidade alélica ...
A Hiperfenilalaninemia não-PKU
Concentração plasmática de fenilalanina
menor que 1mM, em dieta normal.
Identificados ape...
DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA
(BH4)
• Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal.
• Defeito genéticos na...
Fenilcetonúria Materna
• Filhos heterozigotos de mães com PKU:
 Retardo mental,
 Microcefalia,
 Prejuízo de crescimento...
DOENÇAS DO METABOLISMO
DO CARBOIDRATOS
DOENÇAS DO METABOLISMO
DO CARBOIDRATOS
• Os Carboidratos são as substancias orgânicas mais
abundantes da Terra.
• Funciona...
Galactosemia
• Afeta 1 a cada 55.000 neonatos
• GALACTOSEMIA CLÁSSICA: Mutação no gene
que codifica a galactose-1-fosfatou...
• O gene possui 11 éxons distribuídos ao longo de 4kb de
DNA.
• Única mutação de sentido trocado no éxon 6, nos alelos
cau...
Sinais Clínicos
• Falha no desenvolvimento, insuficiência hepática,
cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras...
Outra causa para a Galactosemia:
• Mutação no gene que codifica Galactocinase ou
Uridina Difosfato Galactose-4-Epimerase
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GRUPO III
DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO
OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR
ERROS INATOS DO METABOLISMO
DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO
OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR ERROS
INATOS DO METABOLISMO
Esse erros decorrem de erros do...
DOENÇA DO METABOLISMO
DAS MITOCÔNDRIAS
Distúrbios mitocondriais
Os sintomas surgem de tecidos cujas células
possuem muitas mitocôndrias, como músculos
esqueléti...
Distúrbios mitocondriais
Neuropatia óptica hereditária de Leber
(LHON): prejudica a visão;
Mutação em gene mitocondrial ...
DISTÚRBIO DO DEPÓSITO DE
GLICOGÊNIO
Doenças do armazenamento de
glicogênio
Distúrbio na síntese ou degradação de glicogênio;
15 defeitos enzimáticos, com qu...
Doenças do armazenamento de
glicogênio
 Glicogenoses:
 Hepáticas: armazenamento de glicogênio no fígado e
hipoglicemia;
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Doenças do armazenamento de
glicogênio
 Miopáticas: fraqueza músculos estriados;
 Doença de McArdle ou glicogenose tipo ...
Referências
• DEON, MARION. Avaliação de stress oxidativo em adrenoleucodistrofia
ligada ao cromossomo x e doenças do espe...
ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR
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ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR

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ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR

  1. 1. Núcleo de Saúde Departamento de Medicina Disciplina de Genética Médica • Discentes: - Carina A. Cabral da Costa - Gabriela de O. Toledo - Rafael S. Bortolato • Docente: - Profª. Drª. Vera Engracia Gama de Oliveira ERROS INATOS DO METABOLISMO - CONCEITOS
  2. 2. INTRODUÇÃO • Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM- “ os EIM são manifestações de individualidade bioquímica”. • Distúrbios de natureza genética devido a falta da atividade de uma ou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes das proteínas acarretando a interrupção de uma via metabólica. • Podem ocasionar o acúmulo de substâncias, a deficiência de produtos intermediários críticos, a deficiência de produtos finais específicos ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metabólicas acessórias. • Doenças Metabólicas Hereditárias  ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.
  3. 3. HISTÓRICO • Archibald Garrod é considerado primeiro geneticista molecular.  Na primeira década do século XX  livro sobre a alcaptonúria,albinismo,porfiria e pentosúria .  Garrod deu início à genética bioquímica ao tratar a “individualidade química”. • Em meados do século XX: Beadle,Tatum e outros estudiosos:  “Todos os processos bioquímicos de organismo ocorrem sob controle gênico e propuseram a hipótese de “um gene- uma enzima”, portanto, mutações gênicas levam a rotas bioquímicas diferentes. • Após o desenvolvimento de novas técnicas, como a cromatografia e eletroforese de proteínas e a tecnologia do DNA, atualmente, admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas hereditárias.
  4. 4. INCIDÊNCIA • Representam 10% de todas as doenças genéticas. • Baixa incidência,isoladamente  Herança autossômica recessiva. • Incidência acumulativa é de 1:5.000 nascidos vivos • Aproximadamente 500 distúrbios conhecidos. Padrões de herança  Autossômico recessivo  Autossômico dominante  Ligados ao cromossomo X  Herança mitocondrial • Maioria, de herança autossômica recessiva, com risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos. • Doenças em que a herança é ligada ao X, o risco de recorrência é de 50% para o sexo masculino e de 50% do sexo feminino serem portadoras e passarem aos seus filhos. • Nas doenças de herança mitocondrial, o risco de recorrência é de praticamente 100% de comprimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora das mutações.
  5. 5. CLASSIFICAÇÃO • Saudubray e Charpentier, estabeleceram a classificação didática de aplicação clínica utilizanado o fenótipo clinico das doenças. Defeitos na síntese ou catabolismos de moléculas complexas Defeitos no metabolismo intermediário Defeitos na produção e utilização de energia
  6. 6. CLASSIFICAÇÃO Saudubray e Charpentier(1995)
  7. 7. GRUPO I DEFEITOS NA SÍNTESE DE MOLÉCULAS COMPLEXAS OU MACROMOLÉCULAS
  8. 8. Doenças com sintomas permanentes e progressivos, independentes de eventos intercorrentes, como infecções. I.1) Doenças Relacionadas as Organelas I.2)Defeito de Metabolismo das Vitaminas I.3)Doenças do Metabolismos de Lipídios e Acido Biliar I.4) Doenças do Metabolismos do Ácido Nucléico e do Heme I.5) Doenças do Transporte dos Metais I.6) Doenças dos Neurotransmissores e Pequenos Peptídeos
  9. 9. DOENÇAS PEROXISSOMAIS
  10. 10. Os peroxissomos • Organela presente em quase todas as células eucarióticas • Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e catalisa várias reações essenciais em diferentes rotas metabólicas • Papel extremamente importante no metabolismo
  11. 11. Figura 1
  12. 12. Processos metabólicos • Beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa • Biossíntese de fosfolipídios, ácidos biliares, colesterol e intermediários de colesterol • Papel importante na produção e eliminação de espécies reativas de oxigênio – Catalase – Glutationa peroxidase – Superóxido dismutase
  13. 13. Doenças peroxissomais As doenças peroxissomais estão distribuídas em dois grandes grupos: • Defeito de uma única enzima – Estrutura peroxissomal intacta – Defeito em uma única proteína • Doenças da biogênese do peroxissomo – Organela formada anormalmente – Comprometimento de todas as vias metabólicas
  14. 14. Doenças Defeito em uma enzima • X-ALD • Hiperoxaliúria tipo I • Doença de Refsum Doenças da biogênese do peroxissomo • Síndrome de Zellweger • Adrenoleucodistrofia neonatal • Condrodisplasia Rizomélica tipo I
  15. 15. DOENÇA DO ARMAZENAMENTO LISOSSOMAL
  16. 16. Os lisossomos • Organelas de formato redondo ou ovalado • Catabolizam macromoléculas celulares e extracelulares, gerando aminoácidos, ácidos nucleicos, ácidos graxos e açúcares para reutilização na síntese celular • Principal centro de eliminação e reciclagem das células
  17. 17. Figura 2
  18. 18. Doenças lisossomais Desenvolvem-se em decorrência de mutações que resultam em redução da síntese de enzimas lisossomais
  19. 19. Figura 3
  20. 20. Figura 3 (continuação)
  21. 21. DOENÇAS DO METABOLISMO DE LIPÍDIOS E ÁCIDO BILIAR
  22. 22. DEFEITOS DE PROTEÍNAS RECEPTORAS 1974 - Goldstein e Brown; Defeito do receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LDL); Hiperlipoproteinemia genética: Níveis elevados de lipídios plasmáticos (colesterol, triglicerídios, ou ambos) e de lipoproteínas plasmáticas específicas; IAM; Hipercolesterolemia familiar.
  23. 23. Dislipidemias Doenças do metabolismo endógeno das lipoproteínas • Aterosclerose
  24. 24. Defeito da síntese de ácido biliar Xantoma
  25. 25. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade
  26. 26. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade Mutações classe I Alelos nulos que evitam a síntese de qualquer receptor detectável; Alguns alelos classe I são decorrentes de deleções, enquanto outros produzem quantidades normais de mRNA para receptor de LDL e supostamente têm defeitos que impedem a formação ou a estabilidade do polipeptídio.
  27. 27. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade Mutações classe II Deficientes de transporte; Os receptores de LDL se acumulam no sítio de sua síntese, o RE, em vez de serem transportados para o CG; Supõe-se que impeçam o dobramento apropriado da proteína, aparentemente um requisito para a saída do RE.
  28. 28. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade Mutações classe III Superfície celular Incapazes de ligar LDL Um crossing desigual deletou parte do domínio de ligação de LDL; A recombinação homóloga desigual entre duas cópias de uma sequência repetitiva de DNA foi vista como uma causa frequente de deleções tanto neste gene quanto nos outros.
  29. 29. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade Mutações classe IV Prejudicam a localização do receptor na depressão revestida e, consequentemente, o LDL ligado não é internalizado; Alteram ou retiram o domínio citoplasmático no terminal carboxila do receptor; Uma substituição de tirosina por cisteína no éxon 17, altere a conformação do domínio citoplasmático do receptor.
  30. 30. Classes de mutações no receptor de lipoproteína de baixa densidade Mutações classe V Alelos com defeito de reciclagem; Requer a dissociação do receptor e do LDL ligado no endossomo e é mediada pelo domínio de homologia do precursor do fator de crescimento epidérmico; As mutações neste domínio, ambas as deleções de segmentos dele, bem como algumas substituições de sentido trocado, impedem a liberação do ligante; Degradação do receptor.
  31. 31. DEFEITOS DE TRANSPORTE Fibrose cística  1960;  Distúrbio genético autossômico recessivo fatal mais comum de crianças nas populações caucasianas;  Gene da FC: Proteína integrante da membrana;  Gene CFTR: canal de Cl¯ situado na membrana apical das células epiteliais afetadas pela doença;  Proteína Cftr (regulador de condutância transmembranar de CF);  A perda de função de Cftr significa que o Cl¯ no duto da glândula não pode fluir pela luz, e através das células do duto para a corrente sanguínea.
  32. 32. A Genética da Fibrose Cística Mutações no polipeptídio Cftr Deleção de fenilalanina na posição 508 (∆F508) na primeira dobra de ligação de ATO (NBD1); 70% de todos os alelos CF nas populações caucasianas; Mutações de substituição de sentido trocado.
  33. 33. A Genética da Fibrose Cística Mutações de classe I: defeito na produção da proteína -associadas a códons finalizadores prematuros ou mutações que geram RNAs instáveis. Ex.: proteína Cftr; Mutações de classe II: processamento proteico defeituoso decorrente de mau dobramento da proteína. Ex.: ∆F508; Mutações de classe III: perturbam a regulação da proteína. Situam-se em NBDs e no domínio R; Mutações classe IV: condução defeituosa de cloreto. Situam-se em MSDs.
  34. 34. Deficiência de MCAD Erro inato do metabolismo de ácido graxo mais comum, o qual resulta de uma deficiência da cadeia média acil-coenzima A desidrogenase (MCAD); 90% dos alelos possuem uma mutação de sentido trocado de A para, que resulta na substituição da lisina por glutamato.
  35. 35. Deficiência de LCHAD É um dos distúrbios mais severos de FAO; Os ácidos graxos de cadeia longa acil-CoA são metabolizados em uma sequência de etapas catalisadas por várias enzimas; O segundo passo do metabolismo dos ácidos graxos é catalisado por enzimas que são parte de um complexo enzimático, a proteína trifuncional mitocondrial (TFP); Uma das enzimas de TFP é uma L-3-hidroxiacil- CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD).
  36. 36. DOENÇAS DO METABOLISMO DO ÁCIDO NUCLEICO E DO HEME
  37. 37. Doenças do metabolismo das purinas • Síntese aumentada de purina, resulta no aumento da síntese e degradação de ácido úrico, ocasionando a gota, a síndrome de Lesh-Nyan e a Imunodeficiência.
  38. 38. Porfirias hepáticas  Porfiria intermitente aguda (tipo sueco)  Doença autossômica dominante à disfunção neurológica intermitente;  Grande número de medicações, hormônios esteróides e inanição;  Deficiência de porfobilinogênio (PBG) desaminase – enzima na via biossintética do heme;  Aumento da síntese de citocromos hepáticos P450;  A deficiência de heme devido à redução de PBG desaminase e a consequente diminuição nos reservatórios de heme, culminam no aumento secundário na sintase em níveis maiores que o normal.
  39. 39. Doença da Hemoglobina M  Ametemoglobina se forma quando a hemoglobina é oxidada à forma férrica;  A hemoglobina é de novo reduzida pela enzima DNPH metemoglobina-redutase (diaforase);  A substituição de um aminoácido modifica a relação com o grupo heme, de modo que o ferro está permanentemente no estado férrico;  Metemoglobinemia com cianose e hipóxia;  Herança dominante em heterozigotos;  Hb M-Boston: tirosina substitui a histidina na porção 58 da cadeia alfa (componente de metemoglobinas fetal e adulta);  Hb M-Iwate: anormalidade da cadeia alfa;  Hb M-Saskatoon: tirosina substitui a histidina homóloga na posição 63;  Hb M-Milwaukee: ácido glutâmico substitui a valina na posição 67 da cadeia beta.
  40. 40. DOENÇA DE TRANSPORTE DE METAIS
  41. 41. Doença de Menkes Deficiência de cobre; Distúrbio recessivo ligado ao X descrito em 1962 por John Menkes; A proteína ATP7A é o gene causador; O cobre pode ser absorvido pelo epitélio gastrintestinal, mas não pode ser exportado para a corrente sanguínea; Retardo mental, convulsões e morte na primeira infância.
  42. 42. Doença de Wilson Distúrbio autossômico recessivo, descrito por Kinnear Wilson em 1912, chamado degeneração hepatolenticular; Mutações no gene altamente homólogos de MND, ATP7B. Resultante do excesso de cobre causado pela excreção defeituosa do mesmo para o trato biliar; Causa doença hepática progressiva e anomalias neurológicas.
  43. 43. Acrodermatite enteropática Defeito na absorção de zinco do trato intestinal; Mutações em SLC39A4, que codifica uma proteína transportadora de zinco expressa na membrana apical das células epiteliais do intestino delgado.
  44. 44. DOENÇAS DOS NEUROTRANSMISSORES E PEQUENOS PEPTÍDIOS
  45. 45. Deficiência de ácido gama amino butírico (GABA) Principal neurotransmissor inibitório do encéfalo; Quando se liga ao receptor, permite a entrada de Cl¯ na célula; É responsável pela sintonia fina e coordenação dos movimentos; Sua deficiência leva a algumas formas de Esquizofrenia;.
  46. 46. Deficiência de peptídios Endorfinas ou encefalinas: opiáceos endógenos capazes de modular a dor e o estresse; Sistema límbico, mesencéfalo e produzidos por glândulas pituitárias e liberados como hormônios e envolvidos na redução da dor (substância P), pressão (aumentam a produção de dopamina) e hibernação;
  47. 47. GRUPO II DEFEITOS DECORRENTES DE ERROS INATOS DO METABOLISMO INTERMEDIÁRIO
  48. 48. DEFEITOS DECORRENTES DE ERROS INATOS DO METABOLISMO INTERMEDIÁRIO Esse grupo apresenta doenças com intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva. O grupo é dividido em dois subtipos: II.1)Aminoacidopatias II.2)Doenças do Metabolismo do Carboidratos
  49. 49. AMINOACIDOPATIAS
  50. 50. AMINOACIDOPATIAS • Hiperfenilalaninemias aumento no nível sanguíneo de fenilalanina. Causas  Mutações de perda de função no gene que codifica a fenilalanina hidroxilase (PAH). Mutação dos genes necessários para a síntese ou a reutilização de seu co-fator, a tetraidrobiopterina (BH4).
  51. 51. FENILCETONURIA (PKU) PhenylKetonUria • Distúrbio autossômico recessivo • Resultante da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina. • A reação acontece corretamente na presença do co-fator tetrahidrobiopterina (BH4) Erros Inatos do Metabolismo - Martins,A.M.
  52. 52. SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4). • Distúrbio ocorre no cromossoma par 12 Genótipo FF  fenótipo saudável; Genótipo Ff  fenótipo saudável (portador do alelo que provoca doença) ; Genótipo ff  fenótipo doente.
  53. 53. PKU-Clássica Sinais Clínicos • Quadro clinico mais grave ,não tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre de fenilalanina, devido deficiência na síntese dos neurotransmissores. • A fenilalanina acumulada no sangue, é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos tóxicos para o organismo. • Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no início da lactância. • Interfere no funcionamento do cérebro maduro.
  54. 54. VARIANTES • Heterogenicidade: três fenótipos clínicos com mutações no gene PAH. • Há alto grau de heterogeneidade alélica no lócus. Dois alelos diferentes causadores da doença (maioria dos casos). Hiperfenilalaninemia não-PKU e PKU variante.  Enzima PAH mutante tem alguma atividade residual.
  55. 55. A Hiperfenilalaninemia não-PKU Concentração plasmática de fenilalanina menor que 1mM, em dieta normal. Identificados apenas por triagem neonatal; PKU Variante Categoria que inclui pacientes com tolerância intermediaria entre a PKU clássica e a Hiperfenilalaninemia não-PKU.
  56. 56. DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA (BH4) • Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal. • Defeito genéticos na formação ou na reciclagem do co-fator PAH, tetraidobiopterina (BH4) . Distúrbio autossômico recessivo. • Proteínas codificadas pelos genes que manifestam heterogeneidade atuam em etapas diferentes em uma única via bioquímica. • Os pacientes com deficiência em BH4, têm defeitos em uma das etapas da biossíntese de BH4 a partir de guanosina trifosfato (GTP) ou na regeneração de BH4. • Tratamento difere da PKU clássica  Crianças com hiperfenilalaninemia devem ser testadas quanto a deficiência de BH4.  Controle do níveis de fenilalanina do sangue,  Normalizar os neurotransmissores no cérebro administrando os produtos da tirosina hidroxilase e do triptofano hidroxilase, L-dopa e 5- hidroxitriptofano.
  57. 57. Fenilcetonúria Materna • Filhos heterozigotos de mães com PKU:  Retardo mental,  Microcefalia,  Prejuízo de crescimento e malformações • Causas:  Efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de fenilalanina na circulação materna. • Mulheres PKU com pretensão de engravidar, necessitam impreterivelmente de uma dieta pobre em fenilalanina antes de engravidar.
  58. 58. DOENÇAS DO METABOLISMO DO CARBOIDRATOS
  59. 59. DOENÇAS DO METABOLISMO DO CARBOIDRATOS • Os Carboidratos são as substancias orgânicas mais abundantes da Terra. • Funcionam como substratos para a produção e armazenamento de energia,como intermediários de vias metabólicas e arcabouço estrutural do DNA e do RNA. • São metabolizados em três monossacarídeos principais: glicose,galactose e frutose.
  60. 60. Galactosemia • Afeta 1 a cada 55.000 neonatos • GALACTOSEMIA CLÁSSICA: Mutação no gene que codifica a galactose-1-fosfatouridil transferase (GAL-1-P uridil transferase)
  61. 61. • O gene possui 11 éxons distribuídos ao longo de 4kb de DNA. • Única mutação de sentido trocado no éxon 6, nos alelos causadores da galactosemia (70% dos casos). • Resultam em atividade diminuída da GAL-1-P uridil transferase. Conseqüências:  Indivíduos não podem converter efetivamente a galactose em glicose.  Glicose é metabolizada em Galactitol e Galactonato .
  62. 62. Sinais Clínicos • Falha no desenvolvimento, insuficiência hepática, cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras ou retardo mental). • Diagnosticada através da medida da atividade da GAL-1- P uridil transferase no plasma de uma gota de sangue. • Eliminação da galactose na dieta (precocemente),reduz substancialmente a morbidade associada com efeitos agudos do altos níveis de metabolitos da galactose.
  63. 63. Outra causa para a Galactosemia: • Mutação no gene que codifica Galactocinase ou Uridina Difosfato Galactose-4-Epimerase (UDP-Galactose-4-Epimerase). • Limitada às hemácias e leucócitos  Não causa efeitos prejudiciais. • Sistêmica  Sintomas similares a Galactosemia Clássica, formação de catarata. • Tratamento: restrição dietética da galactose.
  64. 64. GRUPO III DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR ERROS INATOS DO METABOLISMO
  65. 65. DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR ERROS INATOS DO METABOLISMO Esse erros decorrem de erros do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio ou cérebro. O grupo é dividido em dois subtipos: III. 1)Doenças de Deposito de Glicogênio III. 2)Doenças do Metabolismo Energético das Mitocôndrias
  66. 66. DOENÇA DO METABOLISMO DAS MITOCÔNDRIAS
  67. 67. Distúrbios mitocondriais Os sintomas surgem de tecidos cujas células possuem muitas mitocôndrias, como músculos esqueléticos; Miopatias mitocondriais: músculos flácidos e intolerância ao exercício; fibras dos músculos esqueléticos apresentam-se vermelhas e anfractuosas, com muitas mitocôndrias anormais próximas à membrana celular.
  68. 68. Distúrbios mitocondriais Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON): prejudica a visão; Mutação em gene mitocondrial que codifica tRNA ou rRNA pode ser devastadora, pois prejudica a capacidade da célula produzir proteínas; MELAS: síndrome da acidose lática com miopatia e encefalopatia.
  69. 69. DISTÚRBIO DO DEPÓSITO DE GLICOGÊNIO
  70. 70. Doenças do armazenamento de glicogênio Distúrbio na síntese ou degradação de glicogênio; 15 defeitos enzimáticos, com quadros que ainda não possuem classificação; Doença de von Gierke: primeiro erro inato do metabolismo no qual a deficiência tecidual conhecida foi demonstrada; Desordens do fígado ou músculo, isolado ou em combinação com o coração, rim e sistema nervoso;
  71. 71. Doenças do armazenamento de glicogênio  Glicogenoses:  Hepáticas: armazenamento de glicogênio no fígado e hipoglicemia;  Doença de von Gierke ou glicogenose tipo I: deficiência da enzima glicose-6-fosfatase;  Doença de Cori ou glicogenose tipo III: deficiência da enzima desramificadora;  Doença de Hers ou glicogenose tipo VI: deficiência de fosforilase hepática;  Glicogenoses tipos VIII ou IX: deficiência de fosfoquinase b hepática.
  72. 72. Doenças do armazenamento de glicogênio  Miopáticas: fraqueza músculos estriados;  Doença de McArdle ou glicogenose tipo V: deficiências da fosforilase muscular;  Glicogenose tipo VII: deficiência da fosfofrutoquinase muscular  Específicas: deficiência de a -glicosidases e falta de enzima ramificadora não se adaptam nas categorias  Doença de Pompe ou glicogenose tipo II: deficiência da enzima alfa-1,4-glicosidase lisossômica (maltase ácida);  Doença de Andersen ou glicogenose tipo IV ou Amilopectinose: deficiência da enzima alfa-1,4-glucan-6- glicosiltransferase (ramificadora).
  73. 73. Referências • DEON, MARION. Avaliação de stress oxidativo em adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo x e doenças do espectro Zellweger. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009 • PEDROSO, PEDRO MIGUEL. Doença do armazenamento lisossomal induzida pelo consumo de Sida carpinifolia (MALVACEAE) em herbívoros no Rio Grande do Sul. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009. • JORDE,L. B. et al . Genética Médica. Rio de Janeiro : Elsevier,2004. • MARTINS, A. M. Erros Inatos do Metabolismo, Abordagem Clinica . Disponível em :http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf. Acessado em: 01/08/2013. • Centro de Referência de Erros Inatos do Metabolismo- Centro de Genética Médica UNIFESP. Disponível em: http://www.unifesp.br/centros/creim/ . Acessado em: 01/08/2013. • NUSSBAUM, RL. Thompson & Thompson – Genética Médica. RJ. Guanabara Koogan, 2002. • LEWIS, Ricki. Genética Humana: conceitos e aplicações. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. • NORA, J.J; FRASER, F.C. Genética Médica. 3.ed. Rio de Janeiro. Guanabara-Koogan.

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