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Hemocromatose final francisca margarida tp1
O documento descreve a hemocromatose hereditária, uma doença genética caracterizada pelo acúmulo excessivo de ferro no organismo. Apresenta os principais tipos da doença de acordo com o gene mutado, como a hemocromatose tipo 1 associada a mutações no gene HFE. Detalha os sintomas, exames para diagnóstico e tratamento com remoção do ferro em excesso.
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- 1. Hemocromatose Hereditária Ciclo Básico doMestrado Integrado em Medicina da Universidade da Madeira Mód. I.II – Genética Prof.ª Alexandra Rosa Discentes: Margarida Fernandes Francisca Correia
- 2. Características da Doença Principaisórgãos afectados: - Coração - Fígado - Pâncreas - Hipófise
- 3. Características da Doença Pode ser de dois tipos: Primária Secundária Corresponde a sobrecarga de ferro; Derivada de diversas patologias como: Hemoglobinopatias; Anemias; Patologias crónicas do fígado; Outras patologias. Anomalia genética.
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- 5. Metabolismo do Ferro Mutaçõesnos genes que codificam as proteínas HFE, TfR2, hemojuvelina e a hepcidina Diminuição da libertação de hepcidina Aumento na absorção do Ferro
- 6. • Absorção intestinalinapropriada de ferro • Rápida libertação de ferro dos macrófagos • Concentração elevada de ferro no plasma – saturação elevada da transferrina e ferritina • Depósito de ferro em diversos orgãos com lesões teciduais. Consequências principais da hemocromatose:
- 7. Hemocromatose Hereditária Tipo 1 Mutaçãono gene HFE Codifica a proteína HFE Localização: 6p21.3 Doença Autossómica Recessiva
- 8. Mutações mais frequentes MutaçãoC282Y 3º exão do gene HFE, mutação GA (nucleótido 845) Substituição do aminoácido cisteína pelo aminoácido tirosina na posição 282 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE. Mutação H63D 2º Exão do gene HFE, mutação CG (nucleótido 187) Substituição do aminoácido histidina pelo aminoácido aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE. Compostos heterozigoticos C282Y/H63D
- 9. Hemocromatose Hereditária Tipo2 Mutação no gene HJV Codifica a proteína Hemojuvelina Localização: 1q21.1 Tipo A Tipo B Mutação no gene HAMP Localização: 19q13.1 Codifica a proteína Hepcidina Doença Autossómica Recessiva
- 10. Hemocromatose Hereditária Tipo 3 Mutaçãono gene TfR2 Codifica o Receptor 2 da Transferrina Localização: 7q22.1 Doença Autossómica Recessiva
- 11. Hemocromatose Hereditária Tipo 4 Mutaçãono gene SLC40A1 Codifica a proteína Ferroportina Localização: 2q32.2 Há dois tipos de mutação: • Tipo A • Tipo B Doença Autossómica Dominante
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- 13. Manifestações Clinicas: Hepatomegália (95%)– HH tipo 1 Esplenomegália (50%) – HH tipo 1 Pigmentação excessiva da pele (90%) – HH tipo 3 Diabetes mellitus (65%) – HH tipo 2 e 3 Artropatia (15% c/+ de 50 anos) – HH tipo 3 Falência cardiaca congestiva – HH tipo 2 Hipogonadismo – HH tipo 2 e 3 Hipotiroidismo e hipoparatiroidismo Sintomatologia NOTA: Factores predisponentes: sexo masculino, alcoolismo, administração oral de ferro, etc. Factores protectores: sexo feminino, perdas sanguíneas: menstruação, hemorragias anormais, etc.
- 14. Caso Clínico Um homemde 54 anos de idade apresenta queixas de fraqueza, cansaço fácil e moderada perda de peso (20 kg nos últimos 7 meses). O doente notou que a sua pele se tornou mais escura nos últimos anos, o que atribuiu ao facto de passar muito tempo fora de casa. Nega ingestão de toxinas, químicos e/ou metais pesados. Nega hábitos alcoólicos. No exame objectivo apresenta pressão arterial de 145/75 mmHg, com frequência cardíaca de 75 bpm e frequência respiratória de 19 cpm. Palpa-se fígado moderadamente aumentado e com consistência firme. Baço palpável. Sem outras alterações significativas no restante exame objectivo. Os exames complementares de diagnóstico revelaram electrocardiograma e radiografia do tórax sem alterações significativas e os seguintes resultados analíticos:
- 15. Diagnóstico • Medição dosníveis de ferro e testes genéticos
- 16. Diagnóstico Com base nestasobservações, foi realizada uma biopsia hepática. O exame microscópico do fragmento mostrou vacuolização gorda do hepatócito e depósitos moderados de hemossiderina no citoplasma. Foi feito o diagnóstico de Hemocromatose, confirmada a sobrecarga de ferro no teste de desferroxiamina. História Familiar Medição dos níveis de ferro (ex: teste de desferroxiamina; teste de Saturação da Transferrina – TS normal até 45%; H > 60%; M > 50%) Testes Genéticos ( Homozigotia C282Y; Heterozigotia composta C282Y/H63D (wild type)
- 17. Tratamento o Retirada doexcesso de ferro, por flebotomia (sangria, retirada de sangue). o Uso de agentes sequestrantes de ferro, como a deferoxamina.
- 18. Conceitos Heterogeneidade Alélica Vários alelosmutados diferentes num só locus Na HH tipo 1, vários alelos mutantes (C282Y e H63D) localizados no gene HFE são responsáveis pela doença Heterogeneidade Não Alélica Vários alelos mutados diferentes em dois ou mais loci diferentes A HH tem diversos subtipos com fenótipos idênticos derivado de mutações em diferentes genes, como o gene HFE, TfR2 e SLC40A1 A HH tipo 2 é causada por mutaçoes em dois genes diferentes
- 19. Conceitos Pleiotropismo A mutação deum único gene tem reflexos na expressão de vários fenótipos Mutações num gene, como na HH tipo 1, 3 e 4, resultam num conjunto de sintomas muito diferentes entre si Gene Modificador Gene que altera o fenótipo associado a mutações num gene não-alélico Na HH a gravidade da doença varia de pessoa para pessoa Há genes modificadores que podem afectar a gravidade da doença, agravando- a ou tornando-a menos severa
- 20. Conceitos Expressividade Variável Em indivíduoscom o mesmo genótipo, o fenótipo manifesta-se de maneira diferente Penetrância Probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica Penetrância Incompleta ou Reduzida A HH apresenta uma expressividade variável
- 21. Conceitos Compostos Genéticos Dois alelosmutados diferentes no mesmo locus Na HH tipo 1, há indivíduos que têm a mutação C282Y e a mutação H63D que ocorrem em diferentes alelos do gene HFE Dupla Heterozigotia Indivíduo heterozigótico em cada um dos loci diferentes Na HH tipo 1 não se trata de dupla heterozigotia mas na HH tipo 2 já se trata.
- 22. Bibliografia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200 http://www.emedicine.com/Med/topic975.htm HARRISON’S, Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Mc Graw Hill, 2008 http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=PT
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