1. TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR:
ANATOMIA, FISIOLOGIA E BLOQUEIO
As dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologia neuromuscular e na monitorização da neuroestimulação
podem ser atribuídas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definições. Um feixe nervoso (por exemplo, o
nervo ulnar) é formado por 10 --1000 fibras, sendo cada uma o axônio de um neurônio. Cada fibra ramifica-se em
múltiplos ramos. Cada ramo esta associado a uma junção neuromuscular (JNM) e a uma célula da fibra muscular.
Isto funciona como uma unidade motora: a estimulação das fibras nervosas resulta em estimulação "tudo ou nada" de
todos os seus ramos causando contração de todas as células musculares da unidade. A contração vista clinicamente
é uma resposta graduada originada da somatória das respostas individuais de centenas de células. Portanto, é
definida como unidade motora o conjunto de todas as fibras musculares de um dado músculo (desde algumas até
centenas, dependendo do músculo) inervadas por um único nervo motor, juntamente com o neurônio do qual este
nervo se origina. Um músculo, como um todo, e seu nervo motor apresentam milhares de unidades motoras.
Além da estimulação endógena as fibras nervosas podem ser despolarizadas por uma fonte exógena (um estimulador
de nervos). As fibras nervosas apresentam diferentes limiares para responderem ao estímulo de uma corrente
exógena. As diferenças podem ser atribuídas a fatores tais como a distância entre as fibras e o eletrodo de
estimulação. Todas as fibras de um feixe nervoso responderão a uma dada corrente apenas quando a intensidade
desta corrente for máxima ou supramáxima.
A JNM é uma pequena parte do conjunto denominado unidade motora . A JNM é a região de íntimo contato entre o
terminal nervoso e a membrana da fibra muscular esquelética, é o local de ação das drogas bloqueadoras
neuromusculares (BNM) (Figura 1).
Quando o neurônio motor mielinizado se aproxima da fibra muscular, perde sua bainha de mielina divide-se em
terminais filiformes que irão alojar-se em goteiras criadas em depressões na membrana de cada fibra muscular. Esta
região da membrana muscular é denominada de placa motora e é constituída por membrana muscular diferenciada
que responde a estímulos químicos - quimioexcitável. Nesta região estão os receptores colinérgicos nicotínicos
juncionais. Na fibra normal estes receptores estão distribuídos na placa motora, mostrando a influência trófica da fibra
nervosa sobre a fibra muscular.
De modo geral, existe de uma até três JNM por fibra muscular, com exceção dos músculos oculares e alguns
músculos do pescoço e da face. Este grupo de exceção tem grande número de JNM em cada fibra muscular,
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2. permitindo que estes músculos se contraiam e relaxem lentamente ou até que mantenham seu estado contrátil. A
manutenção do estado contrátil na musculatura extraocular é uma das explicações do aumento da pressão
intraocular após a administração de BNM despolarizantes.
TERMINAL NERVOSO DA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR
A análise da transmissão sináptica por seu componente nervoso mostra que o axônio além do sinal elétrico carrega
todo aparato bioquímico, representado pela acetilcolina, necessário para a transmissão no terminal nervoso.
A acetilcolina é sintetizada no axônio a partir da ação da colina acetiltransferase sobre a colina e a acetilcoenzima A
(Figura 2). A colina é resultante do metabolismo da acetilcolina pela colinesterase (50%), da dieta e parte sintetizada
no fígado. A colina entra no axônio através de transporte ativo. Drogas como o hemicolíneo que interfere neste
transporte ou drogas que diminuem a oferta de colina como os anticolinesterásicos prejudicam, em última instância, a
liberação de acetilcolina. A acetilcoenzima A provem das mitocôndrias.
Depois da síntese de acetilcolina ela não estará disponível como neurotransmissor enquanto não estiver incluída na
vesícula sináptica. Cerca de 80% da acetilcolina sintetizada é estocada em vesículas, o restante permanece
dissolvida no axoplasma. As vesículas ficam armazenadas nas formas disponível, estocagem e reserva. Cada
vesícula tem um quantum estimado entre 2000 a 10000 moléculas de acetilcolina.
Liberação de acetilcolina
Liberação espontânea: Na ausência de impulso nervoso ocorre vazamento da acetilcolina dissolvida no plasma,
através da membrana da terminação nervosa. Durante o repouso este vazamento constitui a principal perda do
transmissor, mas durante a atividade o vazamento não aumenta. Durante a atividade, o impulso nervoso provoca
liberação de vesículas. Um segundo tipo de liberação espontânea, aproximadamente 2%, ocorre através de pacotes
ou quanta de tamanho uniforme com uma freqüência de 2 por segundo. A liberação destes quanta de acetilcolina
provoca uma pequena despolarização ( 0,5 milivolts) da placa motora (potencial miniatura de placa motora) cuja
função ainda é desconhecida, talvez se relacione com a manutenção do trofismo muscular.
Liberação induzida pelo impulso nervoso: A acetilcolina na forma de estocagem converte-se rapidamente na forma
disponível, sob influência da atividade do nervo motor. Um impulso nervoso causa a liberação de 200 a 400 quanta o
que representa 400000 a 4 000000 moléculas de acetilcolina sendo liberadas na JNM.
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3. O potencial de ação nervoso é um ativador da liberação de acetilcolina mas, não é o liberador, per se. Se o cálcio não
estiver presente , nem a despolarização nem o fluxo de sódio produzirão liberação da acetilcolina. Portanto, o
potencial de ação inicia para dentro do neurônio um fluxo de cálcio que tem como função a liberação de acetilcolina.
Papel do cálcio
O número de quanta de acetilcolina liberado é influenciado pela concentração de cálcio ionizado no extracelular e
pelo tempo de duração de seu fluxo para dentro da célula nervosa. Assim, a quantidade de vesículas de acetilcolina
liberada é função do número total de íons cálcio. O fluxo de cálcio para dentro do neurônio se estabelece favorável ao
seu gradiente eletroquímico, e cessa no momento em que ocorre o fluxo tardio de potássio para fora do neurônio.
Assim, a 4-aminopiridina aumenta o conteúdo de quanta liberado porque bloqueia o fluxo de potássio o que acarreta
em aumento do fluxo de cálcio para dentro do neurônio.
Quando o potencial de ação atinge o terminal nervoso, provoca alterações na forma de canais protéicos da
membrana pré-sináptica permitindo que o cálcio ligue-se à membrana e entre na célula nervosa através destes
canais (Figura 3).
Aceita-se que dois tipos de canais de cálcio estejam envolvidos: rápido e lento. O canal rápido, representa o principal
papel durante a despolarização, é denominado voltagem dependente respondendo rapidamente à alteração de
voltagem gerada pela entrada de sódio (potencial de ação).
A atividade deste canal é bloqueada por cátions orgânicos divalentes como o magnésio (Figura 4). Estes canais não
são afetados de modo significativo pelos bloqueadores de canais de cálcio como ocorre com os canais de cálcio do
sistema cardiovascular.
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4. O canal lento, que permite entrada adicional de cálcio, é ativado pelo aumento de AMP cíclico é facilmente bloqueado
por drogas bloqueadoras de canais de cálcio tais como o verapamil, nifedipina e o diltiazem. Não sofrem influência de
íons inorgânicos. A adrenalina e as endorfinas acentuam a atividade destes canais lentos porque ativam a
adenilciclase (enzima formadora de AMP cíclico) o que resulta em prolongamento do fluxo de cálcio no terminal
nervoso. Inibidores da fosfodiesterase (aminofilina) acarretam aumento do AMPcíclico o que determina aumento da
entrada de cálcio consequentemente maior liberação de acetilcolina e antagonismo do bloqueio adespolarizante
(Figura 5).
A entrada de cálcio é crítica para a liberação de acetilcolina. A presença do cálcio intracelular ativa um grupo de
proteínas especializadas (sinaptofisina e sinapsina I) algumas vezes diretamente e outras indiretamente através de
outras proteínas como a calmodulina. Este processo resulta na ativação da fusão das vesículas de acetilcolina na
membrana pré sináptica e a liberação de seus conteúdos na fenda sináptica.
O papel do cálcio é de tal importância que alterações na liberação dos quanta de acetilcolina são proporcionais à
alterações na concentração do cálcio elevada à quarta potência.
Receptores colinérgicos pré-sinápticos
No terminal nervoso existem receptores colinérgicos nicotínicos pré-juncionais que ativam a mobilização (estocagem
e liberação) de acetilcolina quando o nervo é submetido a impulsos nervosos de alta freqüência (maior que 1 hertz).
Exercem um papel de "feed-back" positivo. O entendimento deste mecanismo facilita a compreensão do fenômeno de
fadiga observado na monitorização de um bloqueio neuromuscular adespolsarizante.
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5. FIBRA MUSCULAR
Placa Motora
A membrana pós-juncional da placa motora apresenta-se com muitas dobras, formando planaltos e vales, o que
permite a expansão de sua área. Os receptores de acetilcolina estão organizados em agrupamentos nas pontas
destes planaltos. Na fibra muscular com inervação normal, os receptores juncionais não aparecem nos vales e no
restante da superfície da fibra muscular.
As moléculas de acetilcolina ocupam os receptores colinérgicos nicotínicos da placa motora, região quimioexcitável
da membrana muscular. A membrana restante da fibra muscular, denominada extrajuncional, é eletricamente
excitável (Figura 6).
De modo geral, a fibra muscular tem uma até três placas motoras. Os músculos oculares e alguns músculos do
pescoço e da face apresentam grande número de placas o que permite que estes músculos se contraiam e relaxem
lentamente ou até que mantenham seu estado contrátil.
A placa motora (membrana muscular quimioexcitável) situa-se em aposição ao terminal nervoso e possui milhões de
receptores colinérgicos nicotínicos que são constituídos por cinco cadeias protéicas (2 alfas, 1 beta, 1 delta e 1
epsilon) dispostas em círculo, uma estrutura tubular que atravessa a membrana lipídica de lado a lado (Figura 7).
O canal (ionóforo) formado no centro deste círculo de proteínas abre-se permitindo a entrada de íons sódio, cálcio e
saída de potássio quando as duas cadeias alfas são ocupadas simultaneamente por um agonista (acetilcolina ou
succinilcolina) (Figura 8).
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6. Este movimento iônico cria o potencial de placa que se propaga para a membrana extrajuncional (membrana
muscular eletricamente excitável). A corrente, que atinge a membrana extrajuncional, é a somação dos fluxos iônicos
que ocorrem em cada receptor da placa motora. Se ao atingir a membrana extrajuncional a intensidade desta
corrente atingir o limiar desta região eletricamente excitável, o que ocorre quando pelo menos 5-20% dos receptores
abrem seus ionóforos, então será deflagrado o potencial de ação que se propaga iniciando uma seqüência de
eventos que resultam em contração muscular (Figura 9).
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7. A repolarização ocorre com a saída da acetilcolina do receptor para ser metabolizada, em milisegundos, em acetato e
colina pela acetilcolinesterase.
Assim, a abertura do ionóforo do receptor colinérgico da placa motora é o evento básico na recepção da transmissão
neuromuscular; ele causa a conversão de sinais químicos do nervo em corrente transmembrana e potenciais no
músculo.
Membrana extrajuncional
A membrana extrajuncional ao redor da placa motora é rica em canais de sódio voltagem-sensíveis. Estes canais de
sódio têm duas conformações nas quais porções da molécula agem como portões que bloqueiam o fluxo de sódio,
quando estes dois portões não estão abertos simultaneamente. Estes portões são chamados voltagem dependente
(superior) e tempo dependente (inferior) (Figura 10).
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8. Em situação de repouso, o portão voltagem dependente fica fechado e o portão tempo dependente aberto. Quando o
potencial de placa alcança o potencial limiar da membrana eletricamente excitável, o portão voltagem dependente é
aberto deflagrando o potencial de ação (Figura 11B).
O fechamento destes portões envolve estímulos diferentes. O portão tempo dependente se fecha espontaneamente
(portão de inativação) logo após a abertura do portão superior, o que encerra o potencial de ação mesmo se houver
uma despolarização persistente da placa motora. O portão voltagem dependente mantém-se aberto enquanto estiver
exposto à uma diferença de potencial (existente na membrana vizinha - placa motora). O sistema é feito de tal forma
que o portão tempo dependente só se abre quando o voltagem dependente se fechar, ou seja, o potencial da placa
motora deve cessar para o sistema ser reorganizado para o estado de repouso (Figuras 12 e 13).
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9. Este mecanismo impede a geração contínua de potencial de ação, ou seja, um novo potencial de ação não pode ser
gerado enquanto os canais de sódio estiverem inativados, este "período refratário" dura entre 1,5 a 3,0 milisegundos.
O potencial de ação permite a entrada de cálcio na célula muscular assim como sua liberação do retículo
sarcoplasmático. O cálcio acumulado anula a inibição que a troponina exerce sobre a contração muscular; a miosina
fica livre para interagir com a actina e a fibra muscular se contrai. A rápida extrusão e recaptação do cálcio faz com
que o músculo retorne para o seu estado de repouso. O potencial de ação dura 150 milisegundos e a contração
muscular 150 milisegundos.
Receptores colinérgicos extrajuncionais
É um terceiro tipo de receptor colinérgico nicotínico. Presentes em toda a superfície da membrana muscular durante o
período embrionário. A síntese dos receptores extrajuncionais é inibida com o aumento da atividade nervosa e
muscular no período intraútero extendendo-se até os 2 anos de idade, sendo substituída pela produção de receptores
juncionais que se dispõem exclusivamente na placa motora.
A síntese dos receptores extrajuncionais será ativada em qualquer momento que ocorra diminuição ou abolição da
atividade nervosa (lesão de medula espinhal, lesão nervosa ou repouso prolongado no leito) com distribuição destes
receptores em toda a superfície da membrana muscular.
Os receptores extrajuncionais diferem dos juncionais por apresentarem a cadeia gama em substituição à cadeia
épsilon. Esta alteração estrutural implica em importante alteração funcional. Os receptores extrajuncionais são
sensíveis a baixas concentrações de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) e pouco sensíveis aos antagonistas
(BNM adespolarizante). Uma vez ativados, mantêm o canal iônico aberto por um tempo mais prolongado, 2 a 10
vezes, que os receptores juncionais o que implica em maior movimento de íons.
A administração de succinilcolina nas situações onde há aumento de receptores extrajuncionais resultará em
contração mantida com importante aumento da concentração plasmática de potássio. Esta sensibilidade à
succinilcolina começa três a quatro dias após a denervação e alcança níveis perigosos a partir do sétimo dia.
MARGEM DE SEGURANÇA DA JNM
Quando da utilização de um BNM adespolarizante observa-se que existe uma margem de segurança da JNM porque
apenas uma pequena porcentagem (5 - 20%) dos receptores colinérgicos da placa motora necessitam ser ativados
pela acetilcolina para deflagrar a contração muscular. Isto significa que o potencial de placa que é capaz de
desencadear um potencial de ação é gerado pela abertura de uma pequena porcentagem de canais dos receptores
colinérgicos.
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10. Assim, para que ocorra diminuição na contração muscular há necessidade de que pelo menos 75% dos receptores
colinérgicos da placa motora estejam ocupados pelo BNM. A ocupação de pelo menos 95% destes receptores é
necessária para completa supressão da contração muscular ao estímulo isolado. Estas porcentagens variam entre os
músculos e as espécies.
TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES
As fibras dos músculos humanos podem ser classificadas em fibras tônicas ou lentas (tonic fibers) e contráteis ou
rápidas (twitch fibers).
As fibras tônicas realizam contração lenta mantida e possuem várias JNM por célula, ou seja, elas têm inervação
múltipla o que permite que os movimentos sejam regulados com precisão. Para o anestesiologista a importância é
que este tipo de fibra é encontrada na musculatura extraocular e pode causar aumento da pressão intraocular em
resposta à succinilcolina.
As fibras contráteis são inervadas por um simples terminal nervoso e respondem à estimulação nervosa com
contração mais rápida. São identificadas 3 tipos destas fibras: tipo I, IIA e IIB.
As fibras tipo I (lentas ou vermelhas) são ricas em mioglobina. Elas realizam contração e relaxamento lentos, têm
uma capacidade oxidativa relativamente alta e são relativamente resistente à fadiga. Estas fibras compõem a maior
parte da musculatura do músculo adutor do polegar e menos de 20% da musculatura orbicular. São particularmente
sensíveis aos BNM adespolarizantes.
As fibras tipo II, glicolíticas, são mais rápidas que as tipo I. As fibras tipo IIA (intermediária) combinam contração
rápida com resistência à fadiga. As fibras tipo IIB apresentam alta velocidade de contração mas não estão adaptadas
para manter o trabalho porque elas têm menos mitocôndrias. As fibras mais rápidas são particularmente susceptíveis
aos BNM despolarizantes.
FISIOLOGIA DA JNM NA CRIANÇA
Os fatores relacionados ao desenvolvimento da função neuromuscular além das alterações fisiológicas próprias da
infância devem ser avaliados porque modificam a farmacocinética dos BNM e repercutem na farmacodinâmica destes
agentes. Para fins práticos, a denominação de neonato será utilizada para os pacientes com até 1 mês de idade,
lactentes para aqueles com idade entre 1 mês e 1 ano e criança para os maiores de 1 ano.
Desenvolvimento do Sistema Neuromuscular
A JNM do neonato difere dos adultos na sua anatomia, bioquímica e fisiologia. Durante a infância há amadurecimento
físico e bioquímico da JNM, as propriedades contráteis da musculatura esquelética mudam e a quantidade de
músculo em proporção ao peso corporal aumenta. A variabilidade individual das respostas a BNM é maior durante os
primeiros meses de vida já que muitos fatores contribuem para a maturação da transmissão neuromuscular neste
período. Em geral, o processo de maturação depende mais do tempo de vida extrauterina do que da idade pós-
conceptual.
No neonato, as unidades motoras são grandes e difusas, o nervo motor ramifica-se extensivamente e inerva muitas
fibras musculares. A área da superfície da junção neuromuscular imatura é pequena e a distribuição dos receptores
juncionais na placa motora é de forma limitada. Os canais iônicos são imaturos e as reservas de acetilcolina são
restritas quando comparadas a dos adultos.
Na fase fetal, os receptores extrajuncionais (com a subunidade gama) são gradualmente substituídos por receptores
juncionais (com subunidade épsilon). No lactente, os receptores extrajuncionais progressivamente desaparecem.
Este desenvolvimento é estimulado pelo aumento da atividade nervosa. Deve ser destacado que os lactentes não são
propensos ao aumento exagerado da concentração plasmática de potássio, em resposta à succinilcolina,
provavelmente porque apresentam baixo número de receptores extrajuncionais.
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11. A margem de segurança da transmissão neuromuscular esta diminuída nos dois primeiros meses de vida. Isto pode
ser decorrente da diminuição na disponibilidade de acetilcolina no terminal pré-sináptico. A fadiga esta exacerbada
nos lactentes com menos de 32 semanas de idade gestacional. A velocidade da contração muscular do neonato e
lactentes com menos de 2 meses também é menor que a das crianças maiores. Estes fatos sugerem que a junção
neuromuscular tem seu amadurecimento nos dois a três primeiros meses de vida.
Os músculos dos neonatos diferem das crianças mais velhas e dos adultos, em estrutura, composição e função. A
composição das fibras, em músculos específicos também variam, e influenciam a resposta aos BNM.
A resistência de um músculo à fadiga correlaciona-se com a proporção de fibras do tipo I. O desenvolvimento das
fibras tipo I é fundamental para manutenção da atividade ventilatória. O diafragma do lactente prematuro com menos
de 37 semanas de idade gestacional tem apenas 14% de fibras tipo I enquanto que o do neonato de termo tem 26%,
na criança com mais de 8 meses há 55% o que corresponde à proporção encontrada no adulto. Os músculos
intercostais são os outros músculos importantes para a ventilação. A proporção de fibra do tipo I na musculatura
intercostal do prematuro e do neonato de termo é de 19% e 46%, respectivamente. Ocorre a maturidade destes
músculos aos 2 meses de idade quando a proporção atinge 65%. Estas características explicam porque a
musculatura ventilatória do prematuro é mais propensa à fadiga que a da criança.
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Os BNM adespolarizantes (não despolarizantes) e despolarizantes apresentam semelhança estrutural com a
acetilcolina o que lhes permite interagir no receptor colinérgico.
Os BNM adespolarizantes basicamente impedem a ativação do receptor pela acetilcolina enquanto que os
despolarizantes ativam estes receptores o que resulta na passagem de sódio e cálcio para dentro da célula e saída
de potássio; o relaxamento resulta da acomodação que se instala a seguir.
Bloqueio por agentes adespolarizantes
Os BNM adespolarizantes são compostos que apresentam nitrogênio quaternário, na sua estrutura molecular e
causam paralisia flácida por competir com a acetilcolina nas subunidades alfa do receptor juncional. Portanto, este
bloqueio é dependente da concentração do BNM e de sua afinidade pelo receptor. Os BNM adespolarizantes ocupam
os receptores colinérgicos com alta afinidade e sem atividade agonista não sendo portanto capazes de provocar
alteração na conformação do receptor e conseqüente abertura do canal. Não havendo geração de potencial de placa
motora, não há formação de potencial de ação na membrana extrajuncional e a fibra muscular não recebe estímulo
para contrair-se permanecendo no estado de repouso.
Os BNM adespolarizantes atuam ocupando uma ou as duas subunidades alfa do receptor da placa motora e também
através de oclusão do canal destes receptores e/ou por ocupação dos receptores colinérgicos pré-sinápticos.
Considerando que há necessidade de ocupação das duas subunidades alfa pela acetilcolina para ativar o receptor
colinérgico, a ocupação de apenas uma cadeia alfa pelo BNM adespolarizante resultará em bloqueio deste receptor
colinérgico (Figuras 14A e 14B).
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12. Nos receptores pré-sinápticos, a ação dos BNM adespolarizantes impede a rápida mobilização e liberação de
acetilcolina durante uma estimulação rápida. Este é o mecanismo mais aceito para explicar o fenômeno de fadiga
observado com os BNM adespolarizantes.
Bloqueio por agentes despolarizantes
Bloqueio fase I
À semelhança da acetilcolina, os BNM despolarizantes interagem nas duas cadeias alfa dos receptores colinérgicos
na JNM e desencadeiam o potencial de placa motora o qual irá ativar o potencial de ação na membrana
extrajuncional. Diferente da acetilcolina, a succinilcolina e o decametônio não são hidrolizados pela
acetilcolinesterase na JNM; sofrem hidrólise pela pseudocolinesterase no plasma. Este fato resulta na presença mais
prolongada destes agonistas na placa motora. O que se observa como resultado desta ação da succinilcolina é que o
músculo inicialmente se contrai mas esta situação não persiste porque a membrana muscular extrajuncional
(membrana eletricamente excitável) se "acomoda" à contínua despolarização da placa motora. A persistência destes
agentes na JNM permite que eles liguem-se repetidamente aos receptores, os ionóforos são abertos repetidamente o
que mantém um fluxo de corrente através da membrana prolongando a despolarização da placa motora. O estado de
despolarização persistente "acomoda" os canais de sódio, ao redor da placa motora, por manter fechados os portões
inferiores (tempo dependente) destes canais. O resultado é a paralisia flácida que permanece até que a placa motora
retorne à sua polarização normal e os "portões" voltem ao seu estado de repouso. Assim, enquanto a placa motora
mantém um potencial de placa (ação da succinilcolina, por exemplo) a membrana extrajuncional mantém um estado
de acomodação impossibilitando a formação de novo potencial de ação, portanto nova contração muscular (Fig.15B).
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13. O bloqueio resultante de um estado de acomodação induzido pela succinilcolina é também chamado de bloqueio fase
I. Na vigência deste bloqueio, a monitorização da função neuromuscular caracteriza-se por ausência de fadiga e de
potencialização pós-tetânica.
Bloqueio fase II
Resulta da ação persistente dos BNM despolarizantes; não tem seu mecanismo esclarecido. É estabelecido após
grandes doses, doses repetidas ou infusão contínua prolongada (>3mg/kg/h por mais de 2 horas) de succinilcolina.
Na monitorização da função neuromuscular este bloqueio tem as características de um bloqueio adespolarizante ou
seja, fadiga e potencialização pós-tetânica.
A transição de fase I para fase II inicia-se com taquifilaxia: neste momento os dois tipos de bloqueio existem
simultaneamente. Quando o bloqueio é predominantemente fase I, a administração de anticolinesterásico aumentará
o grau de bloqueio, o contrário ocorre com a predominância do bloqueio em fase II.
No mecanismo do bloqueio fase II vários fatores estão envolvidos compreendendo tanto estruturas pré-juncional
como pós-juncional.
Um dos mecanismos envolvido no bloqueio fase II é a "dessensibilização" do receptor colinérgico (Figura 16).
Além da dessensibilização, provavelmente as moléculas de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) entram no
citoplasma através dos canais abertos e causam danos intracelulares. A abertura repetida dos canais mantém a
saída de potássio com contínua entrada de sódio levando a uma distorção da função de membrana ao redor da
junção. Também a entrada de cálcio, via canais abertos, pode causar alterações nos receptores da placa motora.
Efeitos similares a estes descritos podem ocorrer no terminal pré-sináptico alterando a velocidade e a quantidade de
acetilcolina mobilizada e liberada.
Dessensibilização
O receptor colinérgico apresenta-se em um estado que não abre seu ionóforo em resposta ao agonista nas
subunidades alfa. O receptor neste estado é chamado dessensibilizado; não esta disponível para participar do
processo normal de transmissão neuromuscular. Este fenômeno pode ocorrer tanto nos receptores pré-sinápticos
como nos pós-sinápticos.
Vários fármacos podem deslocar o receptor do estado normal para a situação de dessensibilização: halotano,
polimixina B, cocaína, etanol, tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina, lidocaina,
clorpromazina, verapamil.
Bloqueio de canal
O bloqueio de canal pode se estabelecer com algumas drogas quando utilizadas em concentrações de uso clínico.
Bloqueio de canal significa a oclusão do ionóforo formado pelas subunidades protéicas do receptor colinérgico. O
bloqueio pode ser com o canal aberto ou fechado.
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14. O bloqueio de canal aberto (uso dependente) envolve a oclusão física do canal (ionóforo) de um receptor colinérgico
da placa motora previamente aberto pela ação de um agonista nas cadeias alfa deste receptor. Este tipo de bloqueio
pode resultar da ação de barbitúricos, anestésicos locais, atropina, prednisolona, alguns antibióticos e todos os BNM
(Figura 14D).
O bloqueio de canal fechado envolve a oclusão da entrada do canal do receptor colinérgico da placa motora,
independente da sua abertura. Quinidina, cocaína, antidepressivos tricíclicos, naltrexona, naloxona e alguns
antibióticos podem determinar bloqueio de canal fechado (Figura 14C).
Dessensibilização e bloqueio de canal são fenômenos que como a acomodação promovem ausência de contração
muscular entretanto, diferente desta última que é decorrente de alteração da membrana extrajuncional, os primeiros
são fenômenos do receptor colinérgico.
EFEITOS DOS BNM NÃO RELACIONADOS COM À TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR
Os dois efeitos colaterais mais relevantes no uso clínico dos BNM são o bloqueio autonômico e a liberação de
histamina. Estes efeitos levam a alterações cardiovasculares que embora possam passar desapercebidas, em muitos
casos podem levar a conseqüências graves. A semelhança estrutural dos BNM com a acetilcolina tem como
conseqüência a possibilidade de reproduzirem (despolarizantes) ou bloquearem (adespolarizantes) o efeito da
acetilcolina nos receptores nicotínicos dos gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos e nos receptores
muscarínicos. Na prática clínica estes efeitos geralmente são menores porque a curva dose-resposta para os efeitos
autonômicos dos BNM são bastante separadas das curvas de efeito bloqueador neuromuscular. Esta relação entre a
dose de BNM que causa bloqueio autonômico e a dose de BNM que causa relaxamento muscular é denominada de
Margem de Segurança Autonômica. Indica o número de múltiplos de uma dose de BNM que produz 95% de bloqueio
neuromuscular (diminuição de 95% na altura de contração) e que deve ser administrada para produzir o efeito
colateral. São utilizados os seguintes quocientes:
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15. Quanto mais altas forem estas relações significa que mais baixa é a probabilidade dos efeitos colaterais. Assim,
durante a utilização clínica, o efeito colateral será ausente se a margem de segurança for maior que 5; fraco se
estiver entre 3 e 4; moderado entre 2 e 3 e forte se for igual ou menor que 1.
A intensidade das respostas autonômicas não é reduzida pela injeção lenta do BNM. Esta relacionada à dose total o
que significa apresentar a mesma intensidade quando a dose é administrada de modo fracionado. Este padrão de
resposta não é o comportamento para a liberação de histamina. As respostas cardiovasculares decorrentes da
liberação de histamina diminuem quando a injeção do BNM é lenta ou fracionada.
A d-tubocurarina, em doses utilizadas clinicamente para a obtenção de bloqueio neuromuscular, bloqueia as vias
vagais e simpáticas caracterizando bloqueio ganglionar.
A galamina possui efeitos vagolíticos em doses menores que as necessárias para a obtenção de relaxamento
muscular, causando taquicardia antes do efeito na junção neuromuscular mas, é isenta de atividade bloqueadora
ganglionar.
O pancurônio bloqueia os receptores muscarínicos vagais mas, não apresenta ação bloqueadora ganglionar
importante. A galamina e, em menor extensão, o pancurônio podem causar liberação de noradrenalina. O pancurônio
também bloqueia a recaptação de noradrenalina.
O vecurônio não tem ação sobre os gânglios autonômicos nem sobre os receptores muscarínicos cardíacos e não
causa liberação de histamina. A margem de segurança autonômica para bloqueio vagal do rocurônio é cerca de 10
vezes menor que do vecurônio podendo resultar em ligeiro aumento da freqüência cardíaca quando doses maiores
são utilizadas (0,6-1,0 mg/kg).
A intensidade das alterações hemodinâmicas causadas pelo atracúrio e mivacúrio estão relacionadas com a liberação
de histamina. Estudos indicam que o atracúrio pode liberar histamina particularmente quando utilizado em doses altas
ou durante a injeção rápida. A utilização de cisatracúrio em doses até 8 vezes a DE95 (8 x 0,05 mg/kg), não causa
liberação de histamina.
A liberação de histamina pode ser atenuada através da administração lenta ou em doses divididas do BNM. Os
efeitos da liberação de histamina tendem a ser mais proeminentes em adultos que nas crianças.
Nos casos de reação anafilática, a liberação de histamina e de seus mediadores, pode resultar em conseqüências
graves. Este tipo de reação envolve uma resposta mediada por IgE com exposição prévia a uma substância de
estrutura similar. Neste contexto, há uma sensibilidade cruzada entre os BNM sendo o grupo amônio quaternário o
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16. alergeno responsável. Desta forma, a anafilaxia pode ocorrer tanto com os BNM esteróides como com os
benzilisoquinolínicos, embora a incidência pareça ser menor com os primeiros. Deve ser lembrado que os anticorpos
para o grupo amônio quaternário dos BNM pode reconhecer a lecitina presente no solvente lipídico do propofol com a
possibilidade de reação cruzada.
Como regra geral os BNM esteróides (pancurônio, pipecurônio, rocurônio) promovem bloqueio vagal. Os BNM
benzilisoquinolínios (atracúrio, mivacúrio, doxacúrio) liberam histamina.
A succinilcolina reproduz os efeitos da acetilcolina nos receptores nicotínicos e muscarínicos levando a um aumento
no tonus simpático e parassimpático. O aumento do tonus autonômico, secundário à administração de succinilcolina,
é maior do lado não dominante do sistema nervoso autônomo. Assim, é comum ocorrer bradicardia sinusal em
crianças as quais geralmente são simpaticotônicas. A succinilcolina abaixa o limiar de excitabilidade ventricular às
catecolaminas induzindo a arritmias ventriculares. A administração de succinilcolina pode ser acompanhada de
liberação de histamina.
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