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DROGAS COLINÉRGICAS
                             Odontologia - 3º período - Farmacologia
                               Aula nº7 – Profª.: Maria do Carmo
                                            03/07/06

              As drogas colinérgicas são drogas que mimetizam o parassimpático. Os estimulantes
dos receptores de acetilcolina e os inibidores da colinesterase formam, em seu conjunto, um grande
grupo de drogas imitam a acetilcolina (agentes colinomimétricos).

SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA Ach:
                A acetilcolina é de fonte endógena, ou seja, produzida no nosso próprio organismo,
provindo de um substrato chamado colina (proveniente dos aminoácidos da nossa dieta). A colina se
liga a acetil-coenzima A, através da enzima colina acetiltransferase, formando, assim, a
acetilcolina. Uma vez formada, a acetilcolina vai ficar armazenada dentro dos grânulos a nível pré-
sináptico. Para que você tenha uma resposta é necessário que a acetilcolina seja liberada dos grânulos
de reserva e chegue ao seu local de ação, que é o receptor. A liberação da Ach envolve um aumento
da permeabilidade ao Ca++ fazendo com que ocorra a liberação de acetilcolina dos grânulos pré-
sinápticos.
                O vesamicol é uma droga que evita a entrada de cálcio na membrana pré-sináptica
inibindo, desta forma, a liberação da acetilcolina. Não é uma droga usada na terapêutica, só é utilizada
em pesquisa.
                O botox é uma droga extraída da toxina botulínica e muito utilizada na estética
(prevenção de rugas). Essa toxina é muito comum em alimentos enlatados estragados, latas
amassadas e enferrujadas, onde se prolifera a toxina botulínica (palmitos geralmente são tirados dos
supermercados por suposição de estarem contaminados pela toxina botulínica). Ela age bloqueando a
permeabilidade ao cálcio inibindo a liberação da Ach. Por isso, uma intoxicação pela toxina é grave.
Podendo levar o paciente a morte principalmente por parada respiratória. O botox é aplicado
localmente, não é sistêmico. Só age no local que você aplica.

RECEPTORES:
                 Os receptores para as drogas colinérgicas podem ser de dois tipos: muscarínicos e
nicotínicos.
Os muscarínicos são de cinco tipos: M1, M2, M3, M4 e M5. M1 = no gânglio, M2 = no coração, M3 =
musculatura lisa, M4 e M5 ainda são interrogações. O receptor M3 atua via fosfolipase C provocando
ativação dos filamentos de actina e miosina gerando a contração. Esse receptor é encontrado no trato
gastrintestinal, sistema respiratório, urinário e no globo ocular.
Os nicotínicos são de dois tipos: N1 ou NG (localizado no gânglio) e N2 ou NM (localizado no músculo -
terminações da placa motora). No gânglio predomina N 1, ao invés de M1. Quando se diz que
determinado receptor está presente em um dado órgão não quer dizer que os demais receptores não
estão ali presentes e sim que há um predomínio daquele receptor. Por exemplo, no coração existem
vários receptores, mas o que predomina é o M2.

METABOLIZAÇÃO DA Ach:
                A Ach é metabolizada pela enzima acetilcolinesterase. Essa matabolização ocorre na
ordem de milissegundos, ou seja, muito rapidamente o que inviabiliza o seu uso terapêutico. As
acetilcolinesterases são de dois tipos: a acetilcolinesterase “verdadeira” que se encontra na terminação
nervosa e a butinil colinesterase ou pseudo colinestarase encontrada no plasma.
                A acetilcolina ao sofrer a metabolização, por ação da acetilcolinesterase, forma colina
mais acetato. Essa colina formada na metabolização volta para o terminal pré-sináptico e serve de novo
substrato para a produção de nova molécula de acetilcolina. Normalmente 85% da colina, que está
sendo formada na terminação nervosa, voltam para o terminal pré-sináptico. Deste modo, se essa volta
da colina for interrompida a quantidade de acetilcolina formada diminui. Drogas Hemicolínicas


                                                                                                      1
interferem na síntese de acetilcolina ao impedir a volta da colina para o terminal pré-sináptico. Não é
uma droga usada na terapêutica, só é utilizada em pesquisa.

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICAS:
                Existem duas classes de drogas colinérgicas: as drogas que agem diretamente no
receptor (drogas diretas) e as drogas que agem nas enzimas – bloqueando a metabolização da Ach
(drogas indiretas).

                                       COLINÉRGICAS DIRETAS:

As drogas diretas são de dois tipos: sintéticas e naturais.

ÉSTERES DA COLINA (SINTÉTICAS):

# Ach (apresenta nitrogênio quaternário*)

# Metacolina
                A acetilcolina apresenta potência muscarínica na mesma proporção da potência
nicotínica e é muito sensível as colinesterases. Devido à sua rápida metabolização a acetilcolina não é
aplicada terapeuticamente. Assim, surgiu a necessidade de se ter uma droga sintética. Através de uma
metilação (adição de CH3) na estrutura da Ach formou-se a metacolina, potencialmente muscarínica
(N2). A metilação da acetilcolina originou a metacolina, que por ser potencialmente muscarínica pode
provocar parada cardíaca. Por isso, a metacolina não pode ser usada.
                A metacolina (tóxica) aplicada é potencialmente muscarínica de tudo que é lugar no
corpo e, principalmente no coração (é mais tóxica no coração).

# Carbacol
               Resulta de uma alteração na estrutura da acetilcolina através da troca de um ácido
acético por um ácido carbacol. O ácido carbacol originou uma substância chamada carbacol. O
carbacol é potencialmente nicotínico e assim não age potencialmente nos efetores.

# Betanecol
               Originada a partir da metilação do carbacol. È uma droga potencialmente muscarínica. O
carbacol e o betanecol não são metabolizadas pelas acetilcolinesterases podendo ser utilizadas na
terapêutica. O betanecol tem sensibilidade no TGI e no trato urinário.

ALCALÓIDES (NATURAIS):

# Muscarina
              A muscarina é uma substância extraída de um cogumelo e o nome muscarina significa
que essa droga age exclusivamente em receptores muscarínicos. Uma intoxicação por muscarina pode
provocar parada respiratória.

# Pilocarpina (apresenta nitrogênio terciário*)
               A pilocarpina é extraída de uma planta chamada Pilocarpos gaboradim encontrada,
principalmente, na Amazônia. Essa droga é usada para pessoas com glaucoma, uma vez que ela atua
contraindo o músculo circular da íris (miose), aumentando a drenagem do húmor aquoso e diminuindo a
pressão intraocular. A pilocarpina é uma droga colinérgica direta que tem ação localizada no globo
ocular.
                    COLINÉRGICAS INDIRETAS OU ANTICOLINESTERÁSICOS

             Anticolinesterásico significa contrário a acetilcolinesteras. Ou seja, essas drogas vão agir
impedindo que a acetilcolina seja metabolizada, em outras palavras, as drogas anticolinesterásicas


                                                                                                       2
bloqueiam as enzimas acetilcolinesterases. Se a acetilcolina não sofre metabolização, o seu efeito
aumenta. Então as drogas anticolinesterásicas são sinérgicas da acetilcolina. Elas não agem no
receptor, mas nas enzimas. Por elas agirem nas enzimas elas não apresentam mecanismo direto,
apresentam mecanismo indireto.
                Os anticolinesterásicos, na realidade, não possuem nenhuma ação farmacológica. A
ação farmacológica dos anticolinesterásicos é pela não metabolização da acetilcolina. Quem é
responsável pela ação farmacológica dos anticolinesterásicos é a própria acetilcolina.
                Em um paciente infectado com a toxina botulínica, se você aplicar um anticolinesterásico
não vai ter nenhuma resposta, pois a toxina botulínica impede a liberação da acetilcolina e sem ela o
anticolinesterásico não tem ação. O anticolinesterásico só vai bloquear a enzima, mas sem a
acetilcolina, o simples bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. O efeito farmacológico do
anticolinesterásico se deve a ação da acetilcolina atuando mais tempo nos seus receptores.

REVERSÍVEIS:

# Edrofônio
              È por vezes utilizado como teste diagnóstico para a miastenia e também para avaliar a
adequação do tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais prolongada em pacientes
com miastenia grave.

# Neostigmina (apresenta nitrogênio quaternário*)
                Apresenta uma estrutura muito parecida com a molécula de acetilcolina. Como
anticolinesterásico, a neostigmina não vai ter ação da enzima acetilcolinesterase para que a acetilcolina
exerça o seu efeito farmacológico. A neostigmina tem que se ligar igualmente a acetilcolina com a
acetilcolinesterase, por isso a semelhança molecular. Isso faz com que a neostigmina simule a ação da
acetilcolina (mimetiza a ação da acetilcolina) impedindo que a acetilcolina seja metabolizada.
                Se eu quiser uma ação de aumentar a motilidade do TGI, eu não vou dar preferência a
uma neostigmina, por quê? Porque, se eu usar o betanecol, vai ocorrer seletividade da droga, a qual irá
atuar no TGI e urinário. Enquanto, se eu usar a neostigmina, ela vai impedir a metabolização da Ach em
tudo que é efetor.
                A neostigmina é uma droga de escolha para reverter um bloqueio neuromuscular,
porque ela vai impedir a metabolização da Ach, e esta vai conseguir expulsar o bloqueador
neuromuscular dos receptores. A neostigmina, das drogas anticolinesterásicas é a única que além de
impedir a metabolização das acetilcolinesterases, ela também tem uma ação agonista nos receptores
nicotínicos tipo dois, provocando contração muscular.

# Fisostigmina (apresenta nitrogênio terciário*)

# Tacrina (nitrogênio terciário)
                Foi amplamente utilizada no tratamento do Mal de Alzheimer. Nesta doença o indivíduo
perde a memória, e geralmente acomete pessoas de idade. A tacrina é usada para melhorar a
qualidade de vida do paciente tentando manter dentro de níveis normais a Ach no SNC. È uma droga
com ação anticolinesterásica e outras ações colinomimétricas. Atualmente usa-se para o tratamento do
Mal de Alzheimer, preferencilamente, o donepezil por ser um inibidor mais novo e mais seletivo da
acetilcolinesterase.

IRREVERSÍVEIS:

# Isofluorato

# Paration (usado como inseticida)

# Malation (usado como inseticida)


                                                                                                       3
# Soman
               É um componente do gás sarim (gás tóxico muito utilizado na Segunda Guerra Mundial).
O gás sarim é letal, pois bloqueia as acetilcolinesterases de forma irreversível numa velocidade grande.
Desse modo, a acetilcolina não metabolizada, mata os pacientes de parada cardíaca e respiratória,
devido a Ach em excesso.

* Drogas que apresentam nitrogênio terciário (três ligantes) na sua estrutura atravessam mais
facilmente a barreira hematoencefálica do que os nitrogênios quaternários (quatro ligantes), visto que, a
sua carga permanente (N quat.) os torna relativamente insolúveis em lipídios. O nitrogênio quaternário
não vai agir no SNC, só na placa motora, ou seja, tem uma atuação periférica e não central. O

As propriedades farmacológicas dos colinérgicos diretos são as mesmas dos
anticolinesterásicos?
São. Só que os diretos agem diretamente no receptor, provocando o efeito similar ao da Ach, por isso
são chamados de colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos. Enquanto que nos indiretos, quem age
não é a neostigmina, nem a fisiostigmina, eles apenas interrompem a metabolização da Ach. Quem age
é a própria Ach.

As propriedades dos anticolinesterásicos são as mesmas dos colinérgicos diretos?
Não. Porque os anticolinesterásicos agem de forma indireta e vão aumentar a ação da Ach em todos os
lugares onde a Ach estaria sendo metabolizada. E um dos lugares que os diretos não agem é na placa
motora, pois, não há drogas colinérgicas diretas que seja nicotínico tipo dois. Então os
anticolinesterásicos, ao inibirem as acetilcolinesterases, aumentam a ação da Ach em todos os
efetores, inclusive na placa motora (musculatura esquelética). Na musculatura esquelética, a Ach não
sendo metabolizada vai ficar mais tempo nos receptores nicotínicos do tipo dois.
                Alguns usos terapêuticos dos anticolinesterásicos seletivos são na miastenia grave. Esta
patologia é uma destruição dos receptores da placa motora. O paciente que é miasténico tem fraqueza,
não consegue andar direito, não consegue subir escadas. É uma doença auto-imune que não tem cura.
Os receptores que são destruídos nesta doença são os nicotínicos do tipo dois. Para você melhorar a
qualidade de vida do paciente, se aplica uma droga (Neostigmina) para que ela possa aumentar o
tempo de ação da Ach e a Ach sobrepor a falta de nicotínico tipo dois. Então, o potencial de placa
motora depende do número de receptores nicotínicos tipo dois e da quantidade de acetilcolina. Se você
tem pouco receptor e você pode aumentar a quantidade de Ach na placa, você vai equilibrar a
quantidade de Ach com a quantidade de receptores.
                No entanto, deve-se utilizar a neostigmina associada com a atropina para que a
acetilcolina só tenha ação na placa motora e não em outros locais. A atropina bloquearia o receptor
muscarínico do coração, do TGI, do pulmão, do trato urinário. Portanto, a ação da Ach fica restrita a
placa motora.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS:

SISTEMA GASTRINTESTINAL:
- Contração
- Aumento do peristaltismo (facilita a passagem do bolo alimentar)
- Defecação (ocorre relaxamento da maioria dos esfíncteres)
              O betanecol por ser potencialmente muscarínico, não tóxico e agir no M3 é a droga
preferencialmente usada quando se quer contrair a musculatura lisa do trato gastrintestinal e contrair a
musculatura da bexiga.
              Um paciente que foi submetido a uma cirurgia está com dificuldade de defecar, urinar.
Qual a droga de escolha para você estimular a motilidade do TGI, a contração do músculo da bexiga e
provocar micção? Betanecol.




                                                                                                       4
SISTEMA URINÁRIO:
- Contração do músculo destrusor da bexiga (esvaziamento)
- Micção

SISTEMA CARDIOVASCULAR:
- Bradicardia
- Inotropoismo negativo
- Cronotropismo negativo
               A Ach ao agir no receptor M2, ela vai inibir a adenil-ciclase no coração, impedindo a
produção de AMPc, diminuindo as quatro propriedades do coração, podendo provocar vasodilatação.
               Nos vasos a vasodilatação da Ach é provocada por liberação do fator relaxante do
endotélio. O fator relaxante do endotélio provoca o relaxamento de forma direta e a Ach provoca de
forma indireta. Ela libera o fator relaxante do endotélio, que vai provocar o relaxamento do vaso.
Embora tenha M3 nos vasos, a sua inervação predominante é simpática, assim a Ach não tem ação que
desempenhe um papel primordial por si só, ela só estimula a liberação do fator do endotélio.

GLOBO OCULAR:
- Miose (contração do músculo circular da íris)

SISTEMA RESPIRATÓRIO:
- Broncoconstricção

SECREÇÕES:
- Produção de HCl aumentada.

REAÇÕES DE ACETILAÇÃO, CARBAMILAÇÃO E FOSFORILAÇÃO:
                 Apresenta dois sítios ativos: aniônico (COO-) e esteárico. A enzima está ativa quando
ela tem os seus dois sítios livres. Para que a Ach possa ser metabolizada, ela vem e se liga a ambos os
sítios. Ela se liga e inicialmente o sítio aniônico é liberado, e o sítio esteárico fica ligado a uma reação
de acetilação. Essa reação de acetilação dura milissegundos. A enzima sofreu uma reação de
acetilação e liberou novamente o sítio esteárico, que ficou livre.
                 Já a neostigmina vai se ligar em ambos os sítios. O sítio esteárico continua ligado,
embora o sítio aniônico tenha sido liberado. A Ach pode se ligar só se ambos os sítios estiverem livres.
Isso é o que diferencia o tempo de ação da acetilcolina, do tempo da neostigmina. Essa reação se
chama de carbaminação. Essa reação dura o tempo necessário para que a neostigmina possa exercer
indiretamente sua ação farmacológica, para que a Ach permaneça mais tempo no seu receptor,
aumentando sua ação. Depois, com o tempo, essa ligação se desfaz e, novamente, os sítios aniônicos
e esteáricos vão estar livres e a Ach pode se ligar e ser metabolizada novamente pelas enzimas. Essas
drogas que se ligam dessa forma são reversíveis. Então, nos anticolinesterásicos reversíveis, a ligação
nas enzimas se desfaz por ela só, não precisa de antídoto. Todas as drogas reversíveis apresentam
reação de carbaminação no sítio esteárico.
                 No caso da droga irreversível, ela vem e se liga a ambos os sítios. O aniônico sempre é
liberado inicialmente e o esteárico vai ficar ligado de uma forma covalente (ligação muito forte). A
enzima está ligada por uma reação de fosforilação, a ligação é muito forte. As enzimas ficam
inutilizadas, faz-se necessário uma nova síntese de enzimas pelo organismo para que a acetilcolina
seja metabolizada por essas novas enzimas. A ação da Ach é estimular a motilidade do TGI.

USO DE AGROTÓXICOS E INTOXICAÇÃO:
                O agrotóxico ou organofosfato é muito lipossolúvel e passa através da pele, da mucosa
pulmonar (via rápida de absorção) e vai bloquear as acetilcolinesterases. Eles são anticolinesterásicos
irreversíveis. Uma intoxicação leva a formação de uma ligação fosfato muito forte. No período lento de
intoxicação você tem mais enzimas bloqueadas do que livres aí a toxicidade é grave e o paciente pode


                                                                                                         5
morrer. A intoxicação por organofosfatos pode matar porque quando você bloqueia o sítio esteárico por
uma reação muito covalente, que não quebra, você impede que a droga se ligue e sem metabolização
fica muita Ach. A intoxicação vai depender da quantidade de enzimas (colinesterases) bloqueadas de
forma irreversível. Quanto maior o número de enzimas bloqueadas, maior o número de acetilcolina sem
ser metabolizada, então aumenta o efeito tóxico da Ach.
                Você pode reverter uma intoxicação por organofosfatos aplicando uma droga para
reverter às ações da Ach em excesso (droga anticolinérgica – a atropina - ela bloqueia os receptores
muscarínicos e a Ach não pode se ligar e, assim, reverte e toxicidade da Ach). Depois se aplica a
pralidoxima. Essa droga se liga no sítio vazio (aniônico) e reconhece o oxigênio que está na ligação
fosfato e se liga. Quando a pralidoxima se liga ao oxigênio de ligação fosfato, se forma um composto
que vai ser eliminado e você tem a enzima restaurada, ela fica livre novamente para que a Ach possa
se ligar.
                Na enzima envelhecida, quando você demora muito a aplicar a pralidoxima, essa ligação
fosfato perde esse oxigênio, e a pralidoxima só pode se ligar para quebrar essa ligação fosfato na
presença do oxigênio. Sem O2 ela não se liga e essa ligação fosfato não é quebrada. Com um tempo
prolongado, se você usa o organofosfato diariamente, muitas enzimas vão estar inativadas
(bloqueadas) e jamais podem ter a ligação fosfato quebrada, pois já está envelhecida, já perdeu O 2, e a
pralidoxima não pode mais reconhecer para quebrar essa ligação fosfato.

USO TERAPÊUTICO:
               Os principais usos terapêuticos dos colinomimétricos incluem doenças dos olhos
(glaucoma, estropia acomodativa), trato gastrintestinal e trato urinário (atonia pós-operatória, bexiga
neurogênica), junção neuromuscular (miastenia grave, paralisia neuromuscular induzida por curare) e
coração (certas arritmias atriais).

CONTRA-INDICAÇÕES:
              As drogas colinérgicas não podem ser usadas em pessoas que tem asma e úlcera, pois
provocam broncoconstricção, porque vão agir no M3 ativando a miosina de cadeia leve, provocando
contração. Além de agirem no M1, havendo liberação de histamina que age no AMPc, que vai produzir
mais e mais HCl.

TOXICIDADE:
                Um fator facilmente observável em um paciente como intoxicação por drogas
colinérgicas é a pupila puntiforme devido à contração do músculo circular da íris (miose). Numa
intoxicação por drogas colinérgicas observamos uma midriase.
Estimulantes muscarínicos de ação direta: drogas como a pilocarpina e os ésteres de colina causam
sinais previsíveis de excesso muscarínico quando administradas em superdosagem. Esses efeitos
incluem náusea, vômitos, diarréia, salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e constricção brônquica.
Todos os efeitos são bloqueados competitivamente pela atropina (droga antimuscarínica) e seus
congêneres.
Estimulantes nicotínicos de ação direta: os efeitos tóxicos de uma grande dose de nicotina são: ações
estimulantes centrais, que provocam convulsões e podem progredir para o coma e a parada
respiratória; despolarização da placa terminal dos músculos esqueléticos, podendo resultar em bloqueio
despolarizante e paralisia respiratória; e, hipertensão e arritmias cardíacas. Em geral, a estimulação
central é tratada com anticonvulsivantes por via parenteral, como o diazepam. O bloqueio
neuromuscular não responde ao tratamento farmacológico e pode exigir respiração mecânica. Casos de
intoxicação crônica são comuns devido ao consumo exagerado de cigarro e pode causar doenças
vasculares e mortes súbitas coronárias.
Inibidores da Colinesterase: a principal fonte dessas intoxicações consiste no uso de pesticidas na
agricultura e no lar. A intoxicação com este tipo de droga já foi falada anteriormente (uso de agrotóxicos
e intoxicação).




                                                                                                        6

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  • 1. DROGAS COLINÉRGICAS Odontologia - 3º período - Farmacologia Aula nº7 – Profª.: Maria do Carmo 03/07/06 As drogas colinérgicas são drogas que mimetizam o parassimpático. Os estimulantes dos receptores de acetilcolina e os inibidores da colinesterase formam, em seu conjunto, um grande grupo de drogas imitam a acetilcolina (agentes colinomimétricos). SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA Ach: A acetilcolina é de fonte endógena, ou seja, produzida no nosso próprio organismo, provindo de um substrato chamado colina (proveniente dos aminoácidos da nossa dieta). A colina se liga a acetil-coenzima A, através da enzima colina acetiltransferase, formando, assim, a acetilcolina. Uma vez formada, a acetilcolina vai ficar armazenada dentro dos grânulos a nível pré- sináptico. Para que você tenha uma resposta é necessário que a acetilcolina seja liberada dos grânulos de reserva e chegue ao seu local de ação, que é o receptor. A liberação da Ach envolve um aumento da permeabilidade ao Ca++ fazendo com que ocorra a liberação de acetilcolina dos grânulos pré- sinápticos. O vesamicol é uma droga que evita a entrada de cálcio na membrana pré-sináptica inibindo, desta forma, a liberação da acetilcolina. Não é uma droga usada na terapêutica, só é utilizada em pesquisa. O botox é uma droga extraída da toxina botulínica e muito utilizada na estética (prevenção de rugas). Essa toxina é muito comum em alimentos enlatados estragados, latas amassadas e enferrujadas, onde se prolifera a toxina botulínica (palmitos geralmente são tirados dos supermercados por suposição de estarem contaminados pela toxina botulínica). Ela age bloqueando a permeabilidade ao cálcio inibindo a liberação da Ach. Por isso, uma intoxicação pela toxina é grave. Podendo levar o paciente a morte principalmente por parada respiratória. O botox é aplicado localmente, não é sistêmico. Só age no local que você aplica. RECEPTORES: Os receptores para as drogas colinérgicas podem ser de dois tipos: muscarínicos e nicotínicos. Os muscarínicos são de cinco tipos: M1, M2, M3, M4 e M5. M1 = no gânglio, M2 = no coração, M3 = musculatura lisa, M4 e M5 ainda são interrogações. O receptor M3 atua via fosfolipase C provocando ativação dos filamentos de actina e miosina gerando a contração. Esse receptor é encontrado no trato gastrintestinal, sistema respiratório, urinário e no globo ocular. Os nicotínicos são de dois tipos: N1 ou NG (localizado no gânglio) e N2 ou NM (localizado no músculo - terminações da placa motora). No gânglio predomina N 1, ao invés de M1. Quando se diz que determinado receptor está presente em um dado órgão não quer dizer que os demais receptores não estão ali presentes e sim que há um predomínio daquele receptor. Por exemplo, no coração existem vários receptores, mas o que predomina é o M2. METABOLIZAÇÃO DA Ach: A Ach é metabolizada pela enzima acetilcolinesterase. Essa matabolização ocorre na ordem de milissegundos, ou seja, muito rapidamente o que inviabiliza o seu uso terapêutico. As acetilcolinesterases são de dois tipos: a acetilcolinesterase “verdadeira” que se encontra na terminação nervosa e a butinil colinesterase ou pseudo colinestarase encontrada no plasma. A acetilcolina ao sofrer a metabolização, por ação da acetilcolinesterase, forma colina mais acetato. Essa colina formada na metabolização volta para o terminal pré-sináptico e serve de novo substrato para a produção de nova molécula de acetilcolina. Normalmente 85% da colina, que está sendo formada na terminação nervosa, voltam para o terminal pré-sináptico. Deste modo, se essa volta da colina for interrompida a quantidade de acetilcolina formada diminui. Drogas Hemicolínicas 1
  • 2. interferem na síntese de acetilcolina ao impedir a volta da colina para o terminal pré-sináptico. Não é uma droga usada na terapêutica, só é utilizada em pesquisa. CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICAS: Existem duas classes de drogas colinérgicas: as drogas que agem diretamente no receptor (drogas diretas) e as drogas que agem nas enzimas – bloqueando a metabolização da Ach (drogas indiretas). COLINÉRGICAS DIRETAS: As drogas diretas são de dois tipos: sintéticas e naturais. ÉSTERES DA COLINA (SINTÉTICAS): # Ach (apresenta nitrogênio quaternário*) # Metacolina A acetilcolina apresenta potência muscarínica na mesma proporção da potência nicotínica e é muito sensível as colinesterases. Devido à sua rápida metabolização a acetilcolina não é aplicada terapeuticamente. Assim, surgiu a necessidade de se ter uma droga sintética. Através de uma metilação (adição de CH3) na estrutura da Ach formou-se a metacolina, potencialmente muscarínica (N2). A metilação da acetilcolina originou a metacolina, que por ser potencialmente muscarínica pode provocar parada cardíaca. Por isso, a metacolina não pode ser usada. A metacolina (tóxica) aplicada é potencialmente muscarínica de tudo que é lugar no corpo e, principalmente no coração (é mais tóxica no coração). # Carbacol Resulta de uma alteração na estrutura da acetilcolina através da troca de um ácido acético por um ácido carbacol. O ácido carbacol originou uma substância chamada carbacol. O carbacol é potencialmente nicotínico e assim não age potencialmente nos efetores. # Betanecol Originada a partir da metilação do carbacol. È uma droga potencialmente muscarínica. O carbacol e o betanecol não são metabolizadas pelas acetilcolinesterases podendo ser utilizadas na terapêutica. O betanecol tem sensibilidade no TGI e no trato urinário. ALCALÓIDES (NATURAIS): # Muscarina A muscarina é uma substância extraída de um cogumelo e o nome muscarina significa que essa droga age exclusivamente em receptores muscarínicos. Uma intoxicação por muscarina pode provocar parada respiratória. # Pilocarpina (apresenta nitrogênio terciário*) A pilocarpina é extraída de uma planta chamada Pilocarpos gaboradim encontrada, principalmente, na Amazônia. Essa droga é usada para pessoas com glaucoma, uma vez que ela atua contraindo o músculo circular da íris (miose), aumentando a drenagem do húmor aquoso e diminuindo a pressão intraocular. A pilocarpina é uma droga colinérgica direta que tem ação localizada no globo ocular. COLINÉRGICAS INDIRETAS OU ANTICOLINESTERÁSICOS Anticolinesterásico significa contrário a acetilcolinesteras. Ou seja, essas drogas vão agir impedindo que a acetilcolina seja metabolizada, em outras palavras, as drogas anticolinesterásicas 2
  • 3. bloqueiam as enzimas acetilcolinesterases. Se a acetilcolina não sofre metabolização, o seu efeito aumenta. Então as drogas anticolinesterásicas são sinérgicas da acetilcolina. Elas não agem no receptor, mas nas enzimas. Por elas agirem nas enzimas elas não apresentam mecanismo direto, apresentam mecanismo indireto. Os anticolinesterásicos, na realidade, não possuem nenhuma ação farmacológica. A ação farmacológica dos anticolinesterásicos é pela não metabolização da acetilcolina. Quem é responsável pela ação farmacológica dos anticolinesterásicos é a própria acetilcolina. Em um paciente infectado com a toxina botulínica, se você aplicar um anticolinesterásico não vai ter nenhuma resposta, pois a toxina botulínica impede a liberação da acetilcolina e sem ela o anticolinesterásico não tem ação. O anticolinesterásico só vai bloquear a enzima, mas sem a acetilcolina, o simples bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. O efeito farmacológico do anticolinesterásico se deve a ação da acetilcolina atuando mais tempo nos seus receptores. REVERSÍVEIS: # Edrofônio È por vezes utilizado como teste diagnóstico para a miastenia e também para avaliar a adequação do tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais prolongada em pacientes com miastenia grave. # Neostigmina (apresenta nitrogênio quaternário*) Apresenta uma estrutura muito parecida com a molécula de acetilcolina. Como anticolinesterásico, a neostigmina não vai ter ação da enzima acetilcolinesterase para que a acetilcolina exerça o seu efeito farmacológico. A neostigmina tem que se ligar igualmente a acetilcolina com a acetilcolinesterase, por isso a semelhança molecular. Isso faz com que a neostigmina simule a ação da acetilcolina (mimetiza a ação da acetilcolina) impedindo que a acetilcolina seja metabolizada. Se eu quiser uma ação de aumentar a motilidade do TGI, eu não vou dar preferência a uma neostigmina, por quê? Porque, se eu usar o betanecol, vai ocorrer seletividade da droga, a qual irá atuar no TGI e urinário. Enquanto, se eu usar a neostigmina, ela vai impedir a metabolização da Ach em tudo que é efetor. A neostigmina é uma droga de escolha para reverter um bloqueio neuromuscular, porque ela vai impedir a metabolização da Ach, e esta vai conseguir expulsar o bloqueador neuromuscular dos receptores. A neostigmina, das drogas anticolinesterásicas é a única que além de impedir a metabolização das acetilcolinesterases, ela também tem uma ação agonista nos receptores nicotínicos tipo dois, provocando contração muscular. # Fisostigmina (apresenta nitrogênio terciário*) # Tacrina (nitrogênio terciário) Foi amplamente utilizada no tratamento do Mal de Alzheimer. Nesta doença o indivíduo perde a memória, e geralmente acomete pessoas de idade. A tacrina é usada para melhorar a qualidade de vida do paciente tentando manter dentro de níveis normais a Ach no SNC. È uma droga com ação anticolinesterásica e outras ações colinomimétricas. Atualmente usa-se para o tratamento do Mal de Alzheimer, preferencilamente, o donepezil por ser um inibidor mais novo e mais seletivo da acetilcolinesterase. IRREVERSÍVEIS: # Isofluorato # Paration (usado como inseticida) # Malation (usado como inseticida) 3
  • 4. # Soman É um componente do gás sarim (gás tóxico muito utilizado na Segunda Guerra Mundial). O gás sarim é letal, pois bloqueia as acetilcolinesterases de forma irreversível numa velocidade grande. Desse modo, a acetilcolina não metabolizada, mata os pacientes de parada cardíaca e respiratória, devido a Ach em excesso. * Drogas que apresentam nitrogênio terciário (três ligantes) na sua estrutura atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica do que os nitrogênios quaternários (quatro ligantes), visto que, a sua carga permanente (N quat.) os torna relativamente insolúveis em lipídios. O nitrogênio quaternário não vai agir no SNC, só na placa motora, ou seja, tem uma atuação periférica e não central. O As propriedades farmacológicas dos colinérgicos diretos são as mesmas dos anticolinesterásicos? São. Só que os diretos agem diretamente no receptor, provocando o efeito similar ao da Ach, por isso são chamados de colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos. Enquanto que nos indiretos, quem age não é a neostigmina, nem a fisiostigmina, eles apenas interrompem a metabolização da Ach. Quem age é a própria Ach. As propriedades dos anticolinesterásicos são as mesmas dos colinérgicos diretos? Não. Porque os anticolinesterásicos agem de forma indireta e vão aumentar a ação da Ach em todos os lugares onde a Ach estaria sendo metabolizada. E um dos lugares que os diretos não agem é na placa motora, pois, não há drogas colinérgicas diretas que seja nicotínico tipo dois. Então os anticolinesterásicos, ao inibirem as acetilcolinesterases, aumentam a ação da Ach em todos os efetores, inclusive na placa motora (musculatura esquelética). Na musculatura esquelética, a Ach não sendo metabolizada vai ficar mais tempo nos receptores nicotínicos do tipo dois. Alguns usos terapêuticos dos anticolinesterásicos seletivos são na miastenia grave. Esta patologia é uma destruição dos receptores da placa motora. O paciente que é miasténico tem fraqueza, não consegue andar direito, não consegue subir escadas. É uma doença auto-imune que não tem cura. Os receptores que são destruídos nesta doença são os nicotínicos do tipo dois. Para você melhorar a qualidade de vida do paciente, se aplica uma droga (Neostigmina) para que ela possa aumentar o tempo de ação da Ach e a Ach sobrepor a falta de nicotínico tipo dois. Então, o potencial de placa motora depende do número de receptores nicotínicos tipo dois e da quantidade de acetilcolina. Se você tem pouco receptor e você pode aumentar a quantidade de Ach na placa, você vai equilibrar a quantidade de Ach com a quantidade de receptores. No entanto, deve-se utilizar a neostigmina associada com a atropina para que a acetilcolina só tenha ação na placa motora e não em outros locais. A atropina bloquearia o receptor muscarínico do coração, do TGI, do pulmão, do trato urinário. Portanto, a ação da Ach fica restrita a placa motora. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS: SISTEMA GASTRINTESTINAL: - Contração - Aumento do peristaltismo (facilita a passagem do bolo alimentar) - Defecação (ocorre relaxamento da maioria dos esfíncteres) O betanecol por ser potencialmente muscarínico, não tóxico e agir no M3 é a droga preferencialmente usada quando se quer contrair a musculatura lisa do trato gastrintestinal e contrair a musculatura da bexiga. Um paciente que foi submetido a uma cirurgia está com dificuldade de defecar, urinar. Qual a droga de escolha para você estimular a motilidade do TGI, a contração do músculo da bexiga e provocar micção? Betanecol. 4
  • 5. SISTEMA URINÁRIO: - Contração do músculo destrusor da bexiga (esvaziamento) - Micção SISTEMA CARDIOVASCULAR: - Bradicardia - Inotropoismo negativo - Cronotropismo negativo A Ach ao agir no receptor M2, ela vai inibir a adenil-ciclase no coração, impedindo a produção de AMPc, diminuindo as quatro propriedades do coração, podendo provocar vasodilatação. Nos vasos a vasodilatação da Ach é provocada por liberação do fator relaxante do endotélio. O fator relaxante do endotélio provoca o relaxamento de forma direta e a Ach provoca de forma indireta. Ela libera o fator relaxante do endotélio, que vai provocar o relaxamento do vaso. Embora tenha M3 nos vasos, a sua inervação predominante é simpática, assim a Ach não tem ação que desempenhe um papel primordial por si só, ela só estimula a liberação do fator do endotélio. GLOBO OCULAR: - Miose (contração do músculo circular da íris) SISTEMA RESPIRATÓRIO: - Broncoconstricção SECREÇÕES: - Produção de HCl aumentada. REAÇÕES DE ACETILAÇÃO, CARBAMILAÇÃO E FOSFORILAÇÃO: Apresenta dois sítios ativos: aniônico (COO-) e esteárico. A enzima está ativa quando ela tem os seus dois sítios livres. Para que a Ach possa ser metabolizada, ela vem e se liga a ambos os sítios. Ela se liga e inicialmente o sítio aniônico é liberado, e o sítio esteárico fica ligado a uma reação de acetilação. Essa reação de acetilação dura milissegundos. A enzima sofreu uma reação de acetilação e liberou novamente o sítio esteárico, que ficou livre. Já a neostigmina vai se ligar em ambos os sítios. O sítio esteárico continua ligado, embora o sítio aniônico tenha sido liberado. A Ach pode se ligar só se ambos os sítios estiverem livres. Isso é o que diferencia o tempo de ação da acetilcolina, do tempo da neostigmina. Essa reação se chama de carbaminação. Essa reação dura o tempo necessário para que a neostigmina possa exercer indiretamente sua ação farmacológica, para que a Ach permaneça mais tempo no seu receptor, aumentando sua ação. Depois, com o tempo, essa ligação se desfaz e, novamente, os sítios aniônicos e esteáricos vão estar livres e a Ach pode se ligar e ser metabolizada novamente pelas enzimas. Essas drogas que se ligam dessa forma são reversíveis. Então, nos anticolinesterásicos reversíveis, a ligação nas enzimas se desfaz por ela só, não precisa de antídoto. Todas as drogas reversíveis apresentam reação de carbaminação no sítio esteárico. No caso da droga irreversível, ela vem e se liga a ambos os sítios. O aniônico sempre é liberado inicialmente e o esteárico vai ficar ligado de uma forma covalente (ligação muito forte). A enzima está ligada por uma reação de fosforilação, a ligação é muito forte. As enzimas ficam inutilizadas, faz-se necessário uma nova síntese de enzimas pelo organismo para que a acetilcolina seja metabolizada por essas novas enzimas. A ação da Ach é estimular a motilidade do TGI. USO DE AGROTÓXICOS E INTOXICAÇÃO: O agrotóxico ou organofosfato é muito lipossolúvel e passa através da pele, da mucosa pulmonar (via rápida de absorção) e vai bloquear as acetilcolinesterases. Eles são anticolinesterásicos irreversíveis. Uma intoxicação leva a formação de uma ligação fosfato muito forte. No período lento de intoxicação você tem mais enzimas bloqueadas do que livres aí a toxicidade é grave e o paciente pode 5
  • 6. morrer. A intoxicação por organofosfatos pode matar porque quando você bloqueia o sítio esteárico por uma reação muito covalente, que não quebra, você impede que a droga se ligue e sem metabolização fica muita Ach. A intoxicação vai depender da quantidade de enzimas (colinesterases) bloqueadas de forma irreversível. Quanto maior o número de enzimas bloqueadas, maior o número de acetilcolina sem ser metabolizada, então aumenta o efeito tóxico da Ach. Você pode reverter uma intoxicação por organofosfatos aplicando uma droga para reverter às ações da Ach em excesso (droga anticolinérgica – a atropina - ela bloqueia os receptores muscarínicos e a Ach não pode se ligar e, assim, reverte e toxicidade da Ach). Depois se aplica a pralidoxima. Essa droga se liga no sítio vazio (aniônico) e reconhece o oxigênio que está na ligação fosfato e se liga. Quando a pralidoxima se liga ao oxigênio de ligação fosfato, se forma um composto que vai ser eliminado e você tem a enzima restaurada, ela fica livre novamente para que a Ach possa se ligar. Na enzima envelhecida, quando você demora muito a aplicar a pralidoxima, essa ligação fosfato perde esse oxigênio, e a pralidoxima só pode se ligar para quebrar essa ligação fosfato na presença do oxigênio. Sem O2 ela não se liga e essa ligação fosfato não é quebrada. Com um tempo prolongado, se você usa o organofosfato diariamente, muitas enzimas vão estar inativadas (bloqueadas) e jamais podem ter a ligação fosfato quebrada, pois já está envelhecida, já perdeu O 2, e a pralidoxima não pode mais reconhecer para quebrar essa ligação fosfato. USO TERAPÊUTICO: Os principais usos terapêuticos dos colinomimétricos incluem doenças dos olhos (glaucoma, estropia acomodativa), trato gastrintestinal e trato urinário (atonia pós-operatória, bexiga neurogênica), junção neuromuscular (miastenia grave, paralisia neuromuscular induzida por curare) e coração (certas arritmias atriais). CONTRA-INDICAÇÕES: As drogas colinérgicas não podem ser usadas em pessoas que tem asma e úlcera, pois provocam broncoconstricção, porque vão agir no M3 ativando a miosina de cadeia leve, provocando contração. Além de agirem no M1, havendo liberação de histamina que age no AMPc, que vai produzir mais e mais HCl. TOXICIDADE: Um fator facilmente observável em um paciente como intoxicação por drogas colinérgicas é a pupila puntiforme devido à contração do músculo circular da íris (miose). Numa intoxicação por drogas colinérgicas observamos uma midriase. Estimulantes muscarínicos de ação direta: drogas como a pilocarpina e os ésteres de colina causam sinais previsíveis de excesso muscarínico quando administradas em superdosagem. Esses efeitos incluem náusea, vômitos, diarréia, salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e constricção brônquica. Todos os efeitos são bloqueados competitivamente pela atropina (droga antimuscarínica) e seus congêneres. Estimulantes nicotínicos de ação direta: os efeitos tóxicos de uma grande dose de nicotina são: ações estimulantes centrais, que provocam convulsões e podem progredir para o coma e a parada respiratória; despolarização da placa terminal dos músculos esqueléticos, podendo resultar em bloqueio despolarizante e paralisia respiratória; e, hipertensão e arritmias cardíacas. Em geral, a estimulação central é tratada com anticonvulsivantes por via parenteral, como o diazepam. O bloqueio neuromuscular não responde ao tratamento farmacológico e pode exigir respiração mecânica. Casos de intoxicação crônica são comuns devido ao consumo exagerado de cigarro e pode causar doenças vasculares e mortes súbitas coronárias. Inibidores da Colinesterase: a principal fonte dessas intoxicações consiste no uso de pesticidas na agricultura e no lar. A intoxicação com este tipo de droga já foi falada anteriormente (uso de agrotóxicos e intoxicação). 6