Criptococose e Histoplasmose José Vidal Julho 2015

1. José E. Vidal
Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo
Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Criptococose e Histoplasmose em
Pacientes Infectados por HIV

2. Adaptado de: Wheat. Clin Microbiol Rev 1995;8:146-59
Paracoccidiodomycosis

3. Buccheri et al. Mycopathologia 2014 [Epud ahead of print]

4. Criptococose

5. 1. Epidemiologia

6. Speciation / Taxonomy / Systematics
© WMeyer

7. Criptococose na era HAART
São Paulo, 1982 - 2010
Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353–62

8. Letalidade
 Instituto de Infectologia Emílio Ribas: 21-32%
Andrade et al. 2006; Pappalardo et al. 2007; Vidal et al. 2011; Buccheri et al. 2014
 Brasil: ~ 55 %
Pappalardo et al. 2003; Nucci et al. 2010
 Estudos de Argentina, Brasil, Peru: 19-63%
Metta et al. 2002; Pasqualotto et al. 2004; Moreira et al. 2006; Dammert et al. 2008; Mónaco et al. 2008;
Lindenberg et al. 2008; Vidal et al. 2012; Mora et al. 2012
 Estudos de intervenção em África e Asia: 24-50%
Bicanic et al. 2007, 2009, 2011; Jarvis et al. 2009
 Estudos de EUA e Europa: 10-20%
Perfect. 2010

9. Diagnóstico Brasil, MG 1
n = 155 (%)
Brasil, SP 2
n = 219 (%)
Brasil, SP 3
n = 100 (%)
Toxoplasmose 82 (42.3) 110 (50.2) 42 (42)
Criptococose 25 (12.9) 53 (24.2) 14 (14)
Tuberculose 21 (10.8) 32 (14.6) 13 (13)
LEMP 7 (3.6) 12 (5.5) 7 (7)
LPSNC 1 (0.5) 4 (1.8) --
Encefalite pelo CMV
Sífilis
Encefalite pelo HSV
3 (1.6)
2 (1)
1 (0.5)
3 (1)
4 (2)
--
6 (6)
1 (1)
--
Principais doenças neurológicas em pacientes
infectados pelo HIV na era HAART
1 Oliveira JF et al. Rev Soc Bras Med Trop, 2006
2 Vidal JE et al. Rev Inst Med Trop S Paulo, 2008
3 Vidal JE et al. Braz J Infect Dis, 2011

10. Klock et al. Int J Surg Pathol 2009;17:444-8
Meningitis granulomatosa Meningitoencefalitis difusa Pseudoquistes gelatinosos

11. Bicanic et al. CROI 2011. Abstract 892.
Meningoencefalite criptocócica
Causas de Morte – África do Sul
Sudáfrica

12. 2. Qual o teste mais sensível e específico
no diagnóstico da meningoencefalite
criptocócica em pacientes com HIV/aids

13. (80%)

14. Criptococose cutânea

15. (80%)

17. www.who.org

18. Diagnosis
Ideal diagnosis test to developing countries (WHO): “ASSURED:
Affordable, Sensitive, Specific, user-friendly, Rapid, Equipment free, and
Deliverable to those who need it.”
Point-of-care testing: “medical testing at or near the site of patients
care. This increases the likelihood that the patient, physician, and care
team will receive the results quicker, which allows for immediate clinical
management decisions to be made”.
Examples: HIV, HBV, syphilis, cholerae, malaria
Kost GJ. LWW 2002.
Lindsley et al. Clin Infect Dis 2011;53:321-5
UNICEF/UNDP/Wordl Bank/ WHO, 2004

19. CrAg Lateral Flow Immunoassay (LFA)
Jarvis JN et al. Oral Abstract Session. 6th IAS. Roma. 2011
- Método inmunocromatografico
- Immuno-Mycologics, Inc.
- Aprovado pela FDA para uso em plasma e líquor
- Em avaliação para urina e sangue total
Roy M & Chiller T. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:715-7

20. Kozel & Bauman. Expert Opin Med Diagn 2012;6:345-51

21. LFA CrAg Performance
Summary
• CSF:
- Sensitivity: Median 100% (96.2%-100%)
- Specificity: Median 96.4% (93.5%-100%)
• Plasma:
- Sensitivity: Median 100% (98.5%-100%)
- Specificity: Median 95.8% (91.5%-100%)
• Serum:
- Sensitivity: Median 100% (96.6%-100%)
- Specificity: Median 98.0% (95.4%-100%
Klausner. IAS 2012

24. 3. As alterações neuroradiológicas são
frequentes em pacientes com
meningoencefalite criptocócica e HIV/aids

25. Pseudocistos
mucinosos Criptococoma
C. neoformans em HIV+ C. gatti em HIV-

28. 4. Qual o tratamento de escolha da
meningoencefalite criptocócica em
pacientes com HIV/aids

30. Combination Antifungal Therapy for HIV Associated
Cryptococcal Meningitis
A 3 arm open label RCT in Ho Chi Min. n = 298 (April/2004- Mar/2011)
Treatment Group 1:
Induction Treatment: AmB 1mg/kg/day for 4 weeks
Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 6 weeks
Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day
Treatment Group 2:
Induction Treatment: AmB 1 mg/kg/day plus flucytosine 100 mg/kg/day for 2 weeks
Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 8 weeks
Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day
Treatment Group 3:
Induction Treatment: AmB 1 mg/kg/day plus Fluconazole 800 mg/day for 2 weeks
Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 8 weeks
Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day
Day et al. N Engl J Med 2013;368:1291-302

31. Outcomes Primários:
Morte nas semanas 2 e 10
Dias desde randomização
14 70 182
I: AmB
II: AmB + 5FC
III: AmB + fluconazol
HR (95% CI)
14 dias:
II vs I: 0.57 (0.30, 1.08), P=0.08
III vs I: 0.78 (0.44, 1.41), P=0.42
III vs. II: 1.38 (0.71, 2.70), P=0.34
70 dias:
II vs I: 0.61 (0.39, 0.97), P=0.04
III vs I: 0.71 (0.45, 1.11), P=0.13
III vs. II: 1.15 (0.70, 1.89), P=0.57
II
III
I
Day et al. ICAAC 2011. Late-Breaker Abstract
Day et al. N Engl J Med 2013;368:1291-302

32. Atualmente temos melhores evidências
Tratamento combinado (Anfo-B + 5FC)
“Esterilización” fúngica no líquor
Menor letalidade

33. OMS, 2011

34. Eficácia de anfotericina lipossomal
versus anfotericina deoxicolato
Hamill et al. Clin Infect Dis 2010;51:225-32
L-AmB 6, n = 94
L-AmB 3, n = 86
AmB, n = 87

35. Hamill RJ et al. Clin Infect Dis 2010;51:225-32
Segurança de anfotericina lipossomal
versus anfotericina deoxicolato

36. Tratamento, CDC, NIH, IDSA, 2013

37. La Hoz & Pappas. Drugs 2013;73:495-504

38. 5. Como manejar a hipertensão
intracraniana em pacientes com
meningoencefalite criptocócica
e HIV/aids

39. Management of the
increased intracranial pressure
Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353–62

40. 6. Como otimizar o tratamento da
meningoencefalite criptocócica em
pacientes com HIV/aids

41. Somando intervenções
1. Terapia combinada,
2. Monitoramento micológico
3. Terapia de suporte
– Controle da hipertensão intracraniana
– Hidratação
– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg)
durante o uso de anfotericina
– Diagnóstico e prevenção de outras doenças
oportunistas
4. Programar o início do HAART

42. Role of quantitative CSF microscopy to predict culture
status and outcome in HIV-associated cryptococcal
meningitis in a Brazilian cohort
Vidal et al. Diag Microbiol Infect Dis 2012;73:68-73
This technique was useful in
predicting the week 2 culture
status. Patients with ≥ 10 yeast/mcL
at 7-14 days had positive CSF
cultures in 41/42 (98%) of cases.

43. Somando intervenções
1. Terapia combinada
2. Monitoramento clínico, micológico e radiológico
3. Terapia de suporte
– Controle da hipertensão intracraniana
– Hidratação
– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg) durante o uso
de anfotericina
– Diagnóstico e prevenção de outras doenças oportunistas
4. Programar o início do HAART

44. OMS, 2011
http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241502979_eng.pdf

45. Somando intervenções
1. Terapia combinada,
2. Monitoramento micológico
3. Terapia de suporte
– Controle da hipertensão intracraniana
– Hidratação
– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg)
durante o uso de anfotericina
– Diagnóstico e prevenção de outras doenças
oportunistas
4. Programar o início do HAART

46. 7. Quando introduzir o HAART em
pacientes com meningoencefalite
criptocócica e HIV/aids

47. Meintjes G, 2011

48. Randomized Strategy Trial:
Cryptococcal Optimal ART Timing (COAT) Trial
Clinicaltrials.gov NCT01075152
Randomization Stratified by Site and by Altered Mental Status
Boulware et al. New Eng J Med 2014;370:2487-98

49. P=0.03
70%
55%
Boulware et al. New Eng J Med 2014;370:2487-98

50. 8. E a síndrome inflamatória de
reconstituição imunológica

51.  Espectro: paradoxal, mascarado
 IRIS paradoxal: 19.5 % (6.7 – 44.8%)
 23 % em estudo brasileiro
 20.8 % (5 - 52.7%) de mortalidade
Criptococose e IRIS
Sungkanuparph S et al. 2009; Jarvis JN & Harrison T., 2007; Muller M et al. 2010; da Cunha Colombo et al. 2011
Haddow LJ et al. Lancet Infect Dis 2010;10:791-802; Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353-62
 Fatores de risco: CD4+ baixo, carga fúngica elevada, falha para
esterilizar o líquor depois de duas semanas de tratamento,
inflamação escassa no líquor inicial, resposta rápida à TARV

52.  Tratamento dos casos mais sintomáticos com corticoides
(VO, EV)
 Punções de repetição se existe hipertensão intracraniana
 Usualmente se mantem a terapia antirretroviral
Criptococose e IRIS
Murdoch et al. AIDS Res Ther 2007;4:9
Bicanic et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:130-4
Haddow LJ et al. Lancet Infect Dis 2010;10:791-802
Müller et al. Lancet Infect Dis 2010;10:251-61
Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353-62

53. Histoplasmose

54. 1. Epidemiologia

55. Sifuentes-Osornio et al. Curr Fungal Infect Rep 2012;6:23-34

56. Mecanismo, cenário imunológico clássico e
manifestação mais frequente da histoplasmose
em pacientes infectados por HIV
 Reativação
CD4 < 100: histoplasmose disseminada progressiva
McKinsey et al. Clin Infect Dis 1997;24:1195-1203

57. Impacto epidemiológico
Histoplasmose: 2-20% de pacientes HIV/SIDA.
Hospital São Jose (Ceará):
164 casos entre 1995-2004 versus 208 casos entre 2006 – 2010.
Paniago et al. J Infect 2005;51:248-52
Mora et al. Mycoses 2008;51:136-40
Colombo et al. Med Micol 2011;49:785-98
Brilhante et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012;106:484-8

58. 2. Quais as manifestações clínicas e
exámenes inicias?

59. Histoplasmose e infecção por HIV:
Aproximação Sindrômica
• Hepatoesplenomegalia febril
• Pneumonia comunitária grave
• Sepse, choque séptico
• Lesões de pele e/ou mucosas
• Meningite sub-aguda ou crônica
• Associações das anteriores

60. Histoplasmose disseminada progressiva
• A maioria presenta febre, fadiga e perda de
peso (1-2 meses). Pode ser rapidamente fatal.
• ~ 40-80%: sintomas respiratórios.
• ~ 20-70%: hepato-esplenomegalia.
• ~ 30-60%: linfadenomegalia.
• ~ 5-60%: lesões de pele.
• ~ 10-25%: sepse ou alterações gastrointestinais.
• ~ 1-10%: comprometimento neurológico.
Wheat. Clin Microbiol Rev 1995;8:146-59; Tobon et al. Am J Trop Med Hyg 2005;73:576-82;
Mora et al. Mycoses 2007;51:136-40; Saccente. Curr Treat Options Neurol 2008, 10:161–167;
Goldani et al. Mycopathologia 2009;167:181-6

63. Mora et al. Mycoses 2007;51:136-40
Two specific strains of Histoplasma capsulatum causing mucocutaneous manifestations
of histoplasmosis: preliminary analysis of a frequent manifestation of histoplasmosis in
southern Brazil.
Goldani et al. Mycopathologia 2009;167:181-6

64. Brilhante et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012;106:484-8
Histoplasmose: exames laboratoriais

65. Histoplasmose
Rodriguez-Cerdera et al., 2012

67. Rodriguez-Cerdeira et al., 2012

69. Histoplasmose disseminada

70. Histoplasmose do SNC
(Meningite crônica, lesões focais cerebrais ou medulares, lesões
isquêmicas, encefalite difusa)
Kauffman. Clin Microbiol Rev 2007;20:115-32

71. 3. Qual o diagnóstico diferencial da
histoplasmose

72. Diagnóstico diferencial das micoses
endêmicas
• Outras micoses endêmicas graves ou
disseminadas.
• Sepse bacteriana ou micobacteriana
(tuberculosa ou não tuberculosa).
• Pneumonias comunitárias (bacterianas, PCP)
• Leishmaniose visceral.
• Linfoma.
• Coinfecções.

74. 4. Como diagnosticar histoplasmose

75. • Giemsa, Wright; HE, Grocott-Gomori, PAS.
• Depende da experiência do observador.
• Relatório ideal: “células leveduriformes intracelulares, compatíveis
com H. capsulatum”.
• Importante a correlação clínico-laboratorial.
• H. capsulatum pode ser confundido com Leishmania, Candida glabrata,
Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma e,
inclusive, artefatos.
Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89
Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5
Histoplasmose: exame direto
H. capsulatum Leishmania spp.

76. Buffy coat
(“creme leucocitário”)
wikipedia.org
Pode ser útil em até 40% dos casos de histoplasmose
disseminada. Kurtin. Am J Clin Pathol 1990;93:367-72

77. Histoplasmose:
histopatologia, culturas, antígenos
- Exame histopatológico do material biopsiado.
- Culturas de sangue, medula, secreções respiratórias u
outros locais são positivos em 85%, mas tardam várias
semanas.
- Detecção de antígenos na urina (~90%), soro (~80%),
LBA (~80%):
* Falsos positivos na urina: paracoccidiodomicose,
coccidiodomicose, blastomicose, peniciliose
* Platelia Aspergillus galactomanana EIA pode ser + em
pacientes com histoplasmose disseminada
* Útil para monitorar o curso da doença
Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89
Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

78. Histoplasmose:
histopatologia, culturas, antígenos
- Exame histopatológico do material biopsiado.
- Culturas de sangue, medula, secreções respiratórias u
outros locais são positivos em 85%, mas tardam várias
semanas.
- Detecção de antígenos na urina (~90%), soro (~80%),
LBA (~80%):
* Falsos positivos na urina: paracoccidiodomicose,
coccidiodomicose, blastomicose, peniciliose
* Platelia Aspergillus galactomanana EIA pode ser + em
pacientes com histoplasmose disseminada
* Útil para monitorar o curso da doença
Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89
Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

79. - Os testes sorológicos são menos úteis do que a
detecção de antígenos.
- Porém, sempre devem ser solicitados.
- FC mais sensíveis mas menos específico do que ID.
- Reacções cruzadas com outras doenças fúngicas e
granulomatosas.
Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89
Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5
Kauffman. Clin Microbiol Ver 2007;20:115-132
Histoplasmose: sorologias

81. Meningite por H. capsulatum e SIDA
- Geralmente associada as formas disseminadas, mas pode
ser a única manifestação.
- Diagnóstico usualmente difícil:
* Achados inespecíficos no LCR.
* Exame direto e culturas ( 25%) usualmente negativos.
* Antígenos ou anticorpos podem ser detectados
em até 70% dos casos.
Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89
Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5
Kauffman. Clin Microbiol Ver 2007;20:115-132
Wheat et al. Clin Infect Dis 2005;40:844-52

82. 5. Como tratar histoplasmose

84. Histoplasmose e HIV/aids
CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013; Wheat. Clin Infect Dis 2007;45:807-25

87. Mortalidade global anual:
Pré-HAART: 53%.
Post-HAART: 22%.
As características clínicas e
laboratoriais foram similares
em ambos períodos.
Potenciais explicações para
a melhor sobrevida: mudanças
na epidemiologia da
histoplasmose na França,
disponibilidade de anfotericina
lipossomal e o uso amplo de
HAART.

88. 7. Devemos usar profilaxia secundária
na histoplasmose

89. Histoplamose e HIV/aids:
Profilaxia secundária
CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013

90. 8. IRIS é um problema relevante na
histoplasmose

91. IRIS
• Formas clínicas: paradoxical e unmasking.
Shelburne et al. Medicine 2002;81:213-27
French et al. AIDS 2004;18:1615-27
• Poucos relatos de IRIS em micoses
endêmicas.
Histoplasmose: se desconhece a freqüência.
Singh & Perfect. Lancet Infect Dis 2007;7:395–401
Nguyen et al.Clin Microbiol Rev 2013;26:505

93. 9. Quando iniciar terapia antirretroviral em
pacientes com histoplasmose

94. Quando iniciar HAART em pacientes com
infecções oportunistas?
Zolopa et al. PlosOne 2009;4:e5575

95. Zolopa et al. PlosOne 2009;4:e5575
Quando iniciar HAART em pacientes com
infecções oportunistas?

96. Quando iniciar TARV em pacientes com
histoplasmose
O mais rápido possível (AIII).
CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013
Naïve
Experimentados
O mais rápido possível. Resgate “empírico” versus guiado
por genotipagem.

97. Criptococose e Histoplasmose em Pacientes
Infectados por HIV
Conclusões
• Doenças de incidência variável e elevada mortalidade.
• Importante a suspeita clínico-laboratorial precoce.
• Necessidade de técnicas confirmatórias rápidas (p.e
detecção de antígenos).
• Importante fortalecer laboratórios de micologia.
• Considerar as dificuldades que impõe a coinfecção.
• Introduzir ou adequar o tratamento antirretroviral
oportunamente.
• Tratamento antifúngico baseado em evidências.
• A melhor estratégia preventiva consiste em evitar
imunodepressão grave.

98. josevibe@gmail.com