1. Arnaldo Lopes Colombo
Professor Titular-Departamento Medicina
UNIFESP colomboal@terra.com.brPesquisa Translacional em Doenças Infecciosas
2. REDE de 22 hospitais no
Brasil
REDE de 17 hospitais em 7
Países na A m Latina
1-Edifício II de Pesquisa
2-Lab na Napoleão de Barros
EPM-UNIFESP
INFAR
Edif Ciências Biomédicas
(MICRO-IMUNO)
COLABORACÕES
PARA AS COORTES
Centro de Micologia
Translacional
Novos Campi-DIADEMA
3. Informações sobre epidemiologia e história natural
Produção de Novas Tecnologias em Saúde/Diretrizes
Formação de Quadros
Rede Multidisciplinar para Estudos
Epidemiológicos e Clínicos em Candidemia
BIOREPOSITÓRIO
Laboratório para
ID, Tipagem molecular
Avaliação de resistencia
BANCO DE DADOS
Organização das Coortes
Clinical Trials
Centro de Micologia Translacional
LEMI
Colaborações
Universidades
BRASIL e EXTERIOR
4. ContribuiçõesemCandidemia
1-Epidemiologia
Incidência, Populações Susceptíveis
Morbidade e Mortalidade
Etiologia, Perfil de Susceptibilidade
Tendências temporais
2-Validação de novas Tecnologias
Diagnóstico e Tratamento
3-Diretrizes para Diagnóstico Tratamento
4
6. Dujardin JC et al PLOS Neglected Tropical Diseases 4(10), october
7. Candidemia ou candidíase hematogênica
Isolamento de Candidaem corrente sanguínea de pacientes de risco
Sepse tardia, após longo tempo de internação E EXPOSIÇÃO A VÁRIOS FATORES DE RISCO
Sem manifestações clínicas características:
Maioria dos pacientes apenas febre não responsiva a antibióticos
Difícil diagnóstico
Alta prevalência em hospitais terciários
Alta MORTALIDADE
Colombo AL et al J Clin Microbiol, 44(8): 2816-23, 2006
Colombo AL, Thompson e Graybill Drugs Today, 44:1-34, 2008
8. Altas taxas de incidência de candidemia no Brasil e Am Latina (2000-2010)
Author
Region
Period
Casuistic
Incidence
1.000 adm
Colombo, 2006
Brazil(11 centers)
2002-2003
712
2.4
(1.49-5.3)
Colombo, 2012
Brazil
(9 centers)
2006-2007
300
2.42 Public
(0.9Private)
Moretti, 2012
Brazil
(1 center)
2006-2010
313
3.6-6
Motta, 2010
Brazil
(1 center)
2006
136
1.87
Corzo, 2011
Mexico
(1 center)
2008-2010
24
2.8
Nucci, 2013
LatinAmerica
(21 centers)
2008-2010
672
1.18
(0.21-2.98)
9. Fatores de risco para candidemia
Microbiotacolonizante
Usodeantibióticos
ColonizaçãoporCandida
Imunodepressão
Quimioterapia
Corticosteróides
Câncer
Neutropenia
Prematuridade
Tempodeinternação
Tempodeexposiçãoamúltiplosfatoresderisco
Procedimentos médicos invasivos
Cateterintravascular
Ventilaçãomecânica
Cirurgia
Hemodiálise
Nutriçãoparenteral
Eggimann, Garbino & Pittet Lancet Infect Dis 3:685 -702, 2003
Shoham & Marwaha J Int Care Medicine 25(2):78-92, 2010
10. 43
50
43 43 40
30
44
26
41
0
20
40
60
80
100
%
Nucci, Colombo et al PLOS One 8 (issue3):e59373, 2013
1o
Mortalidade geral de candidemia em 30 dias:
evolução de 672 casos documentados em 21
hospitais (7 países) na América Latina
11. Taxas de mortalidade em candidemia reduziram nos EUA!
Estudo com base populacional: Baltimore
Mortalidade: 50% (1998-2000) para 28% in 2008-2001
University of Iowa –3 décadas avaliando candidemia
Cleveland AA et al Clin Infect Dis 2012
N=88
N=108
N=108
Diekma et al
Diagn Microbiol Infect Dis, 2012
13. Organização de coortes de pacientes com Candidemia:
Rede com participação de diferentes centros médicos
COLABORAÇÕES INTERNACIONAIS -CDC-ATLANTA
14. Epidemiologia de Candidemia no Brasil: Dados gerados ao longo de 5 estudos multicêntricos
Variables
Colombo et al 1999
Colombo et al 2006
Colombo et al2007
Colombo et al 2012
ColomboECCMID-2013
Period
1995-1996
2003-2004
2002-2003
2006-2007
2009-2010
Sites/cases
4 / 145
11/ N=712
4 / N=282
9 / N=300
9 / N= 436
Incidence/
1,000 adm
-------
2.49
1.66
2.42 (Pub)
0.9 (Priv)
1,35
Median Age
32
41
50
56
59
% ICU
35%
44%
42%
48%
56%
% Surgery
32%
39%
49%
49%
53%
Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999
Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006
Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007
Colombo et al Medical Mycology, 51(1):38-44, 2012
Colombo et al, European Conference on Clin Microbiology Infect Diseases, BERLIM, 2013
15. Epidemiologia de candidemia no BrasilAnálise comparativa de 5 estudos multicêntricos
Variables
Colombo etal1999
Colombo etal2006
Colombo etal,2007
Colombo etal2012
Colombo (unpublished)
Period
1995-1996
2003-2004
2002-2003
2006-2007
2009-2010
Sites/cases
4 / 145
11/ N=712
4 / N=282
9 / N=300
9 / N= 436
C albicans
37
41
38%
34%
39%
C parapsilosis
25%
20%
23%
33%
22%
C tropicalis
24%
21%
17%
20%
20%
C glabrata
4%
5%
3%
7 (13)%
11%
C krusei
1%
1%
1%
3%
4%
Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999
Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006
Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007
Colombo et al Medical Mycology, 51(1):38-44, 2012
Colombo et al, European Conference on Clin Microbiology Infect Diseases, BERLIM, 2013
16. Colombo Al et al, Intensive Care Medicine, AGOSTO-2014
17. Episódios de candidemia em pacientes de UTI vs enfermarias
Colombo Al et al, Intensive Care Medicine, AGOSTO-2014
Variáveis
UTI
(N=647)
Enfermarias(N=745)
Valor de p
Idade
66 anos↑
58 anos
<0.001
Tempo p/candidemia
20
20
NS
Câncer
27
38↑
<0.001
Diabetes
24%↑
23%
NS
DoençasCardíacas
35%↑
22%
<0.001
DoençasPulmonares
28%↑
16%
<0.001
MORTALIDADE
70%
53%
<0.001
18. Etiologia de Candidemia em pacientes de UTIAnálise de 647 episódios em 2 períodos: 2003-2007 (Periodo 1) a 2008-2012 (Período 2)
Period 1, N=396
Period 2, N=251
Colombo Al et al, Intensive Care Medicine, AGOSTO-2014
19. Mudanças nas Práticas TerapêuticasAnálise de 647 episódios em 2 períodos
Variáveis
Período1
2003-07, N=396
Período2
2008-12, N=251
Valor de p
TerapêuticaAntifúngica
73%
77%
NS
Exposiçãoa fluconazolantes do EVENTO
12%
22%
<0.001
Medianade Tempo parainíciodo Tratamento
2 dias
2 dias
NS
Escolhado Antifúngico
AnfotercinaB convencional
28%
13%
<0.001
Fluconazol
60%
62%
NS
Equinocandina
6%
18%
<0.001
Mortalidadeem30 dias
77%
68%
0.01
Colombo Al et al, Intensive Care Medicine, AGOSTO-2014
20. Fatores prognósticos de candidemia: Papel protetor da terapêutica com Equinocandinas
Colombo Al et al, Intensive Care Medicine, AGOSTO-2014
31. Curvas de Kaplan-Meier de % pacientes con cultivos positivos para Candidapor día después de la terapia
Colombo AL et al Antimicrob Agents Chemother 54(5):1864-1871, 2010
33. D i s e a s e p r o g r e s s i o n
Prophylaxis
Empirical
DocumentedPre-emptive
When does therapy get initiated in ICU?
Salvage
High-risk
Patient;
Treat before infection
Asymptomatic
High-risk
+ colonization
(?) or Biomarker
High-risk with some sign of infection:
•Usually FOI and risk factors for
Candidemia
Fever + signs
or symptoms
PLUS
Positive Blood culture
34. Detecção de (1,3)-β-D-Glucana (Glucatell® test)
Licenciado pelo FDA para IFI, Maio21, 2004
Detecção:Levedurase
Fungos filamentosos
EXCETO: Mucorales+ Cryptococcusspp
Amostraclínica : soro e LCR
Resultado em2h, mas nãoidentifica gênero
Courtesy-Cuenca Estrella M
35. Performance da detecção de β-D-Glucana no diagnóstico de Micoses Invasivas(456 pacientes submetidos a necropsia)
Etiologia Resultado BDG Dias antes do Cultivo
456 necropsias
54 casos de Micoses
Sensibilidade= 95%
Especificidade= 86%
Obayashi T el al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1864–70
VPNEGATIVO
>90%!!
36. Iniciar Antifúngico
SomenteSE
Biomarcador POSITIVO
Laboratório
Perfil Epidemiológico e Clínico
Dosagem Sequencial de Biomarcador
Buscando diagnóstico precoce de IFIsPerspectiva FUTURA
Selecão
de Pacientes de Risco
Retirar Antifúngico
SE
Biomarcador NEGATIVO
O
1
3-a
2
3-b
37. Uso de BD Glucana para RETIRADA de Antifúngicos em pacientes de UTI com sepse
NUCCI , TELLES, GUIMARÃES E COLOMBO (Estudo em Andamento)
380 Pacientes de UTI
Q1= Alto Risco? Conduta: 3 coletas consecutivas de BD-Glucana+ Hemocultivos
INICIAMOS ANIDULAFUNGINA N=20
Seguimento Clínico
N= 360
HEMO O BDG POSITIVAS
(N=11)
MANTENER ANIDULA
NENHUM CASO ADICIONAL DE CANDIDIDEMIA!!!
HEMO E BIOMARCADOR NEGATIVOS
(N=9)
RETIRADA ANIDULA
NINGUEM Evoluiu C/ CANDIDEMIA
Baixo Risco
ALTO Risco
2 casos de candidemia
RETIRADA da droga SE HEMO e BDG NEGs
38. “Uso del BD Glucano para RETIRADA de Anidulafungina en pacientes de UCI”
NUCCI , TELLES, GUIMARÃES E COLOMBO (Estudo em Andamento)
380 Pacientes de UTI
Q1= Alto Riesgo?
PACIENTES DEBAJO RIESGO N=360
2 casos/ de HEMO POSITIVA EN 360 ptes
NO
SIPACIENTES DEALTO RIESGO N=20
1 caso HEMO POSITIVA
en 20 pacientes
OR=20 para candidemiaentre expuestos (alto riesgo)
Ningún caso de CANIDEMIA post remoción de ANIDULA
P<0,01
41. Listade CandidasppResistentesa Equinocandinas
Autor
Candidaspp
Infección
Hernandez et al
C albicans
Esofagites (HIV)
Laverdiere et al
C albicans
Esofagites (HIV)
Miller ey al
C albicans
Esofagites (HIV)
Park et al
C albicans(2)
Hematogenous candidiasis
Daneman et al
C glabrata(3)
Hematogenous candidiasis
Dogson et al
C glabrata
Hematogenous candidiasis
Krogh-Madsen et al
C glabrata
Hematogenous candidiasis
Villareal et al
C glabrata
Hematogenous candidiasis
Cleary et al
C glabrata
Hematogenous candidiasis
Hakki et al
C krusei
Hematogenous candidiasis
Park et al
C krusei
Hematogenous candidiasis
Moudegal et al
C parapsilosis
Prosthetic valve endocardites
Pfaller et al J Clin Microbiol 46(8):2620-2629, 2008
42. Resistência a Equinocandinas é Rara no Brasil!!
Only 5 isolates (2 strains of C glabrata) among > 670 Candida strains
Tested exhibited MICs considered to be intermediate (I) to
Anidulafungina
NO SINGLE RESISTANT ISOLATE WAS FOUND
March 2013 | Volume 8 | Issue 3 |
43. C glabrata MDR no Brasil: primeiro caso na América Latina
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58(4): 2438–2440, 2014
44. Avaliação de Susceptibilidade in vitro a EQUINOCANDINAS: de 5 cepas de C glabrata isoladas de fungemia de escape a Micafungina
Testes de Susceptibilidadea Equinocandinascom 5 cepasde C glabratavscontrole(CLSI)
MIC (μg/ml)
Cepas
ANIDULA
CASPO
MICA
ATCC
0,06
0,03
0,03
5 Isolados-
Problema
1
1
0,5
Ensaiosde inibiçãode Glucana-sintasecom EQUINOCANDINAS:
C glabrata–MultiRa EQUINO vscontrole
Bizerra, Jimenez-Ortigosa, Queiroz-Telles, Perlin& Colombo
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58(4): 2438–2440, 2014
45. C glabrata MDR: aumento de MICs para Candinas, mutação FKS1 e redução na atividade de inibição da glucana sintase
Bizerra & Colombo et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58(4): 2438–2440, 2014
47. Colombo et al, Braz J Infect Dis. May-Jun;17(3):283-312, 2013
48. Candidemia en pacientes no neutropénicos
1.Equinocandina(A-I)
Anidulafungina
Caspofungina
Micafungina
2.Terapia secuencial de fluconazolo pacientes considerados estables, no previamente expuestos a azolesen servicios de baja endemicidadde c. glabrata , c. krusei (B-I)
3.Centros médicos con incidencia > 10% de las especies, el fluconazolno debe utilizarlo antes de la identificación del agente (CIII)
4.ANFO B convencional: evitar nefrotoxicidad (A-I)
5.ANFO B LIP: Endocarditis (BII), Meningitis (BII), respuesta pobre a equinocandinas(103)
Colombo et al, Braz J Infect Dis. May-Jun;17(3):283-312, 2013
49. AGRADECIMENTOS
EPM-UNIFESP
Equipe Clínica
Daniel Wagner, Daniela Bergamasco,
Vinicius Ponzio
Alunos de Doutorado
Hemílio Xafranski
Ana Carolina Rimondi
Pós-docs do LEMI
Analy Salles, Ana Carolina Padovan,
Colaborador do ICB-EPM/UNIFESP
Prof Marcelo Briones
Universidadesno Brasil
UFRJ-Prof MarcioNucci
UFParana-Prof FlavioTelles
ColaboraçõesInternacionais
CDC-USA
Mary Brandt, Benjamin Park, Tom Chille-
New Jersey Medical School-USA
David Perlin
FINANCIADORES
Públicos: FAPESP,CNPq,CAPES
Privados: MSD, PFIZER,GILEAD