Este documento é uma tese de doutorado que avalia prospectivamente a segurança e eficácia da vacina contra hepatite B em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico inativo. A autora selecionou 28 pacientes com LES inativo e sem sorologia prévia para o vírus da hepatite B, e avaliou marcadores de atividade da doença e produção de anticorpos após cada dose da vacina. Os resultados mostraram que a vacina foi segura, sem aumento significativo na atividade da doença, e eficaz na produ

1. KATIA AKEMI MIYAZATO KURUMA
Segurança e eficácia da vacina contra hepatite
B no lúpus eritematoso sistêmico
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do título de
Doutor em Ciências
Área de concentração: Reumatologia
Orientadora: Profa. Dra. Eloísa Silva Dutra de Oliveira
Bonfá
São Paulo
2008

2. Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
©reprodução autorizada pelo autor
Kuruma, Katia Akemi Miyazato
Segurança e eficácia da vacina contra hepatite B no lúpus eritematoso sistêmico /
Katia Akemi Miyazato Kuruma. -- São Paulo, 2007.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Departamento de Clínica Médica.
Área de concentração: Reumatologia.
Orientadora: Eloísa Silva Dutra de Oliveira Bonfá.
Descritores: 1.Lúpus eritematoso sistêmico 2.Vacinas 3.Hepatite B 4.Segurança
5.Eficácia
USP/FM/SBD-377/07

3. AGRADECIMENTOS
Ao meu marido Ernesto, pelo amor incondicional, por me encorajar e
acreditar sempre e mesmo nos momentos difíceis, encontrar uma palavra de
força e carinho.
Aos meus pais, Kimiko e Noriyasu, que vieram imigrantes de uma
pequena ilha no Japão, Okinawa, com a coragem e esperança de uma vida
melhor. Que sempre souberam que um futuro melhor viria de muito estudo e
muito esforço e por isso batalharam muito para que os 6 filhos pudessem ter
uma formação.
Aos meus irmãos, Kiyomi, Norimichi, Junko, Norikazu (in
memorian) e Mieko, que sempre cuidaram da irmãzinha caçula com muito
amor e companheirismo.
Ao Dr. Eduardo Ferreira Borba Neto, pelo ensinamento, amizade e
paciência desde o início da minha residência médica e agora, pela
participação e enorme dedicação para a realização deste trabalho.
Aos médicos-assistentes da Reumatologia, que passaram a sua
experiência, o conhecimento e a amizade, fundamentais para a minha
formação.
Às secretárias da Reumatologia, que estiveram sempre presentes.
À Profa. Dra. Eloísa Bonfá, por tantas oportunidades que me fizeram
crescer e amadurecer tanto pessoal como profissionalmente e por me
incentivar ao aprendizado e à pesquisa.

4. NORMALIZAÇÃO ADOTADA
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento
de sua publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals
Editors (Vancouver)
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, tese e monografias.
Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi,
Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso,
Valéria Vilhena. 2a ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação;
2005.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List o f Journals
Indexed in Index Medicus.

5. SUMÁRIO
Lista de abreviaturas
Resumo
Summary
1. INTRODUÇÃO............................................................................................ 1
2. OBJETIVOS................................................................................................
3. PACIENTES E MÉTODOS..........................................................................
3.1. Pacientes
3.2. Protocolo do estudo
3.3. Avaliação Laboratorial
3.4. Análise estatística
4. RESULTADOS.............................................................................................
5. DISCUSSÃO................................................................................................
6. CONCLUSÕES............................................................................................
7. ANEXOS......................................................................................................
8. REFERÊNCIAS............................................................................................
Apêndice

6. LISTA DE ABREVIATURAS
VHB – vírus da hepatite B
OMS – Organização Mundial da Saúde
LES – Lúpus eritematoso sistêmico
anti-dsDNA – ácido desoxirribonucléico de dupla hélice
ACR – American College of Rheumatology
SLEDAI – Systemic lupus erythematosus disease activity index
– Índice de atividade de doença para lúpus eritematoso
sistêmico.
ACL – anticardiolipina
CDC – Centers for Disease Control

7. RESUMO
Kuruma, KA. Segurança e eficácia da vacina contra hepatite B no lúpus
eritematoso sistêmico [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2007.
A vacina contra hepatite B tem sido implicada como um desencadeador de
doenças auto-imunes, mas ainda não existem estudos prospectivos no
lúpus. Assim, avaliamos prospectivamente a segurança e eficácia da
imunização com a vacina recombinante contra hepatite B (Euvax B® - LG)
em pacientes com diagnóstico de lúpus. Foram selecionadas 28 pacientes
com a doença inativa (SLEDAI<4), com idade entre 18 e 50 anos e sorologia
negativa para o vírus da hepatite B (VHB). Os critérios de exclusão foram o
uso de prednisona ≥20 mg/dia e drogas imunossupressoras, anti-dsDNA e
anticardiolipina negativos. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados
na entrada do estudo e um mês após cada dose da vacina. Além disso,
obtivemos dados do ano anterior usando o prontuário eletrônico
padronizado. A média de idade foi de 34 ± 7,7 anos e a média da duração da
doença foi de 10,4 ± 6,7 anos. Soroconversão adequada foi atingida no final
do estudo (93%), embora tenhamos observado uma baixa freqüência após a
primeira dose (4%) e após a segunda dose (54%). Nenhuma alteração
significativa na média de SLEDAI foi detectada após cada dose durante o
estudo (0,14 ± 0,52 vs. 0 vs. 0,61 ± 1,66 vs. 0,36 ± 1,34, p=0,11).
Reforçando estes achados, os 11% de atividade de doença durante o

8. período de vacinação foi semelhante aos 21% observados no ano anterior
(p=0,46). Além disso, a média da dose de prednisona na entrada foi
comparável à dose do final do estudo (2,86 ± 3,06 vs. 4,64 ± 8,25 mg/d,
p=0,32). A freqüência do uso de terapia imunossupressora no período da
vacinação (11%) foi semelhante aos 14% observados no ano anterior
(p=0,66). A vacinação contra hepatite B apresentou uma resposta de
anticorpos protetores adequada e foi segura nos pacientes com lúpus
inativo.
Descritores: Lúpus eritematoso sistêmico, vacinas, hepatite B, segurança,
eficácia.

9. SUMMARY
Kuruma, KA. Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic lupus
erythematosus [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de
São Paulo”; 2007.
Hepatitis B vaccination has been implicated as a potential trigger for
autoimmune diseases but there are no prospective studies in lupus. We
therefore assessed prospectively the safety and efficacy of immunization with
recombinant DNA hepatitis B vaccine (Euvax B® - LG) in SLE patients.
Twenty-eight consecutive inactive SLE patients (SLEDAI<4), age between
18-50 years and negative serology for hepatitis B virus (HBV) were selected.
Exclusion criteria were prednisone > 20mg/day and immunosuppressive
drugs. Clinical and laboratorial assessments were obtained at study entry
and one month after the three doses. In addition, a previous one year
evaluation was performed using a standard electronic protocol. The mean
age was 34 ± 7.7 years and disease duration was 10.4 ± 6.7 years. An
adequate seroconversion was achieved at the end of the study (93%),
although a lower frequency after the first (4%) and second dose (54%) was
observed. No significant change in mean SLEDAI score was detected after
each dose throughout the study (0.14 ± 0.52 vs. 0 vs. 0.61 ± 1.66 vs. 0.36 ±
1.34, p=0.11). Reinforcing these findings, the 11% flares during vaccination
was similar to the 21% observed in the previous year (p=0.46). Furthermore,
the mean prednisone dose at study entry was comparable to the end of the

10. study (2.86 ± 3.06 vs. 4.64 ± 8.25 mg/d, p=0.32). In addition, the frequency of
immunosuppressive therapy during the vaccination period (11%) was alike to
the 14% observed in the previous year before entry (p=0.66). Hepatitis B
vaccination was safe in inactive SLE patients with an adequate vaccine
response rate.
Descriptors: systemic lupus erythematosus, vaccines, hepatitis B, safety,
efficacy.

11. 1. INTRODUÇÃO

12. 2
A vacina é um importante instrumento na prevenção de doenças
infecciosas e após a implantação de programas de vacinação pela
Organização Mundial da Saúde (OMS), algumas doenças puderam ser
erradicadas, como é o caso da varíola1
, ou tiveram a sua incidência bastante
diminuída1, 2
. No entanto, algumas manifestações auto-imunes transitórias
ou doenças sistêmicas já foram descritas após a vacinação3
.
Especificamente a vacina contra hepatite B (VHB), é de
recomendação universal segundo a OMS para todos os países2
desde 1999,
mas este procedimento também tem sido implicado como um potencial
desencadeador de doenças auto-imunes4
ou como um fator de piora dos
seus sintomas5
De fato, uma variedade de manifestações auto-imunes foi descrita
após a vacina contra VHB como, por exemplo, eritema nodoso6,7
,
vasculites3,8-11
, mielite transversa12
, uveíte13
, trombocitopenia auto-imune14-
17
, síndrome de Evan18
, artrite reumatóide3,19,20
, espondiloartropatias3
e lupus
eritematoso sistêmico (LES)3,4,17,21-24
Além disso, já foi observado que a imunização com o DNA viral ou
bacteriano funciona como um estímulo imunológico específico e não-
específico potente, e pode induzir anti-DNA dupla hélice (anti-dsDNA) em
camundongos25-27
.
Embora a vacina recombinante contra hepatite B certamente tenha
um mecanismo de ativação de auto-imunidade distinto de outras vacinas,
este estímulo imunológico é reforçado pela descrição de altos títulos de anti-
dsDNA28
, anticardiolipina e beta2microglobulina transitórios seguido da

13. 3
vacina em pacientes sem doença auto-imune29
. Do mesmo modo, existe um
relato de exacerbação grave de LES logo após a vacina contra VHB30
.
Em relação ao LES, os relatos de casos sugerem uma relação
temporal entre a imunização e o início da doença, uma vez que o lupus pós-
vacinal ocorreu no intervalo de uma semana a um mês após a imunização
secundária31-33
, em membros de uma mesma família, uma mãe e a sua filha
de 7 anos de idade17
. Na maioria dos pacientes os sintomas variam de leves
até acometimentos mais graves como a glomerulonefrite proliferativa21-24
.
Em contraste, um recente estudo epidemiológico caso-controle
retrospectivo, com 265 pacientes com diagnóstico precoce de LES e 355
controles, encontrou uma prevalência semelhante de histórico de vacina
contra VHB nos dois grupos34
.
Sabe-se que nos pacientes com LES, a infecção é uma importante
causa de morbidade e mortalidade35
. Neste sentido, a prevenção dos
estados infecciosos é de extrema importância e a vacinação tem um papel
fundamental para promover uma imunidade ativa nestes pacientes. Vacinas
de vírus vivos, como por exemplo, a BCG, MMR, febre amarela e poliomielite
são, no entanto, contra-indicadas36
. As outras formas (vírus mortos ou os
fragmentos antigênicos) vêm se mostrando seguras e podem ser aplicadas
naqueles que não estão usando imunossupressores36
ou corticóide (em
doses maiores que 20 mg/d de prednisona) por prejudicarem a resposta
imunológica pós-vacinação33
. Dentre estas vacinas, podemos considerar a
vacina contra influenza37-41
e a vacina pneumocócica41-44
, cujos estudos
randomizados e não-randomizados demonstraram a sua segurança uma vez

14. 4
que foram observadas apenas manifestações leves e não houve aumento na
freqüência da atividade de doença37, 40
.
A vacina DNA recombinante contra VHB é produzida com a inserção
do gene que codifica o antígeno de superfície do vírus (Ag-HBs) no
plasmídeo de levedura Saccharomyces cerevisae, com subseqüente
purificação para minimizar os riscos de efeitos colaterais2
. Não existe,
entretanto, qualquer estudo sobre segurança e eficácia da vacina contra
VHB para pacientes com diagnóstico bem estabelecido de lúpus36
.
Assim, o objetivo do estudo foi determinar prospectivamente o risco
de ativação de doença e a produção de anticorpos protetores após a vacina
contra VHB para definir a segurança e eficácia desta em pacientes com
diagnóstico de LES.

15. 2. OBJETIVOS

16. 6
Avaliar prospectivamente em pacientes com diagnóstico de lúpus
eritematoso sistêmico o risco de ativação da doença após a vacina contra
VHB para definir a sua segurança.
Avaliar a produção de anticorpos protetores (anti-HBs) para definir a
eficácia desta vacina em lúpus.

17. 3. PACIENTES E MÉTODOS

18. 8
3.1 Pacientes:
Vinte e oito pacientes do sexo feminino, com diagnóstico de LES, em
seguimento no Ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foram selecionados
consecutivamente no período de Junho a Outubro de 2004. Todas as
pacientes preenchiam os critérios de classificação revisados da American
College of Rheumatology (ACR) para LES45,46
. Os critérios de inclusão foram
a idade entre 18 e 50 anos, Índice de Atividade de Doença para Lupus
Eritematoso Sistêmico (SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index) menor do que 447
, anticorpos anti-dsDNA e anticardiolipina
(ACL) negativos e sorologia para VHB negativa recente na entrada do
estudo. Os critérios de exclusão foram a dose diária de prednisona maior do
que 20 mg/dia e/ou o uso de drogas imunossupressoras e história prévia de
alergia à vacina. O Comitê de Ética local aprovou o estudo e o
Consentimento Informado foi obtido de todas as participantes.
3.2 Protocolo do estudo:
As pacientes foram encaminhadas para o CRIE (Centro de Referência
para Imunobiológicos Especiais) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo onde receberam a vacina
recombinante contra VHB (Euvax B ® - LG Life Sciences, Iksan-si, Coréia)
intramuscular, na região do deltóide com 1 mL, que contém 20µg de AgHBs

19. 9
purificado. Todas elas receberam as 3 doses: a dose inicial na entrada do
estudo, e a segunda e a terceira doses foram aplicadas um mês e seis
meses após a primeira, respectivamente2
.
Os efeitos colaterais menores da vacina foram avaliados
sistematicamente e incluíam dor, eritema no local da vacina, febre, fadiga,
cefaléia e sintomas gripais.
Foi feita a avaliação clínica das pacientes e foram colhidos os dados
demográficos, clínicos e laboratoriais na entrada (primeira dose) e um mês
após cada dose, além da avaliação de manifestações clínicas prévias de
LES: o acometimento cutâneo (rash malar ou discóide, úlceras orais, ou
fotossensibilidade), envolvimento articular (artrite não-erosiva acometendo
duas ou mais articulações periféricas), doença neuropsiquiátrica (psicose ou
convulsão), doença renal (proteinúria persistente maior que 0,5 g/dia ou
cilindros celulares), doença cardiopulmonar (serosites) e acometimento
hematológico (anemia hemolítica, leucopenia com contagem de células
brancas do sangue < 4.000/mm3
ou linfopenia < 1.500/mm3
em duas ou
mais ocasiões, e trombocitopenia com contagem de plaquetas <
100.000/mm3
na ausência de drogas). Além disso, foi feita uma extensa
revisão do prontuário para avaliação da evolução clínica, dos parâmetros
laboratoriais, SLEDAI e tratamento no ano anterior a cada 3-4 meses,
usando protocolo eletrônico padronizado que foi estabelecido desde 1999 no
ambulatório (prontuário eletrônico).

20. 10
3.3 Avaliação Laboratorial:
Os exames laboratoriais de rotina incluíram amostras de sangue e
urina. Anticorpos antinucleares foram detectados por imunofluorescência
indireta (IFI) usando-se células HEp-2 como substrato. Anti-DNA dupla fita
(Anti-dsDNA) também foi detectado pela IFI com Crithidia luciliae48
. A
presença de anticorpos anticardiolipina (ACL) IgG e IgM foi medida por
ELISA49
. Complemento total (CH100) foi medido por ensaio imunohemolítico
(normal 150-350 UI/mL). O anticorpo Anti-HBsAg foi determinado por enzima
imunoensaio usando o kit comercial (Abbott AxSYM system, Wiesbaden,
Alemanha) e foi considerado positivo quando os títulos eram maiores que 10
mUI/mL após a vacinação.
3.4 Análise estatística:
Os resultados foram apresentados como média ± desvio padrão e
porcentagens. A avaliação dos dados longitudinais da dose de prednisona e
do SLEDAI foi feita por Análise de Variância (ANOVA), e quando se obteve
um resultado significante, usou-se o Teste de Turkey para avaliar a diferença
entre cada passo do estudo. As freqüências longitudinais do anti-dsDNA e
de flare foram analisadas pelo Teste de McNemar e as comparações entre
os dados do final do estudo, da entrada, e do ano anterior foram feitas com
Teste t de Student e Teste Exato de Fisher. Considerou-se significância
estatística quando p<0,05.

21. 4. RESULTADOS

22. 12
A característica demográfica das pacientes com diagnóstico de LES
no momento da entrada do estudo mostrou uma média de idade de 34 ± 7,7
anos e a freqüência da raça branca de 86%. A média do tempo de doença
foi de 10,4 ± 6,7 anos. Todas elas estavam com a doença inativa e a média
do SLEDAI de 0,14 ± 0,52. 93% tinham o SLEDAI = 0, e somente 2
pacientes SLEDAI de 2 (leucopenia/febre e leucopenia/trombocitopenia,
respectivamente). Por esta razão, somente um terço das pacientes estavam
em uso de prednisona com a dose media diária de 2,86 ± 3,06 mg/dia e 86%
com dose menor que 10 mg/dia. A maioria das pacientes (86%) estava em
uso de difosfato de cloroquina (250 mg/dia) e nenhuma delas estava em uso
de imunossupressores (Tabela 1). A freqüência total de envolvimento prévio
de órgãos foi: cutâneo (89%), articular (79.5%), renal (32%), serosites (29%),
e neurológico (18%).
Tabela 1 – Dados demográficos das 28 pacientes com diagnóstico de LES:
Idade (anos) 34 ± 7,7
Raça branca (%) 86
Tempo de doença (anos) 10,4 ± 6,7
SLEDAI 0,14 ± 0,52
SLEDAI = 0 (%) 93
Prednisona (dose mg/dia) 2,86 ± 3,06
Antimalárico (%) 86
Imunossupressor (%) 0
Valores expressos em média ± desvio-padrão

23. 13
A eficácia da vacina contra VHB está ilustrada na Figura 1.
Ressaltamos que o desenvolvimento de anticorpos protetores para o VHB foi
observado em 26 das 28 pacientes (93%) no final do estudo. Observamos
uma menor freqüência de 4% depois da primeira dose e 54% depois da
segunda dose. As duas pacientes que não fizeram a resposta vacinal no
final do estudo receberam uma dose adicional (quarta dose) e o anti-HBs
positivo foi detectado após um mês sem apresentar alteração clínica ou
laboratorial.
Figura 1: Resposta à vacina contra VHB (anti-HBs > 10 mUI/mL) um mês
após cada dose nos 28 pacientes LES:
4%
54%
93%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1ª dose 2ª dose 3ª dose
1 mês após cada dose
%pacientescomAnti-HBs+
A avaliação longitudinal revelou que somente 3 pacientes (11%)
reativaram a doença de base no período da vacinação (Tabela 2). Uma
paciente ativou 2 meses após a segunda dose, com manifestação cutânea
(rash e alopecia) associadas a uma queda do nível de complemento e
positivação do anti-dsDNA (1/160). Ela necessitou de um aumento na dose

24. 14
de prednisona para 30 mg/dia associada a azatioprina 100 mg /dia. As
outras 2 pacientes ativaram 5 dias e 2 semanas após a terceira dose. A
primeira apresentou fotossensibilidade leve, rash discóide e queda do
complemento com boa reposta com o uso de prednisona em baixa dose (10
mg/dia), e a segunda paciente apresentou poliartrite e queda do
complemento, sendo necessária a introdução de prednisona 20 mg/dia e
metotrexate 10 mg/semana. Esta porcentagem de reativação da doença foi
semelhante à observada no ano anterior (11% vs. 21%, p=0,46).
Tabela 2: Característica das 3 pacientes que reativaram a doença:
Paciente Período Quadro clínico SLEDAI Tratamento
1 3ª dose Rash discóide
Fotossensibilidade
↓ Complemento
4 Prednisona 10mg/dia
2 3ª dose Artrite
↓ Complemento
6 Prednisona 20mg/dia
Metotrexate 10mg/sem
3 2ª dose Rash malar
Alopecia
↓ Complemento
Anti-DNA (1/160)
8 Prednisona 30mg/dia
Azatioprina 100mg/dia
Não houve alteração significativa da média do SLEDAI no início do
estudo comparada com a média do SLEDAI de um mês após cada dose

25. 15
(0,14 ± 0,52 vs. 0 vs. 0,61 ± 1,66 vs. 0,36 ± 1,34, p=0,11) (Tabela 3). Além
disso, a média do SLEDAI no ano anterior foi significativamente maior
comparada com a média do final do estudo (1,89 ± 3,55 vs. 0,36 ± 1,34,
p=0,04).
Observamos também que não houve diferença na dose média de
prednisona do início do estudo em comparação com aquela de um mês após
cada dose da vacina (2,86 ± 3,06 mg/dia vs. 2,77 ± 5,49 vs. 2,66 ± 5,44 vs.
4,64 ± 8,24, p=0,93) (Tabela 3) e a porcentagem do uso de terapia
imunossupressora durante o período de vacinação (11%) foi semelhante à
de 14% observada no ano anterior (p=0,66).
Nenhuma paciente era positiva para o anti-dsDNA no início do estudo
apesar dos 36% de positividade anterior. Todas permaneceram negativas
durante o estudo, exceto uma paciente que apresentou atividade da doença
(Tabela 1). A freqüência de anti-dsDNA foi semelhante no final do estudo
àquela do ano anterior (3,5% vs. 7,1%, p=1,00). Todas tinham anticorpos
ACL IgG e IgM negativos no início, ao longo do estudo, e também durante o
ano anterior.
Febre, mal-estar, fadiga e sintomas gripais não foram observados
como efeitos colaterais relacionados à vacina contra VHB em nenhuma das
pacientes.

26. 16
Tabela 3: Evolução longitudinal das 28 pacientes com LES durante a
vacinação contra VHB:
1 mês depois
Entrada 1ª dose 2ª dose 3ª dose p
Atividade de doença n(%) 0 0 1 (3,6) 2 (7,1) 1,00
SLEDAI 0,14 ± 0,52 0 0,61 ± 1,66 0,36 ± 1,34 0,11
Anti-DNA n(%) 0 0 1 (3,6) 1 (3,6) 1,00
Dose de prednisona (mg/dia) 2,86 ± 3,06 2,77 ± 5,49 2,66 ± 5,44 4,64 ± 8,24 0,93
Immunossupressor n(%) 0 0 1 (3,6) 2 (7,1) 1,00
Valores foram expressos em média ± DP

27. 5. DISCUSSÃO

28. 18
O presente estudo demonstrou que a vacina contra VHB pode ser
usada com segurança em pacientes com lupus inativo, e que se mostrou
efetiva, uma vez que induziu a produção de anticorpos protetores.
Este estudo prospectivo longitudinal foi projetado para excluir
condições importantes que pudessem interferir na análise final dos
resultados. Para isso, todas as pacientes tinham menos que 50 anos de
idade, já que uma resposta vacinal menor para o VHB50
e para influenza foi
observada em pessoas acima desta faixa etária37,38
, e observa-se uma
redução significativa de anticorpos vacinais após os 60 anos de idade2
. Além
disso, somente pacientes com a doença inativa foram incluídas para uma
melhor definição de atividade de doença30
. Além disso, procuramos evitar
exacerbação da doença, como foi descrito anteriormente para uma paciente
com diagnóstico de lupus em atividade (rash, fadiga e anti-dsDNA positivo),
e a vacinação contra influenza que resultou em um novo envolvimento de
órgão-alvo51
(glomerulonefrite proliferativa difusa).
Já foi observado também que ocorre uma menor resposta vacinal nos
pacientes lúpicos em uso de prednisona em dose maior do que 20
mg/dia37,38
, ou em uso de terapia imunossupressora39,40
e durante a
atividade da doença41
. Reforçando estes achados, o Comitê de Casos
Clínicos da Sociedade Britânica de Reumatologia (British Society of
Rheumatology Clinical Affairs Committee) propôs recentemente uma
guideline para a vacinação de pacientes imunocomprometidos por doenças
reumatológicas, e recomendou o uso de vacina para pacientes com
prednisona em dose menor do que 20 mg/dia33
.

29. 19
Utilizando estes critérios de seleção, demonstramos que os pacientes
com diagnóstico de LES têm uma resposta efetiva, com produção de
anticorpos após a vacinação contra VHB. De fato, a maior parte (93%)
desenvolveu níveis protetores no final do estudo, dado este semelhante à
freqüência esperada (90-95%) para a população adulta normal relatada pelo
CDC2,52
. Estes achados são reforçados por estudos prévios usando-se a
vacina de influenza e pneumococos no LES, levando à produção efetiva de
anticorpos protetores. Em contraste, uma menor taxa de soroconversão
ocorreu nos pacientes, comparados aos dados do CDC, após a primeira
dose (20-30%) e após a segunda dose (75-80%)52
. A relevância desta
resposta tardia precisa ser determinada em estudo futuros.
Em relação à segurança, nosso estudo mostrou 3 casos de ativação
do LES (11%) durante o seguimento, limitados a manifestações cutâneas e
articulares associadas a alterações laboratoriais. Esta freqüência de
atividade da doença foi comparável àquela descrita para outras vacinas
(influenza e pneumococo) e que já se mostrou segura para LES37,41
. Outro
fato importante é que a taxa de ativação pós-vacinação foi baixa e
semelhante à observada no ano anterior ao estudo, não garantindo a
associação causal direta da vacina contra VHB e atividade de doença.
Nossa população de pacientes apresentou previamente acometimento grave
de órgãos-alvo (definidos segundo critérios da ACR), sugerindo que a
ausência de ativação grave da doença não pode ser atribuída à seleção de
pacientes com doença leve. E, de fato, 2 das 3 pacientes que ativaram a
doença, tinham histórico prévio de acometimento renal.

30. 20
Outro fator importante é que embora mais de um terço das pacientes
tivessem previamente, em algum momento da doença, a positivação do anti-
dsDNA, somente uma das três apresentou positivação do teste após a
vacina, sugerindo que a vacina não parece induzir a produção deste
anticorpo específico. Da mesma maneira, nenhuma paciente era positiva
para anticorpo ACL IgG ou IgM no início do estudo, e se mantiveram
negativas até o final do estudo. Em contraste, anticorpos antifosfolípides
foram detectados em metade dos pacientes LES após a vacina contra
influenza, mas não associados a eventos trombóticos53
.
Finalmente, embora o papel da predisposição genética individual de
resposta vacinal não possa ser excluído, nosso resultado fornece evidência
substancial de que pacientes com a doença inativa podem se beneficiar com
a vacinação contra VHB com produção efetiva de anticorpos protetores.
Além disso, a resposta ao antígeno da vacina não parece induzir atividade
da doença ou a produção de auto-anticorpos. Consequentemente, nosso
estudo sustenta a idéia de que a vacina contra VHB deve ser considerada
como parte do programa de prevenção para esta doença infecciosa
devastadora, que é a hepatite B.

31. 6. CONCLUSÃO

32. 22
A vacina contra VHB mostrou-se segura e eficaz nos pacientes com
diagnóstico de lúpus inativo, sem uso de imunossupressores e com baixa
dose de prednisona.

33. 7. ANEXO

34. 24
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instruções para preenchimento no verso)
_______________________________________________________________
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME DO PACIENTE: ...........................................................................................................................
..........................................................................................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ......................................................................................... Nº .....................APTO: ..................
BAIRRO: ........................................................................ CIDADE ..............................................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............) ......................................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL .............................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.)...................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO:............................................................................................Nº...................APTO: ...................
BAIRRO:................................................................................CIDADE: ........................................................
CEP:..............................................TELEFONE: DDD (............)....................................................................
____________________________________________________________________________________
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: SEGURANÇA E DA EFICÁCIA DA VACINA CONTRA
HEPATITE B NO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
2. PESQUISADOR: PROF. DRA. ELOISA BONFA
CARGO/FUNÇÃO: Profa. Titular da Disciplina de Reumatologia do HC-FMUSP
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº
UNIDADE DO HCFMUSP: Serviço de Reumatologia
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO
RISCO BAIXO RISCO MAIOR
(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do estudo)
4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 7 meses

35. 25
III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU
REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA CONSIGNANDO:
1. justificativa e os objetivos da pesquisa:
Avaliar a resposta, ou seja, a pega da vacina contra hepatite B nos indivíduos adultos
sadios e comparar com pessoas que têm a doença chamada lupus eritematoso sistêmico e
verificar se a pega é semelhante.
2. procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação dos
procedimentos que são experimentais:
Você receberá as três doses da vacina da hepatite B, como fazem todas as pessoas, de
acordo com as regras do Ministério da Saúde: no início, após 1 mês e após 6 meses desta
primeira dose.
Um mês após cada dose, o você passará em consulta para ser examinado pelo seu
médico e fará o exame de sangue para saber se houve a pega da vacina e se tem
alterações nos seus exames do lupus. Isto mostra se você produziu anticorpos (tem defesa)
e não irá ter mais a hepatite B.
3. desconfortos e riscos esperados:
Como qualquer outra vacina, pode ocorrer vermelhidão no local da vacina, que pode
durar 2 dias.
Em alguns poucos casos, você pode ter reação com febre baixa, dor de cabeça,
náuseas e tontura, mas melhora sozinho.
4. benefícios que poderão ser obtidos:
Ter prevenção definitiva contra a hepatite B, isto é, você nunca vair ter a hepatite B.
5. procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo
A vantagem para quem participar é saber que houve pega da vacina e assim a pessoa
fica sabendo se produziu anticorpos (defesa), já que habitualmente não se faz este
exame.
____________________________________________________________________________________
IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO
SUJEITO DA PESQUISA CONSIGNANDO:
1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios
relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.
O paciente saberá o resultado da vacinação – isto é, se você nunca pegará a hepatite. Além
disso, será sempre avisado sobre os seus exames e as orientações.
2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar do
estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência.
Você poderá não participar do estudo ou mesmo sair a qualquer momento, sem perder o seu
acompanhamento normal de rotina.
3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.
Os resultados e a sua identidade sempre serão mantidos em segredo

36. 26
4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, decorrentes da
pesquisa.
Você manterá o seu seguimento normal e portanto fica mantida as todas as condições normais
do seu tratamento. Qualquer problema que possa ocorrer você pode procurar os médicos do
ambulatório e os médicos que participam do estudo.
____________________________________________________________________________
V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO
ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE
INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.
Dra. Katia A M. Kuruma Telefone: 3069-7227
Dra. Eloisa Bonfa Telefone: 3069-7227
____________________________________________________________________________________
VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:
____________________________________________________________________________________
VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me
foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa.
São Paulo, de de
__________________________________ _____________________________________
assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome Legível)

37. 8. REFERÊNCIAS

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Senécal JL, Zummer M, Hanly J, Ensworth S, Pope J, Edworthy S, Rahman
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45. http://lup.sagepub.com
Lupus
DOI: 10.1177/0961203307078225
2007; 16; 350Lupus
K.A.M. Kuruma, E.F. Borba, M.H. Lopes, J.F. de Carvalho and E. Bonfá
Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic lupus erythematosus
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46. Lupus (2007) 16, 350–354
http://lup.sagepub.com
© 2007 SAGE Publications 10.1177/0961203307078225
Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic
lupus erythematosus
KAM Kuruma1*, EF Borba1, MH Lopes2, JF de Carvalho1 and E Bonfá1
1Rheumatology Division and 2Infectious Diseases Division, School of Medicine of São Paulo University, São Paulo, Brazil
Hepatitis B virus (HBV) vaccination has been implicated as a potential trigger for autoimmune diseases
but there are no prospective studies in lupus. We therefore assessed prospectively the safety and
efficacy of immunization with recombinant DNA HBV vaccine (Euvax B®; LG Life Sciences) in
systemic lupus erythematosus (SLE) patients. Twenty-eight consecutive inactive SLE patients
[Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Ͻ4], age between 18 and 50 years
and negative serology for HBV, were selected. Exclusion criteria were prednisone Ն20mg/day and
immunosuppressive drugs. Clinical and laboratorial assessments were obtained at study entry and one
month after the three doses. In addition, a previous one year evaluation was performed using a standard
electronic protocol. The mean age was 34Ϯ7.7 years and disease duration was 10.4Ϯ6.7 years. An
adequate seroconversion was achieved at the end of the study (93%), although a lower frequency after
the first (4%) and second dose (54%) was observed. No significant change in mean SLEDAI score was
detected after each dose throughout the study (0.14 Ϯ0.52 versus 0 versus 0.61 Ϯ1.66 versus
0.36Ϯ1.34, Pϭ0.11). Reinforcing these findings, the 11% flares during vaccination was similar to the
21% observed in the previous year (Pϭ0.46). Furthermore, the mean prednisone dose at study entry
was comparable to the end of the study (2.86Ϯ3.06 versus 4.64Ϯ8.25mg/day, Pϭ0.32). In addition,
the frequency of immunosuppressive therapy during the vaccination period (11%) was alike to the 14%
observed in the previous year before entry (Pϭ0.66). Hepatitis B vaccination was safe in inactive SLE
patients with an adequate vaccine response rate. Lupus (2007) 16, 350–354.
Key words: efficacy; hepatitis B; safety; systemic lupus erythematosus; vaccine
CONCISE REPORT
Introduction
Hepatitis B virus (HBV) vaccination is a universal
recommendation of the World Health Organization
(WHO) for all countries,1 but this procedure has been
implicated as a potential trigger for autoimmune dis-
eases2 or worsening of its symptoms.3
In fact, a variety of autoimmune manifestations
were described following HBV vaccination such as
erythema nodosum,4,5 vasculitis,2,6–9 transverse
myelitis,10 uveitis,11 immune thrombocytopenia,12–15
Evan’s syndrome,16 rheumatoid arthritis,2,17,18 spondy-
loarthropathies,2 and systemic lupus erythematosus
(SLE).2,3,15,19–22
Concerning SLE, a number of reports suggest a
temporal relationship between the immunization and
the onset of disease. Post-vaccination lupus occurred
within one week to a month after secondary immu-
nization,23–25 including a mother and the 7-year-old
daughter of one family.15 In most patients the symp-
toms have persisted ranging from mild disease to dif-
fuse proliferative glomerulonephritis.19–22
Moreover, immunization with viral and bacterial
DNA is a known potent-specific and non-specific
immunologic stimulus and may induce anti-double-
stranded DNA (anti-dsDNA) in mice.26–28 Although,
the recombinant HBV vaccine certainly has a distinct
mechanism of triggering autoimmunity from other
vaccines, this link is reinforced by the description of
transient high-titer anti-dsDNA antibodies following
HBV vaccine in a patient without autoimmune dis-
ease.29 In addition, a severe exacerbation of SLE
shortly after HBV vaccination was reported.30
In contrast, a recent epidemiological case–control
retrospective study with 265 recently diagnosed SLE
patients and 355 controls found a similar prevalence
of previous HBV vaccination in both groups.31 There
*Correspondence: Katia Akemi M Kuruma, Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo, Disciplina de Reumatologia, Av. Dr. Arnaldo,
455 – 3° andar, Sala 3133, São Paulo, SP, Brazil. E-mail: reumato@usp.br
Received 2 November 2006; accepted 16 February 2007
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47. are however no studies on the safety and efficacy of
HBV vaccine for patients with well-established
lupus.32
Regarding influenza33–37 and pneumococcal37–40
vaccines, randomized and non-randomized studies have
proved to be safe with infrequent and mild flare-up in
lupus patients.33,36
The aim of the present study was therefore to deter-
mine prospectively the flare risk and the production of
protective antibodies following HBV vaccination in a
series of SLE patients in order to define its safety and
efficacy.
Patients and methods
Patients’ selection
Twenty-eight consecutive female SLE patients were
selected from our Lupus Outpatient Clinic at the Rheu-
matology Division of the University of São Paulo from
June 2004 to August 2005. All patients fulfilled the
revised American College of Rheumatology (ACR)
classification criteria for SLE.41,42 The main inclusion
criteria were age between 18 and 50 years old,
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
(SLEDAI) Ͻ4,43 negative anti-dsDNA and anticardi-
olipin antibodies and a recent negative HBV serology
(HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) at entry. Exclusion cri-
teria included prednisone daily dose Ͼ20mg and/or
immunosuppressive drugs use, and previous history of
vaccination allergy. The local Ethics Committee
approved the study and informed consent was obtained
from all participants.
Study protocol
All SLE patients were vaccinated against HBV with
1 mL recombinant vaccine (Euvax B®; LG Life
Sciences, Iksan-si, Jeonbuk-do, Korea) which con-
tains 20␮g of purified HBsAg intramuscularly applied
in the deltoid region. All patients received three doses:
the initial dose at entry, the second and third doses
were given one and six months after the first dose,
respectively.1 HBV vaccine-related minor side effects
were evaluated systematically and included pain and
erythema at the injection site, fever, fatigue, headache
and influenza-like symptoms.
At entry (first dose) and one month after each dose,
patients were clinically evaluated and demographics,
clinic and laboratory data were recorded. Systematic
analysis was performed regarding the presence of
clinical SLE manifestations cutaneous disease (malar
or discoid rash, oral ulcers or photosensitivity), articu-
lar involvement (non-erosive arthritis involving two
or more peripheral joints), neuropsychiatry disease
(psychosis and seizure), renal disease (persistent pro-
teinuria Ͼ0.5g/day or cellular casts), cardiopulmonary
disease (serositis) and hematological complications
(hemolytic anemia, leukopenia with a white blood
cell count Ͻ4000/mm3 or lymphopenia Ͻ1500/mm3
on two or more occasions and thrombocytopenia with
platelets count Ͻ100.000/mm3 in the absence of
drugs). In addition, charts were extensively reviewed
for clinic manifestations, laboratorial parameters,
SLEDAI and therapy in the previous one year every
three to four months using a standard electronic proto-
col established since 1999.
Laboratory evaluation
Routine laboratory tests included blood sample for
complete blood cell count and urine for urinalysis.
Antinuclear antibodies were detected by indirect
immunofluorescence (IIF) using HEp-2 cells as sub-
strate. Anti-double-stranded DNA was also detected
using IIF on Crithidia luciliae.44 The presence of IgG
and IgM anticardiolipin antibodies was assessed by
standardized enzyme-linked immunosorbent assay as
described elsewhere.45 Total hemolytic complement
activity (CH100) was measured by immunohemolysis
assay (normal range 150–350units/mL). HBsAg anti-
body was determined by enzyme immunoassay using
commercial test kits (Abbott AxSYM system,
Wiesbaden, Germany) and was considered positive
when antibody titers were greater than 10mIU/mL
after vaccination.
Statistical analysis
Results are presented as mean Ϯstandard deviation
(SD) and percentages. Longitudinal data of prednisone
dose and SLEDAI scores were analyzed by one-way
analysis of variance. If a significant result was
obtained (PϽ0.05), Tukey’s test was performed to
evaluate differences between each step of the study.
Longitudinal frequencies of anti-dsDNA and flares
were analyzed by McNemar test. Comparisons
between data of the end of study and entry or the pre-
vious year were performed by paired Student’s t-test
and Fisher’s exact test. Statistical significance was set
as PϽ0.05.
Results
Demographic and clinical characteristics of the female
SLE patients at baseline revealed a mean age was
34Ϯ7.7 years and the frequency of white race was
86%. The mean disease duration was 10.4 Ϯ6.7
Hepatitis B vaccine in SLE
KAM Kuruma et al.
351
Lupus
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48. years. All of them had inactive disease with a mean
SLEDAI score of 0.14 Ϯ0.52, 93% had a SLEDAI ϭ0
with solely two patients with SLEDAI of 2 (leukope-
nia/fever and leukopenia/thrombocytopenia, respec-
tively). Accordingly, only one-third were under
prednisone with a mean daily dose of 2.86 Ϯ3.06mg/
day and 86% with Ͻ10mg/day. Most of the patients
(86%) were taking chloroquine diphosphate
(250mg/day) and none of them were taking immuno-
suppressors. The frequency of their overall history of
organ involvement were cutaneous (89%), articular
(79.5%), renal (32%), serositis (29%) and neurologic
(18%).
The efficacy of HBV vaccination is illustrated in
Figure 1. Importantly, the development of protective
HBV antibodies was observed in 26 of the 28 SLE
patients (93%) at the end of the study. A lower fre-
quency than expected of seroconversion was
observed after the first dose (4%) and second dose
(54%). The two patients without vaccine response at
the end of the protocol received an additional dose
(fourth dose) and positive anti-HBs were detected
after one month, without clinic or laboratory flares
(data not shown).
The longitudinal evaluation revealed that only three
patients flared during the vaccination period (11%)
(Table 1). One patient flared two months after the
second dose with cutaneous manifestation (rash and
alopecia) associated with a decrease in complement
levels and anti-dsDNA antibodies (1/160). The patient
required an increase in prednisone dose to 30 mg/day
associated with azathioprine (100 mg/day). The two
additional patients flared five days and two weeks
after the third dose. The former had a mild photosen-
sitivity and discoid rash associated with a decrease in
complement levels with a good response to low-dose
prednisone (10 mg/day). The latter had polyarthritis
associated with a decrease in complement levels and
required the introduction of prednisone (20 mg/day)
and methotrexate (10 mg/week). This percentage of
flare was similar to that observed in the previous year
(11% versus 21%, P ϭ0.46).
Reinforcing this finding, no significant change was
observed in SLEDAI score at baseline compared to
one month after each dose (0.14 Ϯ0.52 versus 0 versus
0.61Ϯ1.66 versus 0.36Ϯ1.34, P ϭ0.11) (Table 1).
Moreover, the mean SLEDAI in the previous year was
significantly higher compared to the end of the study
(1.89 Ϯ3.55 versus 0.36 Ϯ1.34, P ϭ0.04).
In addition, no significant difference was found in
the mean prednisone dose at baseline compared to
one month after each dose (2.86 Ϯ3.06mg/day versus
2.77 Ϯ5.49 versus 2.66 Ϯ5.44 versus 4.64 Ϯ8.24,
P ϭ0.93) (Table 1). Moreover, the percentage
immunosuppressive therapy use during the seven
months observation period was not significantly differ-
ent (Pϭ1.00) (Table 1). In addition, the frequency of
immunosuppressive therapy during the vaccination
period (11%) was alike to the 14% observed in the pre-
vious year before entry (P ϭ0.66).
None of the patients were positive to anti-dsDNA at
baseline in spite of 36% (10/28) positivity anytime
during their disease. All remained negative throughout
the study except for one patient that had cutaneous
flare (Table 1). The frequency of anti-dsDNA was alike
at the end of the study compared to the previous year
(3.5% versus 7.1%, Pϭ1.00). In addition, all patients
had negative IgG and IgM anticardiolipin antibodies at
the baseline, throughout the study and during the pre-
vious year. Fever, malaise, fatigue and flu-like symp-
toms were not observed as minor side effects related
to HBV vaccination in any patients.
Hepatitis B vaccine in SLE
KAM Kuruma et al.
352
Lupus
4%
54%
93%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1st dose 2nd dose 3rd dose
1 month after dose
%patientswithAnti-HBs+
Table 1 Longitudinal evaluation of 28 SLE patients during HBV vaccination
One month after
Entry First dose Second dose Third dose P
Flare, n(%) 0 0 1 (3.6) 2 (7.1) 1.00
SLEDAI score, meanϮSD 0.14Ϯ0.52 0 0.61Ϯ1.66 0.36Ϯ1.34 0.11
Anti-DNA, n(%) 0 0 1 (3.6) 1 (3.6) 1.00
Prednisone dose (mg/day), meanϮSD 2.86Ϯ3.06 2.77Ϯ5.49 2.66Ϯ5.44 4.64Ϯ8.24 0.93
Immunosuppressor use, n(%) 0 0 1 (3.6) 2 (7.1) 1.00
Figure 1 HBV vaccine response (anti-HBs Ͼ10mIU/mL) one
month after each dose in 28 SLE patients.
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49. Discussion
The present study has demonstrated that vaccination
against HBV can be safely used in inactive SLE
patients and is fully effective since it induces protec-
tive antibodies production.
To achieve these findings, this longitudinal prospec-
tive study was designed to exclude important condi-
tions that may interfere with the final analysis. In this
regard, all patients were under 50 years old since a
lower vaccine response rate was observed for HBV
vaccine46 and influenza immunization over this
age.33,34 Moreover, a significant drop in protective
antibody levels is detected in vaccines after the age of
60 years.1 In addition, only inactive SLE patients were
included to accurately define the induction of flares,30
and also to avoid exacerbation of a previous active dis-
ease as has been described for a lupus patient who had
confirmed active disease at entry (rash, fatigue and
positive anti-DNA) in whom influenza vaccine
resulted in new organ involvement (diffuse prolifera-
tive glomerulonephritis).47
Moreover, an impaired immunization response was
reported in SLE patients under prednisone dose higher
than 20mg/day,33,34 immunosuppressive therapy34,35
and during active disease.37 Supporting these findings,
the British Society of Rheumatology Clinical Affairs
Committee has recently proposed guidelines for va-
ccination in immunocompromised patients with rheu-
matic diseases and recommends its use in patients
taking less than 20mg/day.25
The present selection criteria demonstrated that
SLE patients have an effective antibody response after
HBV vaccination since the great majority of the
studied patients (93%) developed protective levels at
the end of the study, that was similar to expected fre-
quency (90–95%) reported by Center for Disease
Control and Prevention (CDC) for the normal adult
population.1,48 Reinforcing our findings, an effective
antibody production was observed in previous studies
after influenza33,37 and pneumococcus vaccination in
SLE.37–40 In contrast, a much lower seroconversion
rate was observed herein for lupus patients than the
frequency reported by CDC after the first (20–30%)
and second doses (75–80%).48 The relevance of this
later response to protective antibody persistence fol-
lowing vaccination in lupus needs to be determined
in future studies.
Regarding safety, in our study three flares (11%)
occurred during follow-up and were restricted to cuta-
neous and articular manifestations associated with
laboratory findings. The frequency of flare of the pres-
ent report is comparable to that described for other
vaccines (influenza and pneumococcal) that have
proved to be safe for SLE.33,37 Importantly, since the
rate of post-vaccination flare was low and similar to
that observed in the previous year, our data does not
support a direct causal association between HBV vac-
cine and flares. Moreover, the significant previous his-
tory of major organ involvement in our lupus
population (as defined by ACR criteria) suggest that
absence of severe flares observed herein cannot be
attributed to a selection of patients with mild disease.
In fact, two-third of the patients that flared had a history
of renal disease.
Interestingly, although more than one-third of the
patients were formerly anti-dsDNA antibodies positive
during their disease, only one of them had positive test
after vaccination, suggesting that the vaccine does not
seem to induce this antibody specificity. In the same
manner, none of the SLE patients were positive for IgG
and IgM anticardiolipin antibodies at baseline and
remained negative during the study. In contrast,
antiphospholipid antibodies were detected in half of
the SLE patients after influenza vaccine but were not
associated with thrombotic events.49
Finally, although the role of individual genetic pre-
disposition cannot be excluded, our results provide
substantial evidence that inactive lupus patients may
benefit by HBV vaccination with successful protective
antibody production. Moreover, the response to the
immunizing antigen does not seem to induce flares and
autoantibodies. Therefore, our study supports the
notion that HBV vaccine may be considered as part of
the prevention program of this potentially devastating
infectious disease.
Acknowledgement
This work was supported by the Conselho Nacional
de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq
(304756/2003-2 to E.B.).
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