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ANTIEPILÉTICOS
- A epilepsia compreende um grupo de síndromes crônicas, que envolve
convulsões recorrentes. Aproximadamente 1% da população mundial
tem epilepsia, o segundo distúrbio neurológico mais comum depois do
AVE.
- As convulsões são episódios de duração limitada de disfunção
cerebral, que resultam da descarga anormal dos neurônios cerebrais.
- As causas das convulsões são numerosas e incluem uma variedade
completa de doenças neurológicas – desde infecção até neoplasia e
traumatismo cranioencefálico. Em alguns subgrupos, foi comprovado
que a hereditariedade é um fator predominante.
- Essa atividade elétrica anormal pode resultar em uma variedade de
eventos, incluindo alterações súbitas nos sentidos, percepção,
atividade motora ou comportamento. perda de consciência, movimentos
anormais, comportamento atípico.
TIPOS DE CONVULSÕES:
OBSERVAÇÃO!!!
O local de origem dos disparos neuronais anormais determina os
sintomas produzidos.
A) PARCIAIS (Focais): A crise focal
envolve normalmente parte de um
lobo de um hemisfério. Os sinais de
cada tipo de crise dependem do local
da descarga neuronal e da extensão
pela qual a atividade elétrica se
espalha nos demais neurônios do
cérebro. Crises focais podem evoluir,
tornando-se crises tônico-clônicas
generalizadas.
 Simples= Consciência preservada; manifestadas de diversas
formas como movimentos espasmódicos convulsivos, parestesias,
sintomas físicos (percepção sensorial alterada, ilusões,
alucinações, mudanças emocionais) e disfunção autonômica.
 Complexa= Debilitação da consciência precedida, acompanhada
ou seguida pelos sintomas psicológicos. A crise parcial simples
pode se alastrar, tornar-se complexa e então evoluir para uma
convulsão generalizada secundária. As crises parciais complexas
podem ocorrer em qualquer idade.
B) GENERALIZADAS: As crises generalizadas podem iniciar
localmente e então avançar, incluindo descargas elétricas
anormais pela totalidade de ambos os hemisférios cerebrais.
 Tônico-clônicas (Grande mal) = A fase tônica (menos de 1 min,
contração contínua) envolve abrupta perda de consciência, rigidez
muscular e parada respiratória; a fase clônica (2 a 3 min) envolve
movimentos espasmódicos dos músculos com mordida dos lábios
ou da língua e incontinências fecal e urinária.
 Ausência= Perda da consciência
(frequente início abrupto e
rápido), algumas vezes com
automatismos, perda do tônus
postural ou enurese; inicia na
infância e geralmente
desaparece aos 20 anos.
 Mioclônicas= Repentinas e
breves contrações musculares
que lembram choques elétricos.
 Atônicas= Também chamadas
de ataques de queda, essas
crises se caracterizam pela perda
súbita de tônus muscular.
MECANISMO DE AÇÃO DAS CRISES CONVULSIVAS:
- Os fármacos usados para tratar a epilepsia geralmente inibem o
disparo dos neurônios no cérebro por:
1) Alterações paroxísticas de despolarização:
• ↑ Neurotransmissão sináptica excitatória;
• O aspartato e glutamato são os neurotransmissores excitatórios
mais abundantes;
• ↑ Influxo de Na+ e cálcio (Ca2+) através de canais controlados por
glutamato (o efluxo de K + ocorre durante este processo);
• Outros receptores desencadeiam a liberação de Ca2+ das reservas
intracelulares → aumento do Ca 2+ intracelular;
• Geração de potenciais de ação repetitivos.
INATIVAÇÃO DO CANAL DE NA+ Redução da corrente pelos canais de
Ca2+ do tipo T
2) Aumento da excitação dos neurônios circundantes:
• Despolarizações repetidas → ↑ K + extracelular;
• O K + elevado leva à despolarização dos neurônios circundantes.
3) Falha na inibição do circuito de feedback excitatório:
• Perda do período refratário (neurônios incapazes de gerar
potencial de ação);
FARMACOLOGIA dos Anticonvulsivantes e Hipnoanalgésicos
Por: Paulo Vinícius – FISIO 104
• Estimulação pelo excesso de glutamato no receptor NMDA;
• Atividade diminuída do GABA: o principal neurotransmissor inibitório
do cérebro;
• Defeitos na ativação ou inibição do GABA → crises convulsivas.
PORTANTO....
Os fármacos anticonvulsivantes devem atuar, principalmente, na:
 Inibição da função dos canais de sódio;
 Inibição dos canais de cálcio;
 Inibição dos receptores de glutamato;
 Potencialização do GABA-A.
FARMACOCINÉTICA DOS AC:
- Os fármacos anticonvulsivantes são usados por longos períodos,
sendo a avaliação das suas propriedades farmacocinéticas
importante para evitar toxicidade e interações medicamentosas;
- Para alguns destes fármacos (EX: fenitoína), pode ser necessária
a determinação dos níveis plasmáticos e depuração nos pacientes
para otimizar a terapia.
- Em geral, os fármacos anticonvulsivantes são bem-absorvidos por
via oral, possuindo boa biodisponibilidade; a maioria deles é
metabolizada por enzimas hepáticas.
- A estrutura química que favoreça o acesso desses fármacos pela
BHE→ Essa estrutura tem de ser geralmente lipofílica, tornando os
fármacos candidatos à alta afinidade por proteínas plasmáticas.
- As interações medicamentosas farmacocinéticas são comuns
neste grupo de fármacos. Os fármacos que inibem o metabolismo
dos ou deslocam os anticonvulsivantes dos locais de ligação às
proteínas plasmáticas (EX: anti-inflamatórios não esteroides —
AINE) podem aumentar as concentrações plasmáticas dos
anticonvulsivantes para níveis tóxicos.
- Por outro lado, os fármacos que induzem às enzimas responsáveis
pelo metabolismo destes fármacos (p. ex., rifampicina) podem tornar
os níveis plasmáticos inadequados ao controle das convulsões.
FÁRMACOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DAS CONVULSÕES – 1º
GERAÇÃO:
- Os barbitúricos, grupo ao qual o
fenobarbital pertence, são agentes
sedativo-hipnóticos. Apenas alguns são
anticonvulsivantes eficazes (abaixo da
dose hipnótica).
- Os barbitúricos foram os primeiros
anticonvulsivantes na terapia da
epilepsia, no mercado há mais de 50
anos. No entanto, com o
desenvolvimento de outros
medicamentos, e considerando os
efeitos colaterais e interações
medicamentosas, foram colocados ao
posto de alternativos.
PRIMIDONA:
- Primeiro barbitúrico e é um pró-
fármaco, convertido a fenobarbital
(principalmente) e feniletilmalonamidano
no fígado (dependente do efeito de
primeira passagem);
- Por isso, é um fármaco cada vez menos
em uso.
FENOBARBITAL:
- Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico;
- Baixa toxicidade, barato;
- Suprime seletivamente os neurônios
anormais, inibindo a propagação e
suprimindo o disparo a partir do local de
descarga.
MECANISMO DE AÇÃO
(FENOBARBITAL):
- Potencializa a inibição pelo GABA. Ao
ligar-se a um local alostérico no receptor,
leva à hiperpolarização neuronal ao
aumentar a duração da abertura do canal
de cloreto.
- Em concentrações um pouco mais
altas, o fenobarbital consegue bloquear
os canais de sódio e bloqueia respostas
excitatórias ao glutamato.
FARMACOCINÉTICA
(FENOBARBITAL):
- Altamente solúvel em lipídeos →
capazes de atravessar a BHE → rápida
absorção cerebral;
- Absorção pelo cérebro: cerca de 30
segundos;
- As concentrações máximas são
atingidas várias horas após a dose.
- 40% – 60% ligado às proteínas
plasmáticas.
- O metabolismo acontece no fígado
(CYP2C9);
- Excreção renal (até 25% excretado
inalterado na urina).
INDICAÇÕES:
-Crises tônico-clônicas
generalizadas e focais;
- Crises parciais;
- Tratamento de primeira linha nas
crises neonatais;
-Off-label: tratamento dos sintomas
de abstinência alcoólica.
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS:
OBSERVAÇÃO!!!
O Fenobarbital e a Primidona são
clássicos capazes de induzir enzimas
microssomiais metabolizadoras de
outras drogas.
- Quando coadministrados com o
fenobarbital, os fármacos
metabolizados pela UGT e pelo
CYP são degradados mais
rapidamente.
-Os contraceptivos orais
(metabolizados pelo CYP3A4) têm
eficácia diminuída.
- Aumento do efeito depressor no
SNC do álcool.
EFEITOS ADVERSOS:
- Sedação (pode levar ao coma,
depressão respiratória) ;
- Bradicardia, hipotensão;
- Ataxia (dificuldade ou mesmo
incapacidade de se manter a
coordenação motora como
normalmente)
-Nistagmo (movimentos
involuntários e repetitivos dos olhos)
→ com alta dosagem.
- Obstipação, náuseas, vómitos;
- Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (raro).
PRECAUÇÕES:
- Risco de depressão respiratória e de morte com doses
elevadas ou quando coadministrado com outros
depressores (por exemplo, narcóticos, benzodiazepinas);
- ↑ Risco de dependência psicológica e física;
- Podem ocorrer crises convulsivas se interrupção abrupta.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade aos barbitúricos;
- Disfunção hepática;
- Dispneia ou obstrução da via aérea;
- Porfiria.
- A fenitoína ou 5,5-
Difenilhidantoína é o
anticonvulsivante não sedativo
(não deprime o SNC) mais
antigo, introduzido em 1938.
- É um dos fármacos mais
eficientes contra as convulsões
parciais e as tônico-clônicas
generalizadas, sem efeito nas
crises de ausência.
OBSERVAÇÃO!!!
A FOSFENITOÍNA é um
fármaco anticonvulsivante
relacionado: Pró-fármaco da
fenitoína (solúvel em água).
Administrado IV ou IM.
MECANISMO DE AÇÃO:
- A fenitoína bloqueia os canais
de sódio voltagem-
dependentes, ligando-se
seletivamente ao canal no
estado inativo e tornando lenta
a sua recuperação;
- Bloqueia o disparo repetitivo
de alta frequência sustentado
por potenciais de ação;
FARMACOCINÉTICA:
1) Absorção:
- 2 formulações orais: formas
de liberação rápida e de
liberação prolongada.
OBSERVAÇÃO!!!
É possível uma dosagem uma
vez por dia com a fenitoína de
libertação prolongada.
- A fenitoína genérica e a de
marca podem diferir no
conteúdo de fenitoína:
• Afeta os níveis de fenitoína;
• A verificação dos níveis é
importante ao mudar as vias de
administração e as formulações.
2) Distribuição:
- Extensivamente ligada às
proteínas plasmáticas (90%);
- A fenitoína não ligada (livre) é a
que exerce os efeitos biológicos.
- Algumas populações como os
recém-nascidos, os idosos e os
indivíduos com hipoalbuminemia
podem apresentar toxicidade
mesmo se os níveis séricos do
fármaco estiverem normais.
3) Metabolismo:
- Metabolismo hepático, sendo
que > 90% é metabolizado por
enzimas microssomais
(particularmente a CYP2C9);
- O metabolito inativo é excretado
na bile.
4) Excreção:
- O metabolito é reabsorvido no
trato GI e excretado na urina.
- < 5% da fenitoína é excretada
inalterada pelos rins.
INDICAÇÕES:
-Tratamento de crises convulsivas
generalizadas e focais;
- Crises mistas (mioclônicas e
tônico-clônicas);
- Estado de mal epilético;
- Profilaxia de crises (para a
craniotomia).
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS:
- Induz o CYP e a UGT;
- A fenitoína pode diminuir os efeitos
de:
• Contraceptivos orais;
• Carbamazepina;
-Interações importantes que
aumentam os efeitos da fenitoína:
•Álcool;
• BDZ (Clordiazepóxido e
Diazepam);
•Etossuximida;
•Ácido valproico;
Interações importantes que podem
diminuir os efeitos da fenitoína:
• Carbamazepina;
• Sucralfato.
EFEITOS ADVERSOS:
- Náuseas, dor abdominal;
-Anorexia;
-Descoordenação;
-Nistagmo;
-↑ Risco de suicídio/comportamento
suicida;
-Lesão hepática;
-Hipertricose;
-Hiperplasia gengival;
-Depleção de ácido fólico;
- ↓ Densidade óssea
PRECAUÇÕES:
- Índice terapêutico estreito;
-A suspensão abrupta da fenitoína
pode resultar em convulsões;
-A infusão intravenosa rápida pode
levar a arritmias cardíacas e a
hipotensão.
- Hepatotoxicidade: Obter análises de
função hepática basais e
periodicamente.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade ao fármaco ou aos
seus componentes;
•- Bradicardia sinusal;
- Bloqueio auriculoventricular;
- Síndrome de Adams-Stokes
- Ela tem uma grande eficácia, é
bem tolerada pela maioria dos
pacientes e apresenta menos efeitos
colaterais a longo prazo do que
outras drogas;
- Quimicamente relacionada com os
antidepressivos tricíclicos;
OBSERVAÇÃO!!!
A OXCARBAZEPINA é um fármaco
anticonvulsivante relacionado:
• Análogo da carbamazepina
• Mecanismo semelhante ao da
carbamazepina, mas um indutor
enzimático menos potente (efeito
mínimo no sistema CYP).
MECANISMO DE AÇÃO:
- Bloqueador dos canais de Na+
-Liga-se aos canais de Na+
dependentes de voltagem na sua
conformação inativa, limitando o
disparo repetitivo e sustentado dos
potenciais de ação.
FARMACOCINÉTICA:
1) Absorção:
- Absorção lenta após administração
de uma dose oral;
-As concentrações máximas são
alcançadas até 8 horas após a
ingestão.
2) Distribuição:
- 70% ligada a proteínas.
- Distribuição em todos os tecidos, a
concentração do fármaco no LCR é
semelhante à do fármaco livre no
plasma;
3) Metabolismo:
- Metabolizada no fígado via CYP3A4
hepática;
4) Excreção: renal.
INDICAÇÕES:
- Doença convulsiva (focal e
generalizada);
- Dor neuropática (por exemplo,
neuralgia do trigêmeo);
- Perturbação bipolar.
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS:
- A carbamazepina é um potente
indutor do CYP e da UGT (pode
reduzir as concentrações
plasmáticas de outros fármacos
administrados concomitantemente
ao induzir o seu metabolismo):
• Clonazepam;
• Topiramato;
• Ácido valpróico;
• Zonisamida;
• Inibidores da transcriptase reversa
não nucleosídeos;
-Fármacos/alimentos que
aumentam os efeitos da
carbamazepina:
• Brivaracetam;
• Felbamate;
• Levetiracetam;
• Lamotrigina;
• Toranja;
- Fármacos que diminuem os
efeitos da carbamazepina:
• Clonazepam;
• Fenitoína;
EFEITOS ADVERSOS:
- Tonturas;
- Ataxia;
- Visão turva;
- Hiponatremia;
- Toxicidade hematológica (anemia
aplástica, agranulocitose);
- Reações de hipersensibilidade.
CONTRAINDICAÇÕES:
-Hipersensibilidade à
carbamazepina ou aos seus
componentes;
- Supressão medular;
- Utilização concomitante de
delavirdina, nefazodona ou outros
inibidores não nucleosídeos da
transcriptase reversa, substratos da
CYP3A4;
- Doença hepática;
- Porfiria;
- Pacientes com crises de ausência,
porque pode aumentá-las.
- O ácido valproico (ou Ácido N-
dipropilacético) pertence a uma
série de ácidos graxos carboxílicos
que apresentam atividade
anticonvulsivante;
- Todos os sais disponíveis são
equivalentes em eficácia (ácido
valproico e valproato de sódio). Os
produtos comerciais estão
disponíveis em formulações com
múltiplos sais e dosagens e com
liberação prolongada.
- O valproato é indicado para todos
os tipos de crise.
MECANISMO DE AÇÃO:
OBSERVAÇÃO!!!
O DIVALPROEX é um fármaco
anticonvulsivante relacionado:
Derivado do ácido valpróico;
Contêm o sal de sódio do ácido
valpróico e ácido valpróico.
FARMACOCINÉTICA:
A) Absorção:
-Geralmente é absorvido
rapidamente após a ingestão oral;
-Nas formulações com
revestimento entérico ou se
ingerido com as refeições há um
atraso na absorção.
B) Distribuição:
- 90% ligado às proteínas
plasmáticas;
C) Metabolismo:
- Metabolismo hepático;
-Inibe moderadamente a
glucuronidação do CYP e da UGT;
D) Excreção:
- renal (< 5% inalterado na urina).
INDICAÇÕES:
- Crises generalizadas e focais;
- Crises de ausência;
-Profilaxia da enxaqueca;
-Perturbação bipolar.
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS:
-O ácido valpróico inibe o CYP e a
UGT e pode aumentar os efeitos
dos seguintes fármacos:
• Carbamazepina;
• Etossuximida;
• Fenitoína;
• Fenobarbital;
• Lamotrigina;
- O ácido valpróico pode diminuir os
efeitos do/a:
• Felbamato (mecanismo
desconhecido);
• Oxcarbazepina (↑ metabolismo);
- Os seguintes fármacos podem
diminuir a eficácia do ácido
valpróico:
• Carbamazepina;
• Etossuximida;
EFEITOS ADVERSOS:
- Náuseas e vômitos;
-Alopecia;
-Tremores;
-Aumento de peso, obesidade e
síndrome metabólica;
-Lesão hepática;
-Trombocitopenia e outros
distúrbios da coagulação.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade conhecida ao
ácido valpróico;
-Doença hepática;
-Doenças mitocondriais;
- Doenças do ciclo da ureia → ↑
níveis de amônia;
- Considerações na gravidez:
• Teratogênico;
• As anomalias incluem:
 Defeitos do tubo neural, como
a espinha bífida;
 Atraso no desenvolvimento;
 Fenda palatina;
 Cardiopatias congênitas;
 Anomalias dos membros.
- A etossuximida (ou α-Etil-α-
metilsuccinimida) é o fármaco de
escolha para tratamento das crises
de ausência, se for o único distúrbio
convulsivo existente.
OBSERVAÇÃO!!!
Se houver outros tipos de epilepsia,
a Etossuximida pode ser associada
a um outro medicamento.
MECANISMO DE AÇÃO:
- Atua exclusivamente pela inibição
das correntes de cálcio no tálamo
(reduzindo a corrente de baixo
limiar).
FARMACOCINÉTICA:
A) Absorção:
- A biodisponibilidade é de 93%
após a administração de uma dose
oral.
-A concentração máxima do
fármaco no sangue é atingida após
3 a 4 horas.
B) Distribuição:
- A ligação a proteínas é reduzida
ou ausente.
C) Metabolismo:
-Enzimas microssomais hepáticas
(particularmente a CYP3A);
D) Excreção:
- Excreção: renal (25% inalterado).
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS:
- Os efeitos depressores do SNC
podem ser exacerbados por outros
fármacos e levar à sonolência.
O orlistat pode diminuir os níveis de
etossuximida.
Efeitos adversos:
- Náuseas, vômitos, anorexia;
-Sonolência, letargia, euforia,
tonturas, cefaleias;
- Parkinsonismo;
- Fotofobia;
- Reações de hipersensibilidade.
PRECAUÇÕES:
- Cuidado na realização de tarefas
(pode causar sonolência).
FÁRMACOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DAS CONVULSÕES – 2º
GERAÇÃO:
Características:
▪ Mesmo mecanismo de ação;
▪ Estão associados a uma boa eficácia;
▪ Menos efeitos tóxicos;
▪ Melhor tolerância;
▪ Geralmente não requerem monitorização do nível sanguíneo.
▪ Os medicamentos desta classe incluem felbamato, gabapentina,
pregabalina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina,
topiramato, zonisamida e lacosamida.
▪ Os anticonvulsionantes são indicados para convulsões focais,
convulsões tônico-clônicas generalizadas, convulsões mioclônicas
e síndrome de Lennox-Gastaut.
▪ Alguns anticonvulsionantes também são indicados em patologias
não relacionadas com convulsões (por exemplo, perturbação
bipolar).
▪ Os efeitos adversos mais comuns incluem tonturas, dores de
cabeça e sonolência.
-Monitorizar o hemograma, pois a etossuximida pode
causar discrasias sanguíneas.
- Precaução nos doentes com insuficiência renal e
hepática;
CONTRAINDICAÇÕES:
--Hiperersensibilidade à etossuximida ou aos seus
ingredientes;
-Considerações na gravidez: associada a defeitos
congênitos.
- Derivado do dicarbamato.
-Constitui um agente
anticonvulsivante auxiliar com
graves efeitos adversos que, no
final das contas, limitam seu uso
clínico.
MECANISMO DE AÇÃO:
-O felbamato parece ter múltiplos
mecanismos de ação. O fármaco
produz um bloqueio dependente do
uso do receptor de NMDA.
-Além disso, produz uma
potencialização semelhante aos
barbitúricos das respostas ao
receptor de GABAA.
FARMACOCINÉTICA:
- Oral, com absorção rápida e
quase completa;
-Os alimentos não afetam a
absorção.
-Meia-vida: 20–23 horas;
-Metabolismo hepático (sistema
citocromo P450 (CYP):
principalmente CYP3A4);
Excreção: urina (50% excretado
sem alterações).
OBSERVAÇÃO!!!
Ele é reservado para uso em
epilepsias refratárias
(particularmente a síndrome
Lennox-Gastaut) devido ao risco de
anemia aplástica (cerca de 1:4.000)
e insuficiência hepática.
EFEITOS ADVERSOS:
-Anemia aplástica;
-Insuficiência hepática;
-Anorexia, náuseas, vômitos;
-Sonolência,cefaleias, irritabilidade.
CONTRAINDICAÇÕES:
-Hipersensibilidade ao fármaco;
-Discrasias sanguíneas;
Disfunção hepática.
PRECAUÇÕES:
-Não é a terapia de 1.ª linha para convulsões;
-Indicado apenas para indivíduos que mostram uma
resposta inadequada a outros anticonvulsivantes.
-A GABAPENTINA é um
aminoácido, um análogo do GABA,
que é efetivo contra as crises
parciais.
- A gabapentina é bem tolerada
pelos idosos com crises parciais,
devido aos seus efeitos adversos
relativamente leves. Ela também é
boa escolha para os pacientes
idosos porque tem poucas
interações com fármacos.
-A PREGABALINA é outro análogo
do GABA, estreitamente relacionada
com a gabapentina. Esse fármaco foi
aprovado tanto pela sua atividade
anticonvulsivante quanto pelas suas
propriedades analgésicas.
- Comprovou eficácia em crises de
início focal, neuropatia periférica
diabética, neuralgia pós-herpética e
fibromialgia.
- São necessários ajustes de
dosagens em casos de disfunções
renais.
MECANISMO DE AÇÃO:
-A despeito de sua estreita semelhança estrutural com o GABA, a
gabapentina e a pregabalina não atuam diretamente nos receptores de
GABA. Entretanto, podem modificar a liberação sináptica ou não sináptica do
GABA.
-A gabapentina é transportada para o cérebro pelo transportador de l-
aminoácidos. A gabapentina e a pregabalina ligam-se intensamente à
subunidade 𝜶2𝜹 dos canais de Ca2+ tipo N regulados por voltagem.
FARMACOCINÉTICA:
-Oral;
-Não ligado a proteínas plasmáticas;
Meia-vida: cerca de 6 horas;
Não é metabolizado;
Excretado na urina inalterado.
EFEITOS ADVERSOS:
-Sonolência;
- Tonturas;
- Edema;
- Angioedema, anafilaxia;
- Infeção;
- A gabapentina pode agravar a miastenia gravis.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade ao fármaco;
- Ambos os fármacos são de categoria de risco C durante a gravidez.
.
- Derivado do aminoácido (L-
serina);
MECANISMO DE AÇÃO:
-Aumenta a inativação lenta dos
canais de Na+ dependentes de
voltagem sem afetar as fases de
inativação rápida.
FARMACOCINÉTICA:
- Oral, com absorção completa; IV;
-Meia-vida: cerca de 13 horas;
- Metabolismo hepático (CYP);
- Excreção: urina.
INDICAÇÕES:
- Convulsões focais (parciais);
-Convulsões tônico-clônicas
primárias generalizadas.
EFEITOS ADVERSOS:
- Intervalo PR prolongado →
arritmias cardíacas;
- Visão turva, diplopia;
- Tonturas, sonolência, cefaleias;
- Náuseas.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade ao fármaco;
- Bloqueio atrioventricular (BAV) de
2.º ou 3.º grau.
- Derivado da feniltriazina;
-A lamotrigina é um fármaco
indicado para ser utilizado em
associação em todos os tipos de
crises;
MECANISMO DE AÇÃO:
- Inibição de canais de Na+
sensíveis a voltagem;
- Inibição da libertação de
glutamato.
FARMACOCINÉTICA:
- Oral, quase totalmente absorvido
(90%);
-Meia-vida: até 33 horas;
-55% ligado a proteínas
plasmáticas;
-Metabolismo hepático;
-Excreção: urina.
INDICAÇÕES:
-Convulsões com início focal
(parciais);
- Convulsões com início generalizado;
-Síndrome de Lennox-Gestaut ;
-Perturbação bipolar (como terapia de
manutenção).
EFEITOS ADVERSOS:
• Tonturas, cefaleias;
• Náuseas, vômitos;
• Visão turva, diplopia;
• Erupção cutânea (com potencial para
agravar para síndrome de Stevens-
Johnson);
• Meningite asséptica;
• Discrasias sanguíneas;
CONTRAINDICAÇÕES:
Hipersensibilidade ao fármaco
PRECAUÇÕES:
- Perturbações da condução cardíaca;
-Doenças estruturais do coração.
- A oxcarbazepina está
estreitamente relacionada com a
carbamazepina e mostra-se útil nos
mesmos tipos de convulsões,
porém pode ter um melhor perfil de
toxicidade.
- Os efeitos são tanto do fármaco
como do metabolito monoidroxilo.
MECANISMO DE AÇÃO:
- Bloqueio de canais de Na+
sensíveis a voltagem;
- Também conhecido por ↑ a
condutividade de K+ e modular a
atividade de alta voltagem dos
canais Ca+2
.
FARMACOCINÉTICA:
- Oral, com absorção completa;
-Meia-vida: 8–10 horas;
-Metabolismo hepático extensivo
(ao seu metabolito ativo);
- Excreção: urina
INDICAÇÕES:
A oxcarbazepina é indicada em
convulsões com início focal
(parciais).
EFEITOS ADVERSOS:
-Discrasias sanguíneas;
-↓ Densidade mineral óssea
(osteopenia, osteoporose);
-Sintomas cognitivos, sonolência,
tonturas;
- Disfunção hepática;
- Hiponatremia;
-Hipotiroidismo;
- Reações de hipersensibilidade;
-Vômitos;
CONTRAINDICAÇÃO:
-hipersensibilidade ao fármaco.
-O topiramato é um
monossacarídeo substituído,
estruturalmente diferente de todos
os outros fármacos
anticonvulsivantes.
MECANISMO DE AÇÃO:
- O topiramato tem mecanismos de
ação múltiplos:
1) Ele bloqueia os canais de sódio
voltagem-dependentes;
2) diminui as correntes de cálcio de
alta voltagem (tipo L);
3) inibe a anidrase carbônica e
pode atuar em locais do glutamato
(NMDA).
FARMACOCINÉTICA:
- Oral, absorção rápida;
- Meia-vida: até 23 horas;
- Metabolismo hepático mínimo;
-Excreção: urina.
INDICAÇÕES:
-Convulsões focais (parciais);
- Convulsões tónico-clônicas
primárias generalizadas;
-Terapia adjuvante para a síndrome
de Lennox-Gastaut;
- Profilaxia de enxaquecas;
EFEITOS ADVERSOS:
-Pedras nos rins;
-Deficiência hepática;
-Deficiência cognitiva, sedação,
tonturas;
-Depressão e efeitos relacionados
com o humor;
-Perda de peso.
CONTRAINDICAÇÕES:
- Hipersensibilidade ao fármaco;
- Gravidez.
HIPNOANALGÉSICOS
DEFINIÇÃO DE DOR:
- A definição revisada pela Associação Internacional para o Estudo da
Dor (IASP) conceitua a dor como “uma experiência sensitiva e
emocional desagradável associada, ou semelhante àquela associada,
a uma lesão tecidual real ou potencial”.
- Dois importantes componentes estão envolvidos nos mecanismos
neurais da dor: o sistema aferente e o sistema descendente.
- Os analgésicos opioides diminuem tanto a sensação de dor quanto
a resposta afetiva associada, como angústia, medo e sofrimento.
- Aspectos a serem avaliados na dor:
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR:
- A escolha de um analgésico vai depender:
 Intensidade da dor;
 Sua natureza;
 Risco;
VAMOS DIFERENCIAR!!!
PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS:
- São peptídeos que apresentam diferentes potências e afinidades
com cada grupo de receptores opióides.
- Estes peptídios são sintetizados no corpo dos neurônios e
transportados para as extremidades dos neurônios onde são
acumulados em vesículas sinápticas e liberados a partir das
terminações nervosas.
- Embora quimicamente bem diferentes dos alcaloides opioides, estes
peptídios endógenos se ligam aos receptores dos opioides e modulam
a transmissão no cérebro e medula espinhal bem como nos aferentes
primários.
- Mas, não está claro se tais peptídios funcionam como os clássicos
neurotransmissores ou como neuropeptídios moduladores. Estes
peptídios também são encontrados na medula suprarrenal e no plexo
neural (sistema nervoso entérico) do intestino.
- Tipos de POE:
RECEPTORES OPIÓIDES:
- Os receptores opióides são membros da grande superfamília de
receptores metabotrópicos acoplados à Proteína G inibitórias. A
ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de eventos:
OPIÁCEOS
OPIÓIDES
NARCÓTICOS
 São substâncias alcalóides derivados do ópio
com potente ação analgésica.
 Os opiáceos incluem os alcaloides vegetais
naturais, semissintéticos e sintéticos.
 É qualquer substância que tenha as
propriedades farmacológicas e
funcionais de um opiáceo.
 Substâncias controladas por causa do
risco de abuso; assim, também é
necessário compreender os sinais
clínicos da dependência física e
tolerância.
 Narcóticos é qualquer substância
que causa narcose ou sono. No
contexto legal refere-se a
substâncias com potencial de
causar adição ou uso abusivo.
• Fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes, redução
na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) e
estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização
celular.
• Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal,
resultando em redução da neurotransmissão de impulsos
nociceptivos.
A) KOH (receptor peptídico opióide kappa – κ)
- Presentes com maior predominância em córtex límbico, diencéfalo,
tronco e medula.
- Afinidade com peptídeos opioides endógenos:
ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS
- Medeia analgesia, miose, sedação, disforia e sintomas
psicomiméticos.
B) MOH (receptor peptídico opióide mi - µ)
- Encontrado no tronco encefálico e tálamo;
DINORFINAS >> ENDORFINAS E ENCEFALINAS
SUBTIPO 1→ Responsável pelo processo de analgesia
supraespinal, euforia e serenidade.
SUBTIPO 2→ Efeitos adversos (sedação, vômito,
depressão,anorexia, constipação, retenção urinária, dependência);
C) DOR (receptor peptídico opióide - δ)
- Afinidade com peptídeos opioides endógenos:
ENCEFALINAS > ENDORFINAS E DINORFINAS
- Analgesia supraespinhal e espinal, modulação da liberação de
hormônios e neurotransmissores.
Efeitos das ativações aguda e crônica dos receptores opioides:
1) DESSENSIBILIZAÇÃO (TAQUIFILAXIA OU DOWN
REGULATION)
- Acontece quando o fármaco, mesmo interagindo com o receptor,
não responde ao sinal e não se modifica quimicamente e,
consequentemente, não desencadeia a atividade intrínseca,
inexistindo então qualquer efeito biológico.
- ATIVAÇÃO TRANSITÓRIA (MINUTOS/HORAS) → Fosforilação
dos receptores → Resulta no desacoplamento do receptor de sua
proteína G ou na interiorização do receptor.
2) TOLERÂNCIA
- Diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva
do paciente ao seu princípio ativo. Traduz-se, na prática, pelo uso
de dosagens cada vez maiores do mesmo medicamento para se
obter os mesmos resultados comumente relacionados às dosagens
padrão.
- ↓ DA EFICÁCIA APARENTE COM A ADMINISTRAÇÃO
CONTÍNUA OU REPETIDA (DIAS/SEMANAS) → ↓ do efeito
máximo alcançável ou Desvio da curva de dose-efeito para a direita
→ Resulta na perda de efeito.
3) DEPENDÊNCIA
- É o impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua
(sempre) ou periódica (freqüentemente) para obter prazer;
- Ativação somatomotora, autônoma e sintomas afetivos;
- Condição de adaptação evidenciada por: síndrome de abstinência
desencadeada pela cessação da exposição à substância ou
administração de um antagonista.
4) ADIÇÃO
- É um padrão comportamental caracterizado pelo uso compulsivo
de uma substância.
- Ativam diretamente o sistema de recompensa do cérebro.
- Efeitos recompensadores positivos dos opiáceos são considerados
o componente motivador para a iniciação do uso ilícito dessas
substâncias.
- Consequências:
• Perda do controle comportamental;
• Incapacidade de abstinência consistente;
• Comprometimento de relações interpessoais;
• Resposta emocional disfuncional.
- Intervenção farmacológica:
Objetivo: controlar a dependência física → consiste em
desintoxicação
 1º abordagem: utilizar um opioide de ação longa (metadona);
 2ª abordagem: usar clonidina ou lofexidina → ↓
neurotransmissão adrenérgica no locus ceruleus;
 3ª abordagem: acupuntura e métodos de ativação do SNC
(estimulação elétrica);
• Tratamento em longo prazo → Buprenorfina (agonista parcial
MOR);
• Tratamento com antagonista → Naltrexona (antagonista MOR).
EFEITOS DOS OPIOIDES UTILIZADOS CLINICAMENTE:
OBSERVAÇÃO!!!
Fatores que exacerbam a depressão respiratória:
 Outros fármacos: álcool, anestésicos gerais, sedativos-hipnóticos;
 Sono: diminui a sensibilidade do centro bulbar ao CO2;
 Idade: recém-nascidos (uso 2-4h antes do parto)
 Doenças: cardiopulmonares, DRC, DPOC
MÚSCULO LISO
- Os opioides (com exceção da meperidina) provocam a contração do
músculo liso do trato biliar, o que pode causar cólica ou espasmo
biliar, aumento do tônus do esfíncter da uretra e da bexiga, assim
como redução no tônus uterino, a qual pode contribuir para prolongar
o trabalho de parto.
EFEITOS RENAIS
- A função renal é reduzida pelos opioides.
- Em seres humanos, é possível que este efeito ocorra principalmente
por causa da redução do fluxo plasmático renal.
- Os opioides podem reduzir a pressão sanguínea sistêmica e a taxa
de filtração glomerular. Além disso, foi descoberto que os opioides μ
possuem efeito antidiurético em seres humanos.
- O tônus da uretra e o da bexiga são aumentados com doses
terapêuticas dos analgésicos opioides.
- O aumento do tônus do esfíncter pode levar à retenção urinária,
especialmente em pacientes no pós-operatório e homens idosos com
hiperplasia de próstata.
- Ocasionalmente, a cólica ureteral provocada por um cálculo renal
piora com o aumento do tônus ureteral provocado pelos opioides.
TEMPERATURA
- Os opioides participam do mecanismo de homeostase da
temperatura corpórea que se dá no hipotálamo.
- Em geral, ocorre leve declínio da temperatura corpórea, embora a
administração crônica de doses elevadas possa ocasionar
hipertermia.
FARMACOCINÉTICA:
A) Absorção:
• Pode ser administrado em preparações parenterais, orais, de
insuflação nasal e transdérmicas.
B) Distribuição:
• A ligação a proteínas varia;
• Localizam-se em tecidos altamente perfundidos=
- Cérebro;
- Pulmões;
- Fígado;
- Rins;
- Baço;
• O acúmulo pode ocorrer no:
-Músculo esquelético;
-Tecido adiposo.
C) Metabolismo:
• Metabolismo significativo e variável de primeira passagem;
• A maioria dos opioides são metabolizados por: CYP3A4 e CYP2D6;
• Glicuronidação hepática.
D) Excreção: renal.
CLASSIFICAÇÃO DOS OPIOIDES:
AGONISTAS OPIÓIDES:
- Forte agonista opioide;
- Uso na dor intensa;
MECANISMO DE AÇÃO:
-A morfina e outros opioides
exercem seus efeitos principais
interagindo estereoespecificamente
com os receptores opioides nas
membranas de certas células no
SNC e em outras estruturas
anatômicas, como o trato
gastrintestinal (TGI) e a bexiga.
- A morfina atua também em
receptores κ na lâmina I e II do
corno dorsal da medula espinal→
Ela diminui a liberação de
substância P que modula a
percepção da dor na medula
espinal.
-A morfina também parece inibir a
liberação de vários transmissores
excitatórios dos terminais nervosos
que levam a estímulos
nociceptivos.
FARMACOCINÉTICA:
A) Absorção:
-As injeções intramuscular (IM),
subcutânea (SC) ou intravenosa
(IV) produzem as respostas mais
confiáveis, uma vez que o efeito de
primeira passagem é bem grande;
MORFINA
MORFINA-3-
GLUCORONÍDEO
MORFINA-6-
GLUCORONÍDEO
Propriedade neuroexcitatória
Propriedade analgésica 6x
maior que a morfina
- A absorção da morfina no
TGI após administração oral é
lenta e errática. Quando a
morfina é usada por via oral,
em geral é administrada em
uma forma de liberação lenta,
para obter níveis plasmáticos
mais consistentes.
B) Distribuição:
- A morfina entra rapidamente
nos tecidos corporais,
incluindo o feto da gestante.
- Ela não deve ser usada para
analgesia durante o parto.
- Apenas uma pequena
fração de morfina atravessa a
barreira hematencefálica,
porque a morfina é o fármaco
menos lipofílico dos opioides
comuns.
USOS TERAPÊUTICOS:
- A metadona é um opioide
sintético, eficaz por via oral, com
potência equianalgésica variável
comparada à da morfina, e a
conversão entre os dois fármacos
não é linear.
- Tem a capacidade de aliviar a dor
de tratamento difícil
- A metadona causa menos euforia
e tem duração de ação um pouco
mais longa.
MECANISMO DE AÇÃO:
-- Agonista MOR;
-Antagonista NMDA e da
recaptação monoaminérgica.
FARMACOCINÉTICA:
- Longa ação, propriedade
semelhante à morfina;
- Biodisponibilidade por via oral;
- Tolerância e dependência se
desenvolve mais lentamente e com
sintomas mais leves.
- Meia-vida longa (25 a 52 horas);
- Metabolizada por isoformas da
CYP3A4 e da CYP2B6 no fígado.
USO TERAPÊUTICO:
-Em baixas doses (5-10 mg):
• Usada no tratamento de abuso de
opioides;
• Útil na desintoxicação e
manutenção do paciente adicto
de heroína.
- A fentanila, um opioide sintético quimicamente relacionado à
meperidina, tem 100 vezes a potência analgésica da morfina, sendo
utilizada como analgésico complementar para anestesia geral.
- Agonista MOR;
-Ela é altamente lipofílica e apresenta rápido início de ação e curta
duração (15-30 min).
- Normalmente, é administrada por via IV, epidural ou intratecal.
-A fentanila é biotransformada em metabólitos inativos pelo sistema
CYP3A4, e os fármacos que inibem essa isoenzima podem potencializar
os seus efeitos.
- A fentanila e seus metabólitos são excretados na urina.
CONGÊNERES:
- Reduzem a FC e diminuem levemente a PA;
São lipossolúveis → atravessam a BHE;
Sufentanila: é 1000x mais potente que a morfina.
Remifentanila: indicada em procedimentos curtos e dolorosos e que
requerem intensa analgesia
- É pró-fármaco: biotransformado pela CYP2D6 ao
fármaco ativo, morfina;
- Os biotransformadores rápidos e os maus via
CYP2D6 podem sofrer intoxicação;
-- Os fármacos inibidores da CYP2D6 impedem a
conversão da codeína em morfina impedindo o
controle da dor;
- Não usar em pacientes com disfunção renal;
- Usar somente para dores leves a moderadas.
- Efeitos antitussígenos úteis, Combinada com AINE.
- O tramadol é um analgésico de ação central
que se liga ao receptor opioide µ.
- O fármaco sofre extensa biotransformação via
CYP2D6, resultando em um metabólito ativo
com afinidade muito maior pelo receptor µ do
que o composto original.
-Além disso, ele inibe fracamente a captação de
norepinefrina e serotonina. É utilizado no
manejo da dor moderada ou moderadamente
intensa.
- Sua atividade depressora respiratória é menor
do que a da morfina. Tratamento das dores
leves a moderadas Menor risco de causar
depressão respiratória neonatal → Utilizado no
trabalho de parto
- Dose excessiva ou interações com outras
medicações, como ISCS, IMAO e
antidepressivos tricíclicos, podem causar
toxicidade no SNC, manifestada por excitação
ou convulsões.
-Como outros fármacos que se ligam ao
receptor opioide μ, o tramadol é associado com
mau uso e abuso.
- Ação periférica;
-Reduz a motilidade do TGI;
- Efeito antidiarreico → redução da
secreção GI;
- Uso clínico: controle da diarreia
crônica.
- Efeito constipante;
-Tratamento da diarreia;
- Efeito opioide apenas em altas doses ;
--Comercializado em combinação com a atropina.
- Diacetilmorfina;
-Opioide potente e de ação rápida;
-Droga de abuso;
-Dependência psicológica,
hipoventilação, euforia.
- Análogo do metorfano;
- ↓ reflexo da tosse (ação central - ↑ limiar da
tosse);
- Administrado por via oral.
- Analgésico opioide;
- Ação agonista: MOR, DOR e KOR;
- Antagonismo de receptor NMDA;
- Meia-vida superior a da morfina.
ANTAGONISTAS OPIÓIDES:
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- A meperidina é um opioide sintético de menor potência estruturalmente
não relacionado à morfina;
- É usado contra dor aguda e atua primariamente como agonista κ com
alguma atividade μ.
- A meperidina é muito lipofílica e tem efeitos anticolinérgicos, resultando
em incidência elevada de delírio, comparada com outros opioides.
- A duração de ação é ligeiramente menor que a da morfina e outros
opioides.
- A meperidina tem um metabólito ativo (NORMEPERIDINA)→ ação
neurotóxica significativa e pode causar delírio, hiper-reflexia, mioclonia e
possivelmente convulsões.
Devido à ação breve e ao potencial de toxicidade, a meperidina não deve
ser usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 horas).
- A meperidina não deve ser usada em pacientes idosos ou naqueles
com insuficiência renal, insuficiência hepática, comprometimento
respiratório preexistente ou de modo concomitante ao IMAO, ou após
sua administração recente.
- Analgesia para dor leves a moderadas;
- Agonista KOR/ Antagonista MOR;
- Administração prolongada → dependência
física.
- Analgesia para dor aguda (Ex.: pós-operatório);
-Administração intranasal: Alivio da dor, da enxaqueca
- Agonista KOR/ Antagonista MOR;
-Administração prolongada → ↓dependência física
-A buprenorfina é classificada como agonista parcial e atua no receptor
μ.
- Ela atua como a morfina em pacientes virgens, mas também pode
provocar abstinência em usuários de morfina ou outros agonistas
opioides totais.
- O uso principal é na desintoxicação opioide, pois tem sintomas de
retirada menos graves e mais curtos em comparação com a metadona
- A buprenorfina é administrada por via sublingual, parenteral ou
transdérmica e tem longa duração de ação, devido à sua forte ligação ao
receptor µ.
- Longa duração de ação; muito lipofílico;
- Incompletamente revertido por naloxona;
- Evitar o uso em pacientes com hipopotassemia, fibrilação atrial,
insuficiência cardíaca instável ou outros fatores predisponentes que
aumentem anormalidades QT;
- Antagonizam fortemente os
agonistas dos receptores opioides.
- Causam poucos efeitos na
ausência de um agonista exógeno
São utilizados no tratamento da
overdose de opioides.
- Derivados da morfina Alta
afinidade aos MOR.
FARMACOCINÉTICA:
1) Naloxona: Via de administração
→ IV, IM ou SC;
Meia vida → 1 a 2 horas
2)Naltrexona: Via oral bem
absorvida.
Mas sofre rápido metabolismo de
primeira passagem;
Meia-vida → 10 horas
3)Nalmefeno: Via de administração
→ IV;
Meia-vida → 8 a 10 horas;
FARMADINÂMICA:
- Tempo de reversão do efeito
opioide por IV → 1 a 3 min;
- Normaliza rapidamente:
respiração, nível de consciência,
tamanho das pupilas, atividade
intestinal e percepção da dor;
-Na ausência de agonistas, os
antagonistas são inertes!
QUESTÕES PARA ESTUDO
1) Um menino de 9 anos de idade foi encaminhado para
avaliação neurológica devido a episódios de aparente falta de
atenção. Desde o último ano, a criança vem apresentando
episódios durante os quais apresenta olhar vago, e seus olhos
piscam durante 15 segundos. Imediatamente ele retoma sua
atividade anterior. Qual das denominações a seguir melhor
descreve as crises desse paciente?
A. Parciais simples.
B. Parciais complexas.
C. Tônico-clônica.
D. Ausências.
E. Mioclônicas.
2) Uma criança está apresentando crises de ausência que
interrompem sua capacidade de prestar atenção nas aulas e em
outras atividades. Qual dos seguintes tratamentos será o mais
apropriado a essa paciente?
A. Etossuximida.
B. Carbamazepina.
C. Diazepam.
D. Carbamazepina mais primidona.
E. Observar e aguardar.
3) Qual dos seguintes fármacos é mais útil no tratamento das
crises de ausência?
A. Topiramato.
B. Tiagabina.
C. Levetiracetam.
D. Lamotrigina.
E. Zonisamida.
4) Uma mulher de 25 anos com crises mioclônicas está bem
controlada com valproato. Ela indica que deseja engravidar no
próximo ano. Com relação a sua medicação antiepilética, qual
das seguintes opções deve ser considerada?
A. Deixá-la no tratamento atual.
B. Considerar a troca para lamotrigina.
C. Considerar a adição de um segundo antiepiléptico.
D. Diminuir a dosagem de valproato.
5) Uma mulher com crises mioclônicas bem controladas com
lamotrigina engravida e começa a apresentar novas crises. O
que está ocorrendo, mais provavelmente?
A. Sua epilepsia se agravou.
B. As concentrações de lamotrigina estão aumentando.
C. As concentrações de lamotrigina estão diminuindo.
D. A lamotrigina deixou de ser eficaz nesta paciente.
6) Um homem de 42 anos foi encaminhado para avaliação
neurológica devido a episódios de aparente “confusão”. Desde
o último ano, ele vem apresentando episódios durante os quais
apresenta olhar vago e não responde aos questionamentos.
Além disso, parece levar vários minutos até se recuperar dos
episódios. Qual das seguintes opções melhor descreve este
tipo de crise?
A. Focal (parcial simples)
B. Focal (parcial complexa)
C. Tônico-clônica.
D. Ausências.
E. Mioclônicas.
7) Um homem de 52 anos teve várias crises focais complexas
durante o último ano. Qual dos seguintes fármacos será o
tratamento inicial mais apropriado para esse paciente?
A. Etossuximida.
B. Levetiracetam.
C. Diazepam.
D. Carbamazepina mais primidona.
E. Observar e aguardar.
8) Um paciente com crises parciais focais complexas foi tratado
durante 6 meses com carbamazepina, mas agora tem
apresentado crises resistentes mais frequentemente.
Considera-se acrescentar um segundo fármaco ao regime
anticrises. Qual dos seguintes fármacos provavelmente tem
menos interação farmacocinética com a carbamazepina?
A. Topiramato.
B. Tiagabina.
C. Levetiracetam.
D. Lamotrigina.
E. Zonisamida.
9) Qual dos seguintes é um fármaco de primeira escolha contra
as crises tônico-clônicas generalizadas?
A. Etossuximida.
B. Felbamato.
C. Vigabatrina.
D. Ezogabina.
E. Topiramato.
10) Uma paciente de 75 anos teve um acidente vascular cerebral
aproximadamente um mês atrás. Ela continua tendo crises
focais pequenas nas quais ela deixa de responder
apropriadamente nas rodas de conversa. Qual dos seguintes
fármacos é o mais apropriado para tratar essa paciente?
A. Fenitoína.
B. Oxcarbazepina.
C. Levetiracetam.
D. Fenobarbital.
11) Uma convulsão é uma alteração transitória do
comportamento devido a disparos desordenados, sincrônicos
e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. E os
fármacos anticonvulsivantes suprimem as atividades
convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar:
A A Fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e
provavelmente inibe as convulsões por potencializar a inibição
sináptica através da ação sobre o receptor GABA.
B A Carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma
molécula de GABA ligada por covalência a um anel de cicloexano e
pode promover a liberação de GABA, sendo eficaz em convulsões
parciais.
C A Fenitoína exerce atividade anticonvulsivante sem causar
depressão geral do Sistema Nervoso Central e limita o disparo
repetitivo dos potenciais de ação atuando sobre os canais de sódio
(Na+ ).
D A ação anticonvulsivante da Carbamazepina resulta largamente
de sua capacidade de ampliar a inibição sináptica mediada pelo
GABA.
12) Os fármacos antiepiléticos, de modo geral, possuem como
objetivo inibir a despolarização neuronal anômala, em vez de
corrigir a causa do fenômeno. Assinale a opção que indica os
fármacos antiepiléticos que atuam através da inibição dos
canais de sódio.
A) Gabapentina e pregalabina.
B) Valproato e etossuximida.
C) Vigabatrina e Tiagabina.
D) Lamotrigina e fenitoína.
E) Levetiracetam e retigabina.
13) Com relação aos fármacos anticonvulsivantes, analise as
afirmativas a seguir.
I. Embora os fármacos anticonvulsivantes sejam ligeiramente
solúveis, a sua absorção é, em geral, satisfatória, e 80 a 100% da
dose alcança a circulação.
II. O fenobarbital é o anticonvulsivante mais antigo disponível no
mercado, ainda sendo útil no tratamento das crises parciais e das
crises tônico-clônicas, inclusive em pacientes em uso de corticoides.
III. A oxcarbamazepina é quimicamente similar à carbamazepina,
com a mesma indicação anticonvulsivante, mas tem um melhor
perfil de toxicidade, com meia vida de apenas 1 a 2 horas.
Está correto o que se afirma em
A) I, somente.
B) II, somente.
C) III, somente.
D) I e II, somente.
E) I e III, somente.
14) Fármacos antiepiléticos devem atuar de forma a possibilitar
melhora das crises sem, contudo, produzir efeitos adversos
significativos. Porém não é sempre o que ocorre, pois efeitos
adversos são observados principalmente em pacientes que
possuem idade avançada, além de comorbidade e polifarmácia
(Barreto, Paulo Sérgio Massabki, 2010). Assinale a alternativa
correta.
A. Visto que o mecanismo de ação da fenitoína parece se localizar
no córtex motor, onde promove o efluxo do sódio dos neurônios
e tende a estabilizar o limiar frente à hiperexcitabilidade causada
por estimulação excessiva, pode-se dizer que a fenitoína é
exclusa de efeitos adversos.
B. Os efeitos adversos são classificados de acordo com a dose-de-
pendente (toxicidade relacionada à substância, independente da
dose) ou idiossincráticos (toxicidade relacionada à dose). Essa
classificação é importante para o tratamento dos efeitos
adversos.
C. Atualmente, considera-se que o neurotransmissor excitatório, o
ácido GABA, desempenha um papel fundamental no controle
dos eventos epiléticos.
D. Os fármacos antiepiléticos apresentam efeitos adversos mais
comuns no Sistema Nervoso Central, pele/tecido conjuntivo e
gastrintestinal/hepáticas.
15) Qual a alternativa que contempla somente fármacos
antiepilépticos?
A) Fenobarbital, Fenitoína e Valproato de sódio.
B) Zolpidem, Carbamazepina e Valproato de sódio.
C) Imipramina, Carbamazepina e Fenobarbital.
D) Clonazepam, Valproato de sódio e Fenitoína.
Uma mulher jovem é trazida ao pronto socorro. Ela está
inconsciente, tem constrição da pupila e depressão
respiratória. Com base em relatos, é quase certa a superdose
com opioide. Qual dos opioides fenantrênicos a seguir
apresenta resposta completa e imediata ao tratamento com
naloxona?
A. Meperidina.
B. Morfina.
C. Buprenorfina.
D. Fentanila.
16) Qual das seguintes afirmações sobre a fentanila está
correta?
A. A fentanila é 100 vezes mais potente que a morfina.
B. Os sintomas de sua abstinência podem ser aliviados pelo uso da
naloxona.
C. O metabólito ativo da fentanila pode causar convulsões.
D. Ela é mais eficaz administrada por via oral.
17) Um paciente de 56 anos que sofreu de dor crônica grave
com radiculopatia secundária à estenose espinal durante anos
se apresenta ao clínico para tratamento da dor. Durante anos
este paciente não teve alívio da dor neuropática da
radiculopatia com fármacos tradicionais, como tricíclicos ou
anticonvulsivantes. Com base no mecanismo de ação, qual
opioide pode ser benéfico para este paciente no combate à dor
neuropática e nociceptiva?
A. Meperidina.
B. Oximorfona.
C. Morfina.
D. Metadona
18) Qual das seguintes afirmações com relação à metadona
está correta?
A. A metadona é uma excelente escolha para analgesia na maioria
dos pacientes, pois tem poucas interações entre fármacos.
B. A potência equianalgésica da metadona é similar à da morfina.
C. A duração da analgesia por metadona é muito mais curta do que
a meia-vida de eliminação.
D. O metabólito ativo da metadona se acumula em pacientes com
disfunção renal.
19) Qual dos seguintes opioides é o menos lipofílico?
A. Fentanila.
B. Metadona.
C. Meperidina.
D. Morfina.
20) Os analgésicos opioides são fármacos que apresentam
ação central, indicados no tratamento de dores intensas. O
conhecimento dos mecanismos de ação desses fármacos se
faz necessário para que haja a correta prescrição e
administração dos regimes farmacológicos.
Dentre os opioides e os mecanismos envolvidos na ação
desses fármacos, é correto afirmar que
A) receptores mu, kappa e delta estão presentes somente em
terminações periféricas de fibras sensoriais cutâneas
mielinizadas.
B) meperidina pode ser utilizada devido a sua curta meia-vida,
pouco acúmulo com uso de longo prazo e por não produzir
metabólitos tóxicos.
C) morfina e Fentanil são agonistas de receptores mu onde se
esperam miose, euforia, menor liberação de dopamina e maior
liberação de prolactina.
D) opioides recomendados para uso em dores oncológicas
moderadas a intensas incluem meperidina, buprenorfina,
pentazocina, butorfanol e nalbufina.
21) Assinale a afirmativa correta a respeito da morfina.
A) Pode ser usada no tratamento da constipação.
B) Uma grande fração da morfina atravessa a barreira
hematoencefálica, já que é um fármaco lipofílico dos opioides
comuns.
C) Na hiperplasia benigna prostática, a morfina facilita liberação da
urina, por relaxar a musculatura lisa que envolve a bexiga.
D) Provoca liberação de histamina dos mastócitos, causando
urticária, sudorese e vasodilatação.
E) Estimula o reflexo da tosse, ao contrário da codeína ou do
dextrometorfano.
22) O ópio é um alcaloide derivado da papoula (Papaver
somniferum). Com o tempo, diversos alcaloides foram
extraídos a partir dessa planta, dando origem futuramente aos
seus derivados sintéticos e semissintéticos. Acerca dos
opioides, assinale a afirmativa INCORRETA.
A) O receptor Mu opioide é um dos principais receptores
responsáveis pela ação dos opioides, causando miose, depressão
respiratória e analgesia.
B) A síndrome de abstinência aos opioides tem com sintomas a
rinorreia, bocejos, piloereção, lacrimejamento e ansiedade,
podendo se agravar e chegar a convulsão e morte nas retiradas
abruptas de casos graves de dependência.
C) O fentanil é um opioide sintético com efeito depressor superior
ao da morfina, altamente lipofílico, o que faz com que seja
rapidamente distribuído ao SNC após sua absorção.
D) Praticamente todos os opioides desencadeiam tolerância no
indivíduo, mesmo sem apresentar relação química semelhante entre
si, a exemplo da morfina e da meperidina (petidina).
E) A heroína, na primeira etapa de sua biotransformação, produz o
metabólito ativo morfina-6-glicuronídeo por reação de
desacetilação.
23) O opioide que traz vantagens como adjuvante na anestesia
devido a baixa probabilidade de depressão cardiocirculatória,
menor depressão respiratória cumulativa no aumento de doses
e rigidez muscular é a:
A) meperidina.
B) nalbufina.
C) fentanila.
D) morfina.
E) codeína.
24) No contexto hospitalar, os analgésicos opioides são
componentes essenciais do arsenal terapêutico.
Particularmente nas unidades de terapia intensiva, é comum a
utilização de fentanil em infusão contínua e controlada, devido
à curta duração do efeito, à alta potência e à sedação. O uso
prolongado de fentanil expõe o paciente ao risco de efeitos
adversos, como a síndrome de abstinência, quando ocorre uma
interrupção abrupta do uso.
Considerando as características farmacocinéticas dos
opioides, assinale a alternativa que apresenta a melhor escolha
de analgésico opioide para auxiliar na supressão dos sintomas
de abstinência de fentanil durante o desmame de analgesia,
devido ao seu prolongado tempo de meia-vida.
A) Morfina.
B) Petidina.
C) Naloxona.
D) Metadona.
E) Dipirona.
25) Os fármacos opioides são bastante utilizados em dores
intensas por serem potentes analgésicos. O mecanismo de
ação principal desses fármacos é:
A) a diminuição da produção de mediadores inflamatórios.
B) o aumento da atividade nociceptiva.
C) a abertura de canais de potássio e o fechamento dos canais de
sódio, inibindo a condução nervosa da dor.
D) a despolarização do neurônio.
26) Notícias nos meios de comunicação comentam que “[...] a
prescrição descontrolada de analgésicos opiácios
comercializados legalmente em farmácia tem “viciado” milhões
de pessoas no mundo”. Em relação as afirmações abaixo,
assinale a única sequência correta.
( ) Os principais medicamentos utilizados no controle da dor são
opioides, analgésicos anti-inflamatórios não esteroide, anestésicos
locais e anestésicos gerais.
( ) Os opioides são drogas com efeitos semelhantes aos do ópio. O
principal composto extraído do ópio é a morfina, sendo por isso um
opiácio. Diversos compostos com propriedades farmacológicas
semelhantes aos do ópio foram obtidos a partir dos opiácios
diferenciando entre si em especial pela potência e duração do efeito.
( ) Além de analgésicos, os opioides inibem a mobilidade intestinal,
possuem ação antitussígena, induzem o sono, náusea e vômitos,
depressão respiratória, prurido, retenção urinária e causam diversos
efeitos psicológicos, principalmente euforia e dependência.
( ) Algumas substancia são classificadas como psicotrópicas mas
não tem qualquer uso clínico. Entre elas estão o etanol, a cocaína,
os narcóticos (heroína.), os alucinógenos (LSD, mescalina.) e os
solventes orgânicos.
A) F, V, V, F.
B) V, F, F, V.
C) F. F, F, V.
D) V, V, V, V.
27) Das alternativas abaixo, qual delas NÃO corresponde a um
receptor no qual os opioides exercem sua ação para a inibição
de dor?
A) δ
B) μ
C)π
D)κ
28) A droga de abuso conhecida como heroína é um derivado
semissintético da:
A) codeína.
B) fentanila.
C) morfina.
D) cafeína.
E) petidina.
29) Sobre os hipnoalgésicos, é correto afirmar, EXCETO:
A) Os hipnoanalgésicos são inibidores específicos de cicloxigenase-
2 (COX-2).
B) Os hipnoanalgésicos inibem a transmissão de estímulos
nociceptivos no corno dorsal da medula espinhal.
C) O núcleo Magno da Rafe é uma estrutura importante do SNC que
atua nas vias descendentes da dor e da nocicepção.
D) A morfina, em termos de efeitos, atua de forma diferente no
sistema nervoso central das diferentes espécies animais.

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  • 1. ANTIEPILÉTICOS - A epilepsia compreende um grupo de síndromes crônicas, que envolve convulsões recorrentes. Aproximadamente 1% da população mundial tem epilepsia, o segundo distúrbio neurológico mais comum depois do AVE. - As convulsões são episódios de duração limitada de disfunção cerebral, que resultam da descarga anormal dos neurônios cerebrais. - As causas das convulsões são numerosas e incluem uma variedade completa de doenças neurológicas – desde infecção até neoplasia e traumatismo cranioencefálico. Em alguns subgrupos, foi comprovado que a hereditariedade é um fator predominante. - Essa atividade elétrica anormal pode resultar em uma variedade de eventos, incluindo alterações súbitas nos sentidos, percepção, atividade motora ou comportamento. perda de consciência, movimentos anormais, comportamento atípico. TIPOS DE CONVULSÕES: OBSERVAÇÃO!!! O local de origem dos disparos neuronais anormais determina os sintomas produzidos. A) PARCIAIS (Focais): A crise focal envolve normalmente parte de um lobo de um hemisfério. Os sinais de cada tipo de crise dependem do local da descarga neuronal e da extensão pela qual a atividade elétrica se espalha nos demais neurônios do cérebro. Crises focais podem evoluir, tornando-se crises tônico-clônicas generalizadas.  Simples= Consciência preservada; manifestadas de diversas formas como movimentos espasmódicos convulsivos, parestesias, sintomas físicos (percepção sensorial alterada, ilusões, alucinações, mudanças emocionais) e disfunção autonômica.  Complexa= Debilitação da consciência precedida, acompanhada ou seguida pelos sintomas psicológicos. A crise parcial simples pode se alastrar, tornar-se complexa e então evoluir para uma convulsão generalizada secundária. As crises parciais complexas podem ocorrer em qualquer idade. B) GENERALIZADAS: As crises generalizadas podem iniciar localmente e então avançar, incluindo descargas elétricas anormais pela totalidade de ambos os hemisférios cerebrais.  Tônico-clônicas (Grande mal) = A fase tônica (menos de 1 min, contração contínua) envolve abrupta perda de consciência, rigidez muscular e parada respiratória; a fase clônica (2 a 3 min) envolve movimentos espasmódicos dos músculos com mordida dos lábios ou da língua e incontinências fecal e urinária.  Ausência= Perda da consciência (frequente início abrupto e rápido), algumas vezes com automatismos, perda do tônus postural ou enurese; inicia na infância e geralmente desaparece aos 20 anos.  Mioclônicas= Repentinas e breves contrações musculares que lembram choques elétricos.  Atônicas= Também chamadas de ataques de queda, essas crises se caracterizam pela perda súbita de tônus muscular. MECANISMO DE AÇÃO DAS CRISES CONVULSIVAS: - Os fármacos usados para tratar a epilepsia geralmente inibem o disparo dos neurônios no cérebro por: 1) Alterações paroxísticas de despolarização: • ↑ Neurotransmissão sináptica excitatória; • O aspartato e glutamato são os neurotransmissores excitatórios mais abundantes; • ↑ Influxo de Na+ e cálcio (Ca2+) através de canais controlados por glutamato (o efluxo de K + ocorre durante este processo); • Outros receptores desencadeiam a liberação de Ca2+ das reservas intracelulares → aumento do Ca 2+ intracelular; • Geração de potenciais de ação repetitivos. INATIVAÇÃO DO CANAL DE NA+ Redução da corrente pelos canais de Ca2+ do tipo T 2) Aumento da excitação dos neurônios circundantes: • Despolarizações repetidas → ↑ K + extracelular; • O K + elevado leva à despolarização dos neurônios circundantes. 3) Falha na inibição do circuito de feedback excitatório: • Perda do período refratário (neurônios incapazes de gerar potencial de ação); FARMACOLOGIA dos Anticonvulsivantes e Hipnoanalgésicos Por: Paulo Vinícius – FISIO 104
  • 2. • Estimulação pelo excesso de glutamato no receptor NMDA; • Atividade diminuída do GABA: o principal neurotransmissor inibitório do cérebro; • Defeitos na ativação ou inibição do GABA → crises convulsivas. PORTANTO.... Os fármacos anticonvulsivantes devem atuar, principalmente, na:  Inibição da função dos canais de sódio;  Inibição dos canais de cálcio;  Inibição dos receptores de glutamato;  Potencialização do GABA-A. FARMACOCINÉTICA DOS AC: - Os fármacos anticonvulsivantes são usados por longos períodos, sendo a avaliação das suas propriedades farmacocinéticas importante para evitar toxicidade e interações medicamentosas; - Para alguns destes fármacos (EX: fenitoína), pode ser necessária a determinação dos níveis plasmáticos e depuração nos pacientes para otimizar a terapia. - Em geral, os fármacos anticonvulsivantes são bem-absorvidos por via oral, possuindo boa biodisponibilidade; a maioria deles é metabolizada por enzimas hepáticas. - A estrutura química que favoreça o acesso desses fármacos pela BHE→ Essa estrutura tem de ser geralmente lipofílica, tornando os fármacos candidatos à alta afinidade por proteínas plasmáticas. - As interações medicamentosas farmacocinéticas são comuns neste grupo de fármacos. Os fármacos que inibem o metabolismo dos ou deslocam os anticonvulsivantes dos locais de ligação às proteínas plasmáticas (EX: anti-inflamatórios não esteroides — AINE) podem aumentar as concentrações plasmáticas dos anticonvulsivantes para níveis tóxicos. - Por outro lado, os fármacos que induzem às enzimas responsáveis pelo metabolismo destes fármacos (p. ex., rifampicina) podem tornar os níveis plasmáticos inadequados ao controle das convulsões. FÁRMACOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DAS CONVULSÕES – 1º GERAÇÃO: - Os barbitúricos, grupo ao qual o fenobarbital pertence, são agentes sedativo-hipnóticos. Apenas alguns são anticonvulsivantes eficazes (abaixo da dose hipnótica). - Os barbitúricos foram os primeiros anticonvulsivantes na terapia da epilepsia, no mercado há mais de 50 anos. No entanto, com o desenvolvimento de outros medicamentos, e considerando os efeitos colaterais e interações medicamentosas, foram colocados ao posto de alternativos. PRIMIDONA: - Primeiro barbitúrico e é um pró- fármaco, convertido a fenobarbital (principalmente) e feniletilmalonamidano no fígado (dependente do efeito de primeira passagem); - Por isso, é um fármaco cada vez menos em uso. FENOBARBITAL: - Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico; - Baixa toxicidade, barato; - Suprime seletivamente os neurônios anormais, inibindo a propagação e suprimindo o disparo a partir do local de descarga. MECANISMO DE AÇÃO (FENOBARBITAL): - Potencializa a inibição pelo GABA. Ao ligar-se a um local alostérico no receptor, leva à hiperpolarização neuronal ao aumentar a duração da abertura do canal de cloreto. - Em concentrações um pouco mais altas, o fenobarbital consegue bloquear os canais de sódio e bloqueia respostas excitatórias ao glutamato. FARMACOCINÉTICA (FENOBARBITAL): - Altamente solúvel em lipídeos → capazes de atravessar a BHE → rápida absorção cerebral; - Absorção pelo cérebro: cerca de 30 segundos; - As concentrações máximas são atingidas várias horas após a dose. - 40% – 60% ligado às proteínas plasmáticas. - O metabolismo acontece no fígado (CYP2C9); - Excreção renal (até 25% excretado inalterado na urina). INDICAÇÕES: -Crises tônico-clônicas generalizadas e focais; - Crises parciais; - Tratamento de primeira linha nas crises neonatais; -Off-label: tratamento dos sintomas de abstinência alcoólica. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: OBSERVAÇÃO!!! O Fenobarbital e a Primidona são clássicos capazes de induzir enzimas microssomiais metabolizadoras de outras drogas. - Quando coadministrados com o fenobarbital, os fármacos metabolizados pela UGT e pelo CYP são degradados mais rapidamente. -Os contraceptivos orais (metabolizados pelo CYP3A4) têm eficácia diminuída. - Aumento do efeito depressor no SNC do álcool. EFEITOS ADVERSOS: - Sedação (pode levar ao coma, depressão respiratória) ; - Bradicardia, hipotensão; - Ataxia (dificuldade ou mesmo incapacidade de se manter a coordenação motora como normalmente) -Nistagmo (movimentos involuntários e repetitivos dos olhos) → com alta dosagem.
  • 3. - Obstipação, náuseas, vómitos; - Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (raro). PRECAUÇÕES: - Risco de depressão respiratória e de morte com doses elevadas ou quando coadministrado com outros depressores (por exemplo, narcóticos, benzodiazepinas); - ↑ Risco de dependência psicológica e física; - Podem ocorrer crises convulsivas se interrupção abrupta. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade aos barbitúricos; - Disfunção hepática; - Dispneia ou obstrução da via aérea; - Porfiria. - A fenitoína ou 5,5- Difenilhidantoína é o anticonvulsivante não sedativo (não deprime o SNC) mais antigo, introduzido em 1938. - É um dos fármacos mais eficientes contra as convulsões parciais e as tônico-clônicas generalizadas, sem efeito nas crises de ausência. OBSERVAÇÃO!!! A FOSFENITOÍNA é um fármaco anticonvulsivante relacionado: Pró-fármaco da fenitoína (solúvel em água). Administrado IV ou IM. MECANISMO DE AÇÃO: - A fenitoína bloqueia os canais de sódio voltagem- dependentes, ligando-se seletivamente ao canal no estado inativo e tornando lenta a sua recuperação; - Bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência sustentado por potenciais de ação; FARMACOCINÉTICA: 1) Absorção: - 2 formulações orais: formas de liberação rápida e de liberação prolongada. OBSERVAÇÃO!!! É possível uma dosagem uma vez por dia com a fenitoína de libertação prolongada. - A fenitoína genérica e a de marca podem diferir no conteúdo de fenitoína: • Afeta os níveis de fenitoína; • A verificação dos níveis é importante ao mudar as vias de administração e as formulações. 2) Distribuição: - Extensivamente ligada às proteínas plasmáticas (90%); - A fenitoína não ligada (livre) é a que exerce os efeitos biológicos. - Algumas populações como os recém-nascidos, os idosos e os indivíduos com hipoalbuminemia podem apresentar toxicidade mesmo se os níveis séricos do fármaco estiverem normais. 3) Metabolismo: - Metabolismo hepático, sendo que > 90% é metabolizado por enzimas microssomais (particularmente a CYP2C9); - O metabolito inativo é excretado na bile. 4) Excreção: - O metabolito é reabsorvido no trato GI e excretado na urina. - < 5% da fenitoína é excretada inalterada pelos rins. INDICAÇÕES: -Tratamento de crises convulsivas generalizadas e focais; - Crises mistas (mioclônicas e tônico-clônicas); - Estado de mal epilético; - Profilaxia de crises (para a craniotomia). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - Induz o CYP e a UGT; - A fenitoína pode diminuir os efeitos de: • Contraceptivos orais; • Carbamazepina; -Interações importantes que aumentam os efeitos da fenitoína: •Álcool; • BDZ (Clordiazepóxido e Diazepam); •Etossuximida; •Ácido valproico; Interações importantes que podem diminuir os efeitos da fenitoína: • Carbamazepina; • Sucralfato. EFEITOS ADVERSOS: - Náuseas, dor abdominal; -Anorexia; -Descoordenação; -Nistagmo; -↑ Risco de suicídio/comportamento suicida; -Lesão hepática; -Hipertricose; -Hiperplasia gengival; -Depleção de ácido fólico; - ↓ Densidade óssea PRECAUÇÕES: - Índice terapêutico estreito; -A suspensão abrupta da fenitoína pode resultar em convulsões; -A infusão intravenosa rápida pode levar a arritmias cardíacas e a hipotensão. - Hepatotoxicidade: Obter análises de função hepática basais e periodicamente. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes; •- Bradicardia sinusal; - Bloqueio auriculoventricular; - Síndrome de Adams-Stokes - Ela tem uma grande eficácia, é bem tolerada pela maioria dos pacientes e apresenta menos efeitos colaterais a longo prazo do que outras drogas; - Quimicamente relacionada com os antidepressivos tricíclicos; OBSERVAÇÃO!!! A OXCARBAZEPINA é um fármaco anticonvulsivante relacionado: • Análogo da carbamazepina • Mecanismo semelhante ao da carbamazepina, mas um indutor enzimático menos potente (efeito mínimo no sistema CYP). MECANISMO DE AÇÃO: - Bloqueador dos canais de Na+ -Liga-se aos canais de Na+ dependentes de voltagem na sua conformação inativa, limitando o disparo repetitivo e sustentado dos potenciais de ação. FARMACOCINÉTICA: 1) Absorção: - Absorção lenta após administração de uma dose oral; -As concentrações máximas são alcançadas até 8 horas após a ingestão. 2) Distribuição: - 70% ligada a proteínas. - Distribuição em todos os tecidos, a concentração do fármaco no LCR é semelhante à do fármaco livre no plasma; 3) Metabolismo: - Metabolizada no fígado via CYP3A4 hepática; 4) Excreção: renal. INDICAÇÕES: - Doença convulsiva (focal e generalizada); - Dor neuropática (por exemplo, neuralgia do trigêmeo); - Perturbação bipolar.
  • 4. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - A carbamazepina é um potente indutor do CYP e da UGT (pode reduzir as concentrações plasmáticas de outros fármacos administrados concomitantemente ao induzir o seu metabolismo): • Clonazepam; • Topiramato; • Ácido valpróico; • Zonisamida; • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos; -Fármacos/alimentos que aumentam os efeitos da carbamazepina: • Brivaracetam; • Felbamate; • Levetiracetam; • Lamotrigina; • Toranja; - Fármacos que diminuem os efeitos da carbamazepina: • Clonazepam; • Fenitoína; EFEITOS ADVERSOS: - Tonturas; - Ataxia; - Visão turva; - Hiponatremia; - Toxicidade hematológica (anemia aplástica, agranulocitose); - Reações de hipersensibilidade. CONTRAINDICAÇÕES: -Hipersensibilidade à carbamazepina ou aos seus componentes; - Supressão medular; - Utilização concomitante de delavirdina, nefazodona ou outros inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, substratos da CYP3A4; - Doença hepática; - Porfiria; - Pacientes com crises de ausência, porque pode aumentá-las. - O ácido valproico (ou Ácido N- dipropilacético) pertence a uma série de ácidos graxos carboxílicos que apresentam atividade anticonvulsivante; - Todos os sais disponíveis são equivalentes em eficácia (ácido valproico e valproato de sódio). Os produtos comerciais estão disponíveis em formulações com múltiplos sais e dosagens e com liberação prolongada. - O valproato é indicado para todos os tipos de crise. MECANISMO DE AÇÃO: OBSERVAÇÃO!!! O DIVALPROEX é um fármaco anticonvulsivante relacionado: Derivado do ácido valpróico; Contêm o sal de sódio do ácido valpróico e ácido valpróico. FARMACOCINÉTICA: A) Absorção: -Geralmente é absorvido rapidamente após a ingestão oral; -Nas formulações com revestimento entérico ou se ingerido com as refeições há um atraso na absorção. B) Distribuição: - 90% ligado às proteínas plasmáticas; C) Metabolismo: - Metabolismo hepático; -Inibe moderadamente a glucuronidação do CYP e da UGT; D) Excreção: - renal (< 5% inalterado na urina). INDICAÇÕES: - Crises generalizadas e focais; - Crises de ausência; -Profilaxia da enxaqueca; -Perturbação bipolar. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: -O ácido valpróico inibe o CYP e a UGT e pode aumentar os efeitos dos seguintes fármacos: • Carbamazepina; • Etossuximida; • Fenitoína; • Fenobarbital; • Lamotrigina; - O ácido valpróico pode diminuir os efeitos do/a: • Felbamato (mecanismo desconhecido); • Oxcarbazepina (↑ metabolismo); - Os seguintes fármacos podem diminuir a eficácia do ácido valpróico: • Carbamazepina; • Etossuximida; EFEITOS ADVERSOS: - Náuseas e vômitos; -Alopecia; -Tremores; -Aumento de peso, obesidade e síndrome metabólica; -Lesão hepática; -Trombocitopenia e outros distúrbios da coagulação. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade conhecida ao ácido valpróico; -Doença hepática; -Doenças mitocondriais; - Doenças do ciclo da ureia → ↑ níveis de amônia; - Considerações na gravidez: • Teratogênico; • As anomalias incluem:  Defeitos do tubo neural, como a espinha bífida;  Atraso no desenvolvimento;  Fenda palatina;  Cardiopatias congênitas;  Anomalias dos membros. - A etossuximida (ou α-Etil-α- metilsuccinimida) é o fármaco de escolha para tratamento das crises de ausência, se for o único distúrbio convulsivo existente. OBSERVAÇÃO!!! Se houver outros tipos de epilepsia, a Etossuximida pode ser associada a um outro medicamento. MECANISMO DE AÇÃO: - Atua exclusivamente pela inibição das correntes de cálcio no tálamo (reduzindo a corrente de baixo limiar). FARMACOCINÉTICA: A) Absorção: - A biodisponibilidade é de 93% após a administração de uma dose oral. -A concentração máxima do fármaco no sangue é atingida após 3 a 4 horas. B) Distribuição: - A ligação a proteínas é reduzida ou ausente. C) Metabolismo: -Enzimas microssomais hepáticas (particularmente a CYP3A); D) Excreção: - Excreção: renal (25% inalterado). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - Os efeitos depressores do SNC podem ser exacerbados por outros fármacos e levar à sonolência. O orlistat pode diminuir os níveis de etossuximida. Efeitos adversos: - Náuseas, vômitos, anorexia; -Sonolência, letargia, euforia, tonturas, cefaleias; - Parkinsonismo; - Fotofobia; - Reações de hipersensibilidade. PRECAUÇÕES: - Cuidado na realização de tarefas (pode causar sonolência).
  • 5. FÁRMACOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DAS CONVULSÕES – 2º GERAÇÃO: Características: ▪ Mesmo mecanismo de ação; ▪ Estão associados a uma boa eficácia; ▪ Menos efeitos tóxicos; ▪ Melhor tolerância; ▪ Geralmente não requerem monitorização do nível sanguíneo. ▪ Os medicamentos desta classe incluem felbamato, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, zonisamida e lacosamida. ▪ Os anticonvulsionantes são indicados para convulsões focais, convulsões tônico-clônicas generalizadas, convulsões mioclônicas e síndrome de Lennox-Gastaut. ▪ Alguns anticonvulsionantes também são indicados em patologias não relacionadas com convulsões (por exemplo, perturbação bipolar). ▪ Os efeitos adversos mais comuns incluem tonturas, dores de cabeça e sonolência. -Monitorizar o hemograma, pois a etossuximida pode causar discrasias sanguíneas. - Precaução nos doentes com insuficiência renal e hepática; CONTRAINDICAÇÕES: --Hiperersensibilidade à etossuximida ou aos seus ingredientes; -Considerações na gravidez: associada a defeitos congênitos. - Derivado do dicarbamato. -Constitui um agente anticonvulsivante auxiliar com graves efeitos adversos que, no final das contas, limitam seu uso clínico. MECANISMO DE AÇÃO: -O felbamato parece ter múltiplos mecanismos de ação. O fármaco produz um bloqueio dependente do uso do receptor de NMDA. -Além disso, produz uma potencialização semelhante aos barbitúricos das respostas ao receptor de GABAA. FARMACOCINÉTICA: - Oral, com absorção rápida e quase completa; -Os alimentos não afetam a absorção. -Meia-vida: 20–23 horas; -Metabolismo hepático (sistema citocromo P450 (CYP): principalmente CYP3A4); Excreção: urina (50% excretado sem alterações). OBSERVAÇÃO!!! Ele é reservado para uso em epilepsias refratárias (particularmente a síndrome Lennox-Gastaut) devido ao risco de anemia aplástica (cerca de 1:4.000) e insuficiência hepática. EFEITOS ADVERSOS: -Anemia aplástica; -Insuficiência hepática; -Anorexia, náuseas, vômitos; -Sonolência,cefaleias, irritabilidade. CONTRAINDICAÇÕES: -Hipersensibilidade ao fármaco; -Discrasias sanguíneas; Disfunção hepática. PRECAUÇÕES: -Não é a terapia de 1.ª linha para convulsões; -Indicado apenas para indivíduos que mostram uma resposta inadequada a outros anticonvulsivantes. -A GABAPENTINA é um aminoácido, um análogo do GABA, que é efetivo contra as crises parciais. - A gabapentina é bem tolerada pelos idosos com crises parciais, devido aos seus efeitos adversos relativamente leves. Ela também é boa escolha para os pacientes idosos porque tem poucas interações com fármacos. -A PREGABALINA é outro análogo do GABA, estreitamente relacionada com a gabapentina. Esse fármaco foi aprovado tanto pela sua atividade anticonvulsivante quanto pelas suas propriedades analgésicas. - Comprovou eficácia em crises de início focal, neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética e fibromialgia. - São necessários ajustes de dosagens em casos de disfunções renais. MECANISMO DE AÇÃO: -A despeito de sua estreita semelhança estrutural com o GABA, a gabapentina e a pregabalina não atuam diretamente nos receptores de GABA. Entretanto, podem modificar a liberação sináptica ou não sináptica do GABA. -A gabapentina é transportada para o cérebro pelo transportador de l- aminoácidos. A gabapentina e a pregabalina ligam-se intensamente à subunidade 𝜶2𝜹 dos canais de Ca2+ tipo N regulados por voltagem. FARMACOCINÉTICA: -Oral; -Não ligado a proteínas plasmáticas; Meia-vida: cerca de 6 horas; Não é metabolizado; Excretado na urina inalterado. EFEITOS ADVERSOS: -Sonolência; - Tonturas; - Edema; - Angioedema, anafilaxia; - Infeção; - A gabapentina pode agravar a miastenia gravis. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade ao fármaco; - Ambos os fármacos são de categoria de risco C durante a gravidez. .
  • 6. - Derivado do aminoácido (L- serina); MECANISMO DE AÇÃO: -Aumenta a inativação lenta dos canais de Na+ dependentes de voltagem sem afetar as fases de inativação rápida. FARMACOCINÉTICA: - Oral, com absorção completa; IV; -Meia-vida: cerca de 13 horas; - Metabolismo hepático (CYP); - Excreção: urina. INDICAÇÕES: - Convulsões focais (parciais); -Convulsões tônico-clônicas primárias generalizadas. EFEITOS ADVERSOS: - Intervalo PR prolongado → arritmias cardíacas; - Visão turva, diplopia; - Tonturas, sonolência, cefaleias; - Náuseas. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade ao fármaco; - Bloqueio atrioventricular (BAV) de 2.º ou 3.º grau. - Derivado da feniltriazina; -A lamotrigina é um fármaco indicado para ser utilizado em associação em todos os tipos de crises; MECANISMO DE AÇÃO: - Inibição de canais de Na+ sensíveis a voltagem; - Inibição da libertação de glutamato. FARMACOCINÉTICA: - Oral, quase totalmente absorvido (90%); -Meia-vida: até 33 horas; -55% ligado a proteínas plasmáticas; -Metabolismo hepático; -Excreção: urina. INDICAÇÕES: -Convulsões com início focal (parciais); - Convulsões com início generalizado; -Síndrome de Lennox-Gestaut ; -Perturbação bipolar (como terapia de manutenção). EFEITOS ADVERSOS: • Tonturas, cefaleias; • Náuseas, vômitos; • Visão turva, diplopia; • Erupção cutânea (com potencial para agravar para síndrome de Stevens- Johnson); • Meningite asséptica; • Discrasias sanguíneas; CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao fármaco PRECAUÇÕES: - Perturbações da condução cardíaca; -Doenças estruturais do coração. - A oxcarbazepina está estreitamente relacionada com a carbamazepina e mostra-se útil nos mesmos tipos de convulsões, porém pode ter um melhor perfil de toxicidade. - Os efeitos são tanto do fármaco como do metabolito monoidroxilo. MECANISMO DE AÇÃO: - Bloqueio de canais de Na+ sensíveis a voltagem; - Também conhecido por ↑ a condutividade de K+ e modular a atividade de alta voltagem dos canais Ca+2 . FARMACOCINÉTICA: - Oral, com absorção completa; -Meia-vida: 8–10 horas; -Metabolismo hepático extensivo (ao seu metabolito ativo); - Excreção: urina INDICAÇÕES: A oxcarbazepina é indicada em convulsões com início focal (parciais). EFEITOS ADVERSOS: -Discrasias sanguíneas; -↓ Densidade mineral óssea (osteopenia, osteoporose); -Sintomas cognitivos, sonolência, tonturas; - Disfunção hepática; - Hiponatremia; -Hipotiroidismo; - Reações de hipersensibilidade; -Vômitos; CONTRAINDICAÇÃO: -hipersensibilidade ao fármaco. -O topiramato é um monossacarídeo substituído, estruturalmente diferente de todos os outros fármacos anticonvulsivantes. MECANISMO DE AÇÃO: - O topiramato tem mecanismos de ação múltiplos: 1) Ele bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes; 2) diminui as correntes de cálcio de alta voltagem (tipo L); 3) inibe a anidrase carbônica e pode atuar em locais do glutamato (NMDA). FARMACOCINÉTICA: - Oral, absorção rápida; - Meia-vida: até 23 horas; - Metabolismo hepático mínimo; -Excreção: urina. INDICAÇÕES: -Convulsões focais (parciais); - Convulsões tónico-clônicas primárias generalizadas; -Terapia adjuvante para a síndrome de Lennox-Gastaut; - Profilaxia de enxaquecas; EFEITOS ADVERSOS: -Pedras nos rins; -Deficiência hepática; -Deficiência cognitiva, sedação, tonturas; -Depressão e efeitos relacionados com o humor; -Perda de peso. CONTRAINDICAÇÕES: - Hipersensibilidade ao fármaco; - Gravidez.
  • 7. HIPNOANALGÉSICOS DEFINIÇÃO DE DOR: - A definição revisada pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) conceitua a dor como “uma experiência sensitiva e emocional desagradável associada, ou semelhante àquela associada, a uma lesão tecidual real ou potencial”. - Dois importantes componentes estão envolvidos nos mecanismos neurais da dor: o sistema aferente e o sistema descendente. - Os analgésicos opioides diminuem tanto a sensação de dor quanto a resposta afetiva associada, como angústia, medo e sofrimento. - Aspectos a serem avaliados na dor: TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR: - A escolha de um analgésico vai depender:  Intensidade da dor;  Sua natureza;  Risco; VAMOS DIFERENCIAR!!! PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS: - São peptídeos que apresentam diferentes potências e afinidades com cada grupo de receptores opióides. - Estes peptídios são sintetizados no corpo dos neurônios e transportados para as extremidades dos neurônios onde são acumulados em vesículas sinápticas e liberados a partir das terminações nervosas. - Embora quimicamente bem diferentes dos alcaloides opioides, estes peptídios endógenos se ligam aos receptores dos opioides e modulam a transmissão no cérebro e medula espinhal bem como nos aferentes primários. - Mas, não está claro se tais peptídios funcionam como os clássicos neurotransmissores ou como neuropeptídios moduladores. Estes peptídios também são encontrados na medula suprarrenal e no plexo neural (sistema nervoso entérico) do intestino. - Tipos de POE: RECEPTORES OPIÓIDES: - Os receptores opióides são membros da grande superfamília de receptores metabotrópicos acoplados à Proteína G inibitórias. A ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de eventos: OPIÁCEOS OPIÓIDES NARCÓTICOS  São substâncias alcalóides derivados do ópio com potente ação analgésica.  Os opiáceos incluem os alcaloides vegetais naturais, semissintéticos e sintéticos.  É qualquer substância que tenha as propriedades farmacológicas e funcionais de um opiáceo.  Substâncias controladas por causa do risco de abuso; assim, também é necessário compreender os sinais clínicos da dependência física e tolerância.  Narcóticos é qualquer substância que causa narcose ou sono. No contexto legal refere-se a substâncias com potencial de causar adição ou uso abusivo.
  • 8. • Fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes, redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) e estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular. • Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos. A) KOH (receptor peptídico opióide kappa – κ) - Presentes com maior predominância em córtex límbico, diencéfalo, tronco e medula. - Afinidade com peptídeos opioides endógenos: ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS - Medeia analgesia, miose, sedação, disforia e sintomas psicomiméticos. B) MOH (receptor peptídico opióide mi - µ) - Encontrado no tronco encefálico e tálamo; DINORFINAS >> ENDORFINAS E ENCEFALINAS SUBTIPO 1→ Responsável pelo processo de analgesia supraespinal, euforia e serenidade. SUBTIPO 2→ Efeitos adversos (sedação, vômito, depressão,anorexia, constipação, retenção urinária, dependência); C) DOR (receptor peptídico opióide - δ) - Afinidade com peptídeos opioides endógenos: ENCEFALINAS > ENDORFINAS E DINORFINAS - Analgesia supraespinhal e espinal, modulação da liberação de hormônios e neurotransmissores. Efeitos das ativações aguda e crônica dos receptores opioides: 1) DESSENSIBILIZAÇÃO (TAQUIFILAXIA OU DOWN REGULATION) - Acontece quando o fármaco, mesmo interagindo com o receptor, não responde ao sinal e não se modifica quimicamente e, consequentemente, não desencadeia a atividade intrínseca, inexistindo então qualquer efeito biológico. - ATIVAÇÃO TRANSITÓRIA (MINUTOS/HORAS) → Fosforilação dos receptores → Resulta no desacoplamento do receptor de sua proteína G ou na interiorização do receptor. 2) TOLERÂNCIA - Diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva do paciente ao seu princípio ativo. Traduz-se, na prática, pelo uso de dosagens cada vez maiores do mesmo medicamento para se obter os mesmos resultados comumente relacionados às dosagens padrão. - ↓ DA EFICÁCIA APARENTE COM A ADMINISTRAÇÃO CONTÍNUA OU REPETIDA (DIAS/SEMANAS) → ↓ do efeito máximo alcançável ou Desvio da curva de dose-efeito para a direita → Resulta na perda de efeito. 3) DEPENDÊNCIA - É o impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua (sempre) ou periódica (freqüentemente) para obter prazer; - Ativação somatomotora, autônoma e sintomas afetivos; - Condição de adaptação evidenciada por: síndrome de abstinência desencadeada pela cessação da exposição à substância ou administração de um antagonista. 4) ADIÇÃO - É um padrão comportamental caracterizado pelo uso compulsivo de uma substância. - Ativam diretamente o sistema de recompensa do cérebro. - Efeitos recompensadores positivos dos opiáceos são considerados o componente motivador para a iniciação do uso ilícito dessas substâncias. - Consequências: • Perda do controle comportamental; • Incapacidade de abstinência consistente; • Comprometimento de relações interpessoais; • Resposta emocional disfuncional. - Intervenção farmacológica: Objetivo: controlar a dependência física → consiste em desintoxicação  1º abordagem: utilizar um opioide de ação longa (metadona);  2ª abordagem: usar clonidina ou lofexidina → ↓ neurotransmissão adrenérgica no locus ceruleus;  3ª abordagem: acupuntura e métodos de ativação do SNC (estimulação elétrica); • Tratamento em longo prazo → Buprenorfina (agonista parcial MOR); • Tratamento com antagonista → Naltrexona (antagonista MOR). EFEITOS DOS OPIOIDES UTILIZADOS CLINICAMENTE:
  • 9. OBSERVAÇÃO!!! Fatores que exacerbam a depressão respiratória:  Outros fármacos: álcool, anestésicos gerais, sedativos-hipnóticos;  Sono: diminui a sensibilidade do centro bulbar ao CO2;  Idade: recém-nascidos (uso 2-4h antes do parto)  Doenças: cardiopulmonares, DRC, DPOC MÚSCULO LISO - Os opioides (com exceção da meperidina) provocam a contração do músculo liso do trato biliar, o que pode causar cólica ou espasmo biliar, aumento do tônus do esfíncter da uretra e da bexiga, assim como redução no tônus uterino, a qual pode contribuir para prolongar o trabalho de parto. EFEITOS RENAIS - A função renal é reduzida pelos opioides. - Em seres humanos, é possível que este efeito ocorra principalmente por causa da redução do fluxo plasmático renal. - Os opioides podem reduzir a pressão sanguínea sistêmica e a taxa de filtração glomerular. Além disso, foi descoberto que os opioides μ possuem efeito antidiurético em seres humanos. - O tônus da uretra e o da bexiga são aumentados com doses terapêuticas dos analgésicos opioides. - O aumento do tônus do esfíncter pode levar à retenção urinária, especialmente em pacientes no pós-operatório e homens idosos com hiperplasia de próstata. - Ocasionalmente, a cólica ureteral provocada por um cálculo renal piora com o aumento do tônus ureteral provocado pelos opioides. TEMPERATURA - Os opioides participam do mecanismo de homeostase da temperatura corpórea que se dá no hipotálamo. - Em geral, ocorre leve declínio da temperatura corpórea, embora a administração crônica de doses elevadas possa ocasionar hipertermia. FARMACOCINÉTICA: A) Absorção: • Pode ser administrado em preparações parenterais, orais, de insuflação nasal e transdérmicas. B) Distribuição: • A ligação a proteínas varia; • Localizam-se em tecidos altamente perfundidos= - Cérebro; - Pulmões; - Fígado; - Rins; - Baço; • O acúmulo pode ocorrer no: -Músculo esquelético; -Tecido adiposo. C) Metabolismo: • Metabolismo significativo e variável de primeira passagem; • A maioria dos opioides são metabolizados por: CYP3A4 e CYP2D6; • Glicuronidação hepática. D) Excreção: renal. CLASSIFICAÇÃO DOS OPIOIDES:
  • 10. AGONISTAS OPIÓIDES: - Forte agonista opioide; - Uso na dor intensa; MECANISMO DE AÇÃO: -A morfina e outros opioides exercem seus efeitos principais interagindo estereoespecificamente com os receptores opioides nas membranas de certas células no SNC e em outras estruturas anatômicas, como o trato gastrintestinal (TGI) e a bexiga. - A morfina atua também em receptores κ na lâmina I e II do corno dorsal da medula espinal→ Ela diminui a liberação de substância P que modula a percepção da dor na medula espinal. -A morfina também parece inibir a liberação de vários transmissores excitatórios dos terminais nervosos que levam a estímulos nociceptivos. FARMACOCINÉTICA: A) Absorção: -As injeções intramuscular (IM), subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) produzem as respostas mais confiáveis, uma vez que o efeito de primeira passagem é bem grande; MORFINA MORFINA-3- GLUCORONÍDEO MORFINA-6- GLUCORONÍDEO Propriedade neuroexcitatória Propriedade analgésica 6x maior que a morfina - A absorção da morfina no TGI após administração oral é lenta e errática. Quando a morfina é usada por via oral, em geral é administrada em uma forma de liberação lenta, para obter níveis plasmáticos mais consistentes. B) Distribuição: - A morfina entra rapidamente nos tecidos corporais, incluindo o feto da gestante. - Ela não deve ser usada para analgesia durante o parto. - Apenas uma pequena fração de morfina atravessa a barreira hematencefálica, porque a morfina é o fármaco menos lipofílico dos opioides comuns. USOS TERAPÊUTICOS: - A metadona é um opioide sintético, eficaz por via oral, com potência equianalgésica variável comparada à da morfina, e a conversão entre os dois fármacos não é linear. - Tem a capacidade de aliviar a dor de tratamento difícil - A metadona causa menos euforia e tem duração de ação um pouco mais longa. MECANISMO DE AÇÃO: -- Agonista MOR; -Antagonista NMDA e da recaptação monoaminérgica. FARMACOCINÉTICA: - Longa ação, propriedade semelhante à morfina; - Biodisponibilidade por via oral; - Tolerância e dependência se desenvolve mais lentamente e com sintomas mais leves. - Meia-vida longa (25 a 52 horas); - Metabolizada por isoformas da CYP3A4 e da CYP2B6 no fígado. USO TERAPÊUTICO: -Em baixas doses (5-10 mg): • Usada no tratamento de abuso de opioides; • Útil na desintoxicação e manutenção do paciente adicto de heroína. - A fentanila, um opioide sintético quimicamente relacionado à meperidina, tem 100 vezes a potência analgésica da morfina, sendo utilizada como analgésico complementar para anestesia geral. - Agonista MOR; -Ela é altamente lipofílica e apresenta rápido início de ação e curta duração (15-30 min). - Normalmente, é administrada por via IV, epidural ou intratecal. -A fentanila é biotransformada em metabólitos inativos pelo sistema CYP3A4, e os fármacos que inibem essa isoenzima podem potencializar os seus efeitos. - A fentanila e seus metabólitos são excretados na urina. CONGÊNERES: - Reduzem a FC e diminuem levemente a PA; São lipossolúveis → atravessam a BHE; Sufentanila: é 1000x mais potente que a morfina. Remifentanila: indicada em procedimentos curtos e dolorosos e que requerem intensa analgesia
  • 11. - É pró-fármaco: biotransformado pela CYP2D6 ao fármaco ativo, morfina; - Os biotransformadores rápidos e os maus via CYP2D6 podem sofrer intoxicação; -- Os fármacos inibidores da CYP2D6 impedem a conversão da codeína em morfina impedindo o controle da dor; - Não usar em pacientes com disfunção renal; - Usar somente para dores leves a moderadas. - Efeitos antitussígenos úteis, Combinada com AINE. - O tramadol é um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide µ. - O fármaco sofre extensa biotransformação via CYP2D6, resultando em um metabólito ativo com afinidade muito maior pelo receptor µ do que o composto original. -Além disso, ele inibe fracamente a captação de norepinefrina e serotonina. É utilizado no manejo da dor moderada ou moderadamente intensa. - Sua atividade depressora respiratória é menor do que a da morfina. Tratamento das dores leves a moderadas Menor risco de causar depressão respiratória neonatal → Utilizado no trabalho de parto - Dose excessiva ou interações com outras medicações, como ISCS, IMAO e antidepressivos tricíclicos, podem causar toxicidade no SNC, manifestada por excitação ou convulsões. -Como outros fármacos que se ligam ao receptor opioide μ, o tramadol é associado com mau uso e abuso. - Ação periférica; -Reduz a motilidade do TGI; - Efeito antidiarreico → redução da secreção GI; - Uso clínico: controle da diarreia crônica. - Efeito constipante; -Tratamento da diarreia; - Efeito opioide apenas em altas doses ; --Comercializado em combinação com a atropina. - Diacetilmorfina; -Opioide potente e de ação rápida; -Droga de abuso; -Dependência psicológica, hipoventilação, euforia. - Análogo do metorfano; - ↓ reflexo da tosse (ação central - ↑ limiar da tosse); - Administrado por via oral. - Analgésico opioide; - Ação agonista: MOR, DOR e KOR; - Antagonismo de receptor NMDA; - Meia-vida superior a da morfina.
  • 12. ANTAGONISTAS OPIÓIDES: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - A meperidina é um opioide sintético de menor potência estruturalmente não relacionado à morfina; - É usado contra dor aguda e atua primariamente como agonista κ com alguma atividade μ. - A meperidina é muito lipofílica e tem efeitos anticolinérgicos, resultando em incidência elevada de delírio, comparada com outros opioides. - A duração de ação é ligeiramente menor que a da morfina e outros opioides. - A meperidina tem um metabólito ativo (NORMEPERIDINA)→ ação neurotóxica significativa e pode causar delírio, hiper-reflexia, mioclonia e possivelmente convulsões. Devido à ação breve e ao potencial de toxicidade, a meperidina não deve ser usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 horas). - A meperidina não deve ser usada em pacientes idosos ou naqueles com insuficiência renal, insuficiência hepática, comprometimento respiratório preexistente ou de modo concomitante ao IMAO, ou após sua administração recente. - Analgesia para dor leves a moderadas; - Agonista KOR/ Antagonista MOR; - Administração prolongada → dependência física. - Analgesia para dor aguda (Ex.: pós-operatório); -Administração intranasal: Alivio da dor, da enxaqueca - Agonista KOR/ Antagonista MOR; -Administração prolongada → ↓dependência física -A buprenorfina é classificada como agonista parcial e atua no receptor μ. - Ela atua como a morfina em pacientes virgens, mas também pode provocar abstinência em usuários de morfina ou outros agonistas opioides totais. - O uso principal é na desintoxicação opioide, pois tem sintomas de retirada menos graves e mais curtos em comparação com a metadona - A buprenorfina é administrada por via sublingual, parenteral ou transdérmica e tem longa duração de ação, devido à sua forte ligação ao receptor µ. - Longa duração de ação; muito lipofílico; - Incompletamente revertido por naloxona; - Evitar o uso em pacientes com hipopotassemia, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca instável ou outros fatores predisponentes que aumentem anormalidades QT; - Antagonizam fortemente os agonistas dos receptores opioides. - Causam poucos efeitos na ausência de um agonista exógeno São utilizados no tratamento da overdose de opioides. - Derivados da morfina Alta afinidade aos MOR. FARMACOCINÉTICA: 1) Naloxona: Via de administração → IV, IM ou SC; Meia vida → 1 a 2 horas 2)Naltrexona: Via oral bem absorvida. Mas sofre rápido metabolismo de primeira passagem; Meia-vida → 10 horas 3)Nalmefeno: Via de administração → IV; Meia-vida → 8 a 10 horas; FARMADINÂMICA: - Tempo de reversão do efeito opioide por IV → 1 a 3 min; - Normaliza rapidamente: respiração, nível de consciência, tamanho das pupilas, atividade intestinal e percepção da dor; -Na ausência de agonistas, os antagonistas são inertes!
  • 13. QUESTÕES PARA ESTUDO 1) Um menino de 9 anos de idade foi encaminhado para avaliação neurológica devido a episódios de aparente falta de atenção. Desde o último ano, a criança vem apresentando episódios durante os quais apresenta olhar vago, e seus olhos piscam durante 15 segundos. Imediatamente ele retoma sua atividade anterior. Qual das denominações a seguir melhor descreve as crises desse paciente? A. Parciais simples. B. Parciais complexas. C. Tônico-clônica. D. Ausências. E. Mioclônicas. 2) Uma criança está apresentando crises de ausência que interrompem sua capacidade de prestar atenção nas aulas e em outras atividades. Qual dos seguintes tratamentos será o mais apropriado a essa paciente? A. Etossuximida. B. Carbamazepina. C. Diazepam. D. Carbamazepina mais primidona. E. Observar e aguardar. 3) Qual dos seguintes fármacos é mais útil no tratamento das crises de ausência? A. Topiramato. B. Tiagabina. C. Levetiracetam. D. Lamotrigina. E. Zonisamida. 4) Uma mulher de 25 anos com crises mioclônicas está bem controlada com valproato. Ela indica que deseja engravidar no próximo ano. Com relação a sua medicação antiepilética, qual das seguintes opções deve ser considerada? A. Deixá-la no tratamento atual. B. Considerar a troca para lamotrigina. C. Considerar a adição de um segundo antiepiléptico. D. Diminuir a dosagem de valproato. 5) Uma mulher com crises mioclônicas bem controladas com lamotrigina engravida e começa a apresentar novas crises. O que está ocorrendo, mais provavelmente? A. Sua epilepsia se agravou. B. As concentrações de lamotrigina estão aumentando. C. As concentrações de lamotrigina estão diminuindo. D. A lamotrigina deixou de ser eficaz nesta paciente. 6) Um homem de 42 anos foi encaminhado para avaliação neurológica devido a episódios de aparente “confusão”. Desde o último ano, ele vem apresentando episódios durante os quais apresenta olhar vago e não responde aos questionamentos. Além disso, parece levar vários minutos até se recuperar dos episódios. Qual das seguintes opções melhor descreve este tipo de crise? A. Focal (parcial simples) B. Focal (parcial complexa) C. Tônico-clônica. D. Ausências. E. Mioclônicas. 7) Um homem de 52 anos teve várias crises focais complexas durante o último ano. Qual dos seguintes fármacos será o tratamento inicial mais apropriado para esse paciente? A. Etossuximida. B. Levetiracetam. C. Diazepam. D. Carbamazepina mais primidona. E. Observar e aguardar. 8) Um paciente com crises parciais focais complexas foi tratado durante 6 meses com carbamazepina, mas agora tem apresentado crises resistentes mais frequentemente. Considera-se acrescentar um segundo fármaco ao regime anticrises. Qual dos seguintes fármacos provavelmente tem menos interação farmacocinética com a carbamazepina? A. Topiramato. B. Tiagabina. C. Levetiracetam. D. Lamotrigina. E. Zonisamida. 9) Qual dos seguintes é um fármaco de primeira escolha contra as crises tônico-clônicas generalizadas? A. Etossuximida. B. Felbamato. C. Vigabatrina. D. Ezogabina. E. Topiramato. 10) Uma paciente de 75 anos teve um acidente vascular cerebral aproximadamente um mês atrás. Ela continua tendo crises focais pequenas nas quais ela deixa de responder apropriadamente nas rodas de conversa. Qual dos seguintes fármacos é o mais apropriado para tratar essa paciente? A. Fenitoína. B. Oxcarbazepina. C. Levetiracetam. D. Fenobarbital. 11) Uma convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos desordenados, sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. E os fármacos anticonvulsivantes suprimem as atividades convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar: A A Fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e provavelmente inibe as convulsões por potencializar a inibição sináptica através da ação sobre o receptor GABA. B A Carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma molécula de GABA ligada por covalência a um anel de cicloexano e pode promover a liberação de GABA, sendo eficaz em convulsões parciais. C A Fenitoína exerce atividade anticonvulsivante sem causar depressão geral do Sistema Nervoso Central e limita o disparo repetitivo dos potenciais de ação atuando sobre os canais de sódio (Na+ ). D A ação anticonvulsivante da Carbamazepina resulta largamente de sua capacidade de ampliar a inibição sináptica mediada pelo GABA. 12) Os fármacos antiepiléticos, de modo geral, possuem como objetivo inibir a despolarização neuronal anômala, em vez de corrigir a causa do fenômeno. Assinale a opção que indica os fármacos antiepiléticos que atuam através da inibição dos canais de sódio. A) Gabapentina e pregalabina. B) Valproato e etossuximida. C) Vigabatrina e Tiagabina. D) Lamotrigina e fenitoína. E) Levetiracetam e retigabina. 13) Com relação aos fármacos anticonvulsivantes, analise as afirmativas a seguir. I. Embora os fármacos anticonvulsivantes sejam ligeiramente solúveis, a sua absorção é, em geral, satisfatória, e 80 a 100% da dose alcança a circulação.
  • 14. II. O fenobarbital é o anticonvulsivante mais antigo disponível no mercado, ainda sendo útil no tratamento das crises parciais e das crises tônico-clônicas, inclusive em pacientes em uso de corticoides. III. A oxcarbamazepina é quimicamente similar à carbamazepina, com a mesma indicação anticonvulsivante, mas tem um melhor perfil de toxicidade, com meia vida de apenas 1 a 2 horas. Está correto o que se afirma em A) I, somente. B) II, somente. C) III, somente. D) I e II, somente. E) I e III, somente. 14) Fármacos antiepiléticos devem atuar de forma a possibilitar melhora das crises sem, contudo, produzir efeitos adversos significativos. Porém não é sempre o que ocorre, pois efeitos adversos são observados principalmente em pacientes que possuem idade avançada, além de comorbidade e polifarmácia (Barreto, Paulo Sérgio Massabki, 2010). Assinale a alternativa correta. A. Visto que o mecanismo de ação da fenitoína parece se localizar no córtex motor, onde promove o efluxo do sódio dos neurônios e tende a estabilizar o limiar frente à hiperexcitabilidade causada por estimulação excessiva, pode-se dizer que a fenitoína é exclusa de efeitos adversos. B. Os efeitos adversos são classificados de acordo com a dose-de- pendente (toxicidade relacionada à substância, independente da dose) ou idiossincráticos (toxicidade relacionada à dose). Essa classificação é importante para o tratamento dos efeitos adversos. C. Atualmente, considera-se que o neurotransmissor excitatório, o ácido GABA, desempenha um papel fundamental no controle dos eventos epiléticos. D. Os fármacos antiepiléticos apresentam efeitos adversos mais comuns no Sistema Nervoso Central, pele/tecido conjuntivo e gastrintestinal/hepáticas. 15) Qual a alternativa que contempla somente fármacos antiepilépticos? A) Fenobarbital, Fenitoína e Valproato de sódio. B) Zolpidem, Carbamazepina e Valproato de sódio. C) Imipramina, Carbamazepina e Fenobarbital. D) Clonazepam, Valproato de sódio e Fenitoína. Uma mulher jovem é trazida ao pronto socorro. Ela está inconsciente, tem constrição da pupila e depressão respiratória. Com base em relatos, é quase certa a superdose com opioide. Qual dos opioides fenantrênicos a seguir apresenta resposta completa e imediata ao tratamento com naloxona? A. Meperidina. B. Morfina. C. Buprenorfina. D. Fentanila. 16) Qual das seguintes afirmações sobre a fentanila está correta? A. A fentanila é 100 vezes mais potente que a morfina. B. Os sintomas de sua abstinência podem ser aliviados pelo uso da naloxona. C. O metabólito ativo da fentanila pode causar convulsões. D. Ela é mais eficaz administrada por via oral. 17) Um paciente de 56 anos que sofreu de dor crônica grave com radiculopatia secundária à estenose espinal durante anos se apresenta ao clínico para tratamento da dor. Durante anos este paciente não teve alívio da dor neuropática da radiculopatia com fármacos tradicionais, como tricíclicos ou anticonvulsivantes. Com base no mecanismo de ação, qual opioide pode ser benéfico para este paciente no combate à dor neuropática e nociceptiva? A. Meperidina. B. Oximorfona. C. Morfina. D. Metadona 18) Qual das seguintes afirmações com relação à metadona está correta? A. A metadona é uma excelente escolha para analgesia na maioria dos pacientes, pois tem poucas interações entre fármacos. B. A potência equianalgésica da metadona é similar à da morfina. C. A duração da analgesia por metadona é muito mais curta do que a meia-vida de eliminação. D. O metabólito ativo da metadona se acumula em pacientes com disfunção renal. 19) Qual dos seguintes opioides é o menos lipofílico? A. Fentanila. B. Metadona. C. Meperidina. D. Morfina. 20) Os analgésicos opioides são fármacos que apresentam ação central, indicados no tratamento de dores intensas. O conhecimento dos mecanismos de ação desses fármacos se faz necessário para que haja a correta prescrição e administração dos regimes farmacológicos. Dentre os opioides e os mecanismos envolvidos na ação desses fármacos, é correto afirmar que A) receptores mu, kappa e delta estão presentes somente em terminações periféricas de fibras sensoriais cutâneas mielinizadas. B) meperidina pode ser utilizada devido a sua curta meia-vida, pouco acúmulo com uso de longo prazo e por não produzir metabólitos tóxicos. C) morfina e Fentanil são agonistas de receptores mu onde se esperam miose, euforia, menor liberação de dopamina e maior liberação de prolactina. D) opioides recomendados para uso em dores oncológicas moderadas a intensas incluem meperidina, buprenorfina, pentazocina, butorfanol e nalbufina. 21) Assinale a afirmativa correta a respeito da morfina. A) Pode ser usada no tratamento da constipação. B) Uma grande fração da morfina atravessa a barreira hematoencefálica, já que é um fármaco lipofílico dos opioides comuns. C) Na hiperplasia benigna prostática, a morfina facilita liberação da urina, por relaxar a musculatura lisa que envolve a bexiga. D) Provoca liberação de histamina dos mastócitos, causando urticária, sudorese e vasodilatação. E) Estimula o reflexo da tosse, ao contrário da codeína ou do dextrometorfano. 22) O ópio é um alcaloide derivado da papoula (Papaver somniferum). Com o tempo, diversos alcaloides foram extraídos a partir dessa planta, dando origem futuramente aos seus derivados sintéticos e semissintéticos. Acerca dos opioides, assinale a afirmativa INCORRETA. A) O receptor Mu opioide é um dos principais receptores responsáveis pela ação dos opioides, causando miose, depressão respiratória e analgesia. B) A síndrome de abstinência aos opioides tem com sintomas a rinorreia, bocejos, piloereção, lacrimejamento e ansiedade, podendo se agravar e chegar a convulsão e morte nas retiradas abruptas de casos graves de dependência.
  • 15. C) O fentanil é um opioide sintético com efeito depressor superior ao da morfina, altamente lipofílico, o que faz com que seja rapidamente distribuído ao SNC após sua absorção. D) Praticamente todos os opioides desencadeiam tolerância no indivíduo, mesmo sem apresentar relação química semelhante entre si, a exemplo da morfina e da meperidina (petidina). E) A heroína, na primeira etapa de sua biotransformação, produz o metabólito ativo morfina-6-glicuronídeo por reação de desacetilação. 23) O opioide que traz vantagens como adjuvante na anestesia devido a baixa probabilidade de depressão cardiocirculatória, menor depressão respiratória cumulativa no aumento de doses e rigidez muscular é a: A) meperidina. B) nalbufina. C) fentanila. D) morfina. E) codeína. 24) No contexto hospitalar, os analgésicos opioides são componentes essenciais do arsenal terapêutico. Particularmente nas unidades de terapia intensiva, é comum a utilização de fentanil em infusão contínua e controlada, devido à curta duração do efeito, à alta potência e à sedação. O uso prolongado de fentanil expõe o paciente ao risco de efeitos adversos, como a síndrome de abstinência, quando ocorre uma interrupção abrupta do uso. Considerando as características farmacocinéticas dos opioides, assinale a alternativa que apresenta a melhor escolha de analgésico opioide para auxiliar na supressão dos sintomas de abstinência de fentanil durante o desmame de analgesia, devido ao seu prolongado tempo de meia-vida. A) Morfina. B) Petidina. C) Naloxona. D) Metadona. E) Dipirona. 25) Os fármacos opioides são bastante utilizados em dores intensas por serem potentes analgésicos. O mecanismo de ação principal desses fármacos é: A) a diminuição da produção de mediadores inflamatórios. B) o aumento da atividade nociceptiva. C) a abertura de canais de potássio e o fechamento dos canais de sódio, inibindo a condução nervosa da dor. D) a despolarização do neurônio. 26) Notícias nos meios de comunicação comentam que “[...] a prescrição descontrolada de analgésicos opiácios comercializados legalmente em farmácia tem “viciado” milhões de pessoas no mundo”. Em relação as afirmações abaixo, assinale a única sequência correta. ( ) Os principais medicamentos utilizados no controle da dor são opioides, analgésicos anti-inflamatórios não esteroide, anestésicos locais e anestésicos gerais. ( ) Os opioides são drogas com efeitos semelhantes aos do ópio. O principal composto extraído do ópio é a morfina, sendo por isso um opiácio. Diversos compostos com propriedades farmacológicas semelhantes aos do ópio foram obtidos a partir dos opiácios diferenciando entre si em especial pela potência e duração do efeito. ( ) Além de analgésicos, os opioides inibem a mobilidade intestinal, possuem ação antitussígena, induzem o sono, náusea e vômitos, depressão respiratória, prurido, retenção urinária e causam diversos efeitos psicológicos, principalmente euforia e dependência. ( ) Algumas substancia são classificadas como psicotrópicas mas não tem qualquer uso clínico. Entre elas estão o etanol, a cocaína, os narcóticos (heroína.), os alucinógenos (LSD, mescalina.) e os solventes orgânicos. A) F, V, V, F. B) V, F, F, V. C) F. F, F, V. D) V, V, V, V. 27) Das alternativas abaixo, qual delas NÃO corresponde a um receptor no qual os opioides exercem sua ação para a inibição de dor? A) δ B) μ C)π D)κ 28) A droga de abuso conhecida como heroína é um derivado semissintético da: A) codeína. B) fentanila. C) morfina. D) cafeína. E) petidina. 29) Sobre os hipnoalgésicos, é correto afirmar, EXCETO: A) Os hipnoanalgésicos são inibidores específicos de cicloxigenase- 2 (COX-2). B) Os hipnoanalgésicos inibem a transmissão de estímulos nociceptivos no corno dorsal da medula espinhal. C) O núcleo Magno da Rafe é uma estrutura importante do SNC que atua nas vias descendentes da dor e da nocicepção. D) A morfina, em termos de efeitos, atua de forma diferente no sistema nervoso central das diferentes espécies animais.