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MiniMini--curso:curso:
FarmacotFarmacotéécnica de Fitotercnica de Fitoteráápicospicos
Profa. Dr. Angélica Garcia Couto
Profa. Dr. Ruth Meri Lucinda da Silva
Itajaí –SC, Brasil
19 e 20 de Outubro de 2010
Conteúdo programático
• Contexto histórico
• Definições
• Matérias-primas vegetais
• Desenvolvimento Farmacotécnico
• Formas Farmacêuticas Líquidas
• Formas Farmacêuticas Sólidas
• Formas Farmacêuticas Semissólidas
• Que caminho percorre o conhecimento
popular até que possa ser efetivamente
aplicado?
COMPLEXIDADECOMPLEXIDADE
plantas medicinaisplantas medicinais uso popularuso popular
fitomedicamentosfitomedicamentos
• Portaria nº 971 de 03 maio
2006:
– Política Nacional de Práticas
integrativas e Complementares no
SUS:
• Decreto nº 5.813 de22
junho 2006:
– Política Nacional de Plantas
Medicinais e Fitoterápicos
Acupuntura/MTC; Homeopatia;
Plantas Medicinais/Fitoterapia;
Termalismo/Crenoterapia
CENCENÁÁRIO NACIONALRIO NACIONAL
Plantas Medicinais e FitoterPlantas Medicinais e Fitoteráápicospicos
EIXOS :EIXOS :
• Acesso à plantas medicinais e fitoterápicos;
• Uso racional e seguro;
• Uso sustentável da biodiversidade;
• Desenvolvimento da cadeia produtiva;
• Fortalecimento da indústria nacional;
• Reconhecimento do uso tradicional.
Fitoterápico Industrializado:
Registro
SVS, Port. no 6, de
31 de janeiro de
1995.
RDC nº 17, de 25
de fevereiro de
2000
RDC nº 48, de 16
de março de 2004
RDC nº 14, de 31
de março de 2010
1995
2000
2004
2010
Fitoterápicos
• § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos
com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais,
cuja eficácia e segurança são validadas por meio de:
– levantamentos etnofarmacológicos, de utilização,
documentações tecnocientíficas ou evidências clínicas.
• § 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo
conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como
pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
• § 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que
inclui na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas
ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais.
ANVISA - RDC nº 14, de 31 de março de 2010
FITOTERAPIA: ramo da ciência médica alopata que
utiliza plantas, drogas vegetais, preparados e princípios
ativos, delas obtidos, para o tratamento de
enfermidades.
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
PLANTA MEDICINALPLANTA MEDICINAL
Toda e qualquer planta contendo substâncias que possam
servir como precursores para síntese químico-
farmacêutica (OMS, 1978)
Utilizada popularmente como Remédio no tratamento de doenças;
Espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos
terapêuticos (OMS, 1978; RDC 14, 2010);
Fitofármacos
DROGA VEGETAL – é a planta medicinal ou suas
partes, que contenham as substâncias, ou classes de
substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após
processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e
secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada,
triturada ou pulverizada.
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
RDC 10 de 09 de março de 2010
• Notificação de drogas vegetais junto à Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)
• considerando a necessidade de contribuir para
a construção do marco regulatório para
produção, distribuição e uso de plantas
medicinais, particularmente sob a forma de
drogas vegetais
notificação: prévia comunicação à autoridade sanitária federal (ANVISA) referente
à fabricação, importação e comercialização das drogas vegetais relacionadas no
Anexo I;
RDC 10 de 09 de março de 2010
• Art. 2º As drogas vegetais relacionadas no Anexo I são produtos de
venda isenta de prescrição médica destinados ao consumidor final.
Sua efetividade encontra-se amparada no uso tradicional e na revisão
de dados disponíveis em literatura relacionada ao tema.
• § 1º. Os produtos de que trata esta Resolução destinam-se ao uso
episódico, oral ou tópico, para o alívio sintomático das doenças
relacionadas no Anexo I dessa Resolução, devendo ser
disponibilizadas exclusivamente na forma de droga vegetal para o
preparo de infusões, decocções e macerações.
• § 2º. Não podem ser notificadas drogas vegetais em qualquer outra
forma (cápsula, tintura, comprimido, extrato, xarope, entre outros).
Anexo I – RDC 10, de 09 de março de 2010
• Nomenclatura botânica
• Nomenclatura popular
• Parte utilizada
• Forma de utilização
• Posologia e modo de usar
• Via
• Uso
• Alegações
• Contra indicações
• Efeitos adversos
• Informações adicionais em embalagem
• Referências
Plantas não
sujeitas à notificação
• As plantas medicinais in natura cultivadas em
hortos comunitários e Farmácias Vivas
reconhecidas junto a órgãos públicos
• Drogas vegetais manipuladas em farmácias de
manipulação,
• Devem atender às condições estabelecidas em
regulamento próprio.
DERIVADO DE DROGA VEGETAL: produto da
extração da planta medicinal in natura ou da droga
vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura,
alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros.
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
droga vegetal
óleos essenciais
sucos vegetais
extratos aquosos
tinturas
Extratos, Extratos fluidos
(hidroalcoólicos, glicólicos, hidroalcoólicos, glicerinados e oleosos)
Extratos moles e secos
Extratos concentrados,
Fracionados (parciais) ou purificados
MATÉRIA-PRIMA VEGETAL
DERIVADO
DROGA
PLANTA MEDICINAL
PLANTA MEDICINAL
MATMATÉÉRIARIA--PRIMA VEGETALPRIMA VEGETAL
DROGA VEGETAL
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
DERIVADO DA DROGA VEGETAL
FITOCOMPLEXO:
substâncias originadas no metabolismo primário e/ou
secundário responsáveis, em conjunto, pelos efeitos
biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados;
MARCADORES:
composto ou classe de compostos químicos (ex:
alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.)
presentes na matéria-prima vegetal,
preferencialmente tendo correlação com o efeito
terapêutico,
é utilizado como referência no controle da qualidade da
matéria-prima-vegetal e do medicamento fitoterápico.
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
Exemplos
FITOCOMPLEXO
MARCADOR(ES)
MATÉRIA-PRIMA VEGETAL
DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
• PLANTA MEDICINAL
• Fresca
• Seca
• FITOTERÁPICO
• Manipulado
• industrializado
NNÍÍVEIS DE COMPLEXIDADEVEIS DE COMPLEXIDADE
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
• Art. 34. Poderá ser solicitado registro de medicamento
fitoterápico contendo drogas vegetais como ativo,
– desde que seja apresentada comprovação de segurança e
eficácia:
– “Guia para ensaios pré-clínicos de medicamentos fitoterápicos"
publicada pela ANVISA na RE 90, de 16 de março de 2004, ou
suas atualizações;
– e ensaios clínicos, fases 1 a 3, para a forma farmacêutica
específica que se pretende registrar,
– além do cumprimento dos outros requisitos dessa Resolução.
• Art. 15. O relatório técnico deve conter informações
sobre segurança e eficácia comprovadas por uma das
opções:
• I - pontuação em literatura técnico-científica;
• II - ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e
eficácia;
• III - tradicionalidade de uso; ou
• IV - presença na "Lista de medicamentos
fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela
ANVISA na IN 5, de 11 de dezembro de 2008, ou suas
atualizações.
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos/index.htm.
• § 2o Quando a comprovação da segurança e eficácia for
feita pontuando apenas com referências da "Lista de
referências bibliográficas para avaliação de
segurança e eficácia de medicamentos
fitoterápicos", pelo menos uma referência deve
compreender informações de estudos em seres
humanos.
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
Antiga RE 88/04 (17 referências); IN 5, de 31 de
março de 2010 (Inclusão de 18 novos livros)
• Art. 17. Os ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia
deverão ser realizados conforme os seguintes parâmetros:
• I - quando não existirem estudos que comprovem a segurança pré-
clínica, os mesmos deverão ser realizados seguindo, como
parâmetro mínimo, o "Guia para a realização de estudos de
toxicidade pré-clínica de fitoterápicos" publicado pela ANVISA na
RE 90, de 16 de março de 2004, ou suas atualizações; e
• II - os ensaios clínicos deverão seguir as Boas Práticas de Pesquisa
Clínica (BPPC) e as normas vigentes para realização de pesquisa
clínica.
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
• Parágrafo único. Para os medicamentos fitoterápicos
que comprovarem segurança e eficácia por
tradicionalidade de uso, deve ser inserida a seguinte
frase na bula, embalagem e material publicitário:
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
"Medicamento registrado com base no uso tradicional,
não sendo recomendado seu uso por período
prolongado".
• Ausência de grupos ou substâncias químicas
tóxicas, ou presentes dentro de limites
comprovadamente seguros
– Prospecção fitoquímica do extrato;
– Levantamento bibliográfico;
- Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o
mesmo solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios
clínicos referenciados.
http://portal.anvisa.gov.br
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
• Art. 20. Para o registro/renovação de associaassociaççõesões
todos os dados de segurança e eficácia deverão ser
apresentados para a associação, não sendo aceitas
informações para cada espécie vegetal em separado.
Segurança e Eficácia para o Registro de
Medicamentos fitoterápicos
Resoluções complementares à RDC 14, de 31.mar.2010
• "Guia para ensaios pré-clínicos de medicamentos fitoterápicos" na RE 90, de 16 de
março de 2004
• "Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de
medicamentos fitoterápicos"
– Antiga RE 88/04 (17 referências); IN 5, de 31 de março de 2010 (Inclusão de 18
novos livros)
• "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado", na IN 5, de 12 de
dezembro de 2008,
• "Guia para realização de alterações e inclusões pós-registro de medicamentos
fitoterápicos" na RE 91, de 16 de março de 2004
• "Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos" na RE 01, de
29 de julho de 2005
• "Guia para a notificação de lotes-piloto de medicamentos", na IN 06, de 18 de abril
de 2007
• “Boas Praticas de Fabricação de Medicamentos”, na RDC 17, de 16 de abril de
2010
• Regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização
de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde, na RDC 47
de 08 de setembro de 2009
Esqueleto normativo para o registro de fitoterápicos
RDC 14/2010
REGISTRO
IN 05/2010
BIBLIOGRAFIAS
RE 90/04
PRÉ-CLÍNICO
RE 91/04
PÓS-REGISTRO
RDC 47/2010
BULA
RDC 333/03
ROTULAGEM
RE 01/05
ESTABILIDADE
RE 899/03
VALIDAÇÃO
IN 05/08
REG. SIMPLIFICADO
RDC 102/00
PUBLICIDADE
RDC 138/03
GITE
Lei 6360/76
Decreto 79094/77
RDC 17/2010
INSPEÇÃO
Situação do registro junto a ANVISA
• 162 espécies vegetais registradas.
80
432
Simples
Composto
Espécies vegetais mais registradas
Planta No de registros
Ginkgo biloba (Ginkgo) 33
Aesculus hippocastanum (Castanha da índia) 29
Cynara scolymus (Alcachofra) 21
Hypericum perforatum (Hipérico) 20
Glycine max (Soja) 20
Valeriana officinalis (Valeriana) 20
Panax ginseng (Ginseng) 17
Senna alexandrina (Sene) 14
Cimicifuga racemosa (Cimicífuga) 14
Mikania glomerata (Guaco) 14
Maytenus ilicifolia (Espinheira-Santa) 13
Peumus boldus (Boldo) 13
Paullinia cupana (Guaraná) 12
Centro-Oeste
8%
Nordeste
6%
Norte
2%
Sul
22%
Sudeste
62%
Centro-Oeste
4%
Nordeste
4%
Norte
2%
Sul
33%
Sudeste
57%
Registros de fitoterápicos por região do Brasil
Empresas de fitoterápicos por região do Brasil
119 detentoras de registro de fitoterápicos
Registros e empresas
AÇÕES PRELIMINARES
Operações de cultivo e colheita
Operações de seleção e limpeza
Operações de desinfecção
Operações de estabilização
Operações de secagem
TECNOLOGIA
DESENVOLVIMENTO DE FITOTERÁPICOS
CONTROLE DE
QUALIDADE
Estudo de desenvolvimento de metodologias analíticas
Métodos de padronização e controle da droga vegetal
FITOQUÍMICA ATIVIDADE
BIOLÓGICA
AÇÕES PRINCIPAIS
Operações de divisão e classificação
Operações de extração
AÇÕES ACESSÓRIAS
Operações de purificação
Operações de secagem
Otimização e padronização do extrato vegetal
Desenvolvimento de Formas Farmacêuticas
CICLOS TECNOLÓGICOS
planta
ou
farmacógeno
tratamentos
preliminares
extração
extratos
totais
parciais
concentração
extratos
concentrados
adjuvantes
secagem
extratos ou
produtos
secos
sem modificação
diluição
incorporação a uma matriz
formas
farmacêuticas
líquidas
formas
farmacêuticas
semi-sólidas
formas
farmacêuticas
sólidas
produto
intermediário
ou
matéria-prima
optativo
11 22
3344
SONAGLIO et al., 2003
Obtenção da matéria-prima
vegetal
Cecropia glazioui
rasura
moída Extrato seco
...
...
11
tratamentos
preliminares
1.1 Procedência
Local
Cultivo ou Extrativismo?
Operações de Cultivo e colheita
Sustentabilidade
1. A1. AÇÇÕES PRELIMINARESÕES PRELIMINARES
CONHECIMENTOS AGRONÔMICOSCONHECIMENTOS AGRONÔMICOS
Cultivo - CPQBA
Calendula officinalis Phyllanthus niruri L.
Espécies vegetais propagadas especialmente por sementes:
Nome científico
Nome vulgar
Achyrocline satureoides Marcela
Ageratum conyzoides Erva-de-são-joão
Angelica archangelica Angélica
Arctium lappa Bardana
Arnica Montana Arnica
Bidens pilosa Picão-preto
Calendula officinalis Calêndula
Casearia sylvestris Guaçatonga
Espécies medicinais propagadas especialmente por estaca de galho
Nome científico
Nome vulgar
Artemísia absinthium Losna
Coleus barbatus Boldo comum
Cordia curassavica Erva baleeira
Lippia Alba Falsa melissa
Mikania glomerata Guaco
Pfaffia glomerata Fáfia
Espécies medicinais propagadas por estaca de rizoma
Nome científico
Nome vulgar
Achilea millefolium Mil-folhas
Cymbopogon citratus Capim-limão
Melissa officinalis Erva-cidreira
Symphytum officinalis confrei
Espécies medicinais propagadas especialmente por divisão de touceira
Nome científico
Nome vulgar
Achilea millefolium Mil-folhas
Cymbopogon citratus Capim-limão
Melissa officinalis Erva-cidreira
Symphytum officinalis confrei
VARIAVARIAÇÇÃO DO TEOR DE QUERCETINA EMÃO DO TEOR DE QUERCETINA EM AchyroclineAchyrocline satureioidessatureioides
(mg/100 g flores).(mg/100 g flores).
(SONAGLIO, 1991)
CONHECIMENTOS AGRONÔMICOSCONHECIMENTOS AGRONÔMICOS
Local
Cultivo Racional x ocorrência
natural
• Qualidade e
produtividade
– Fatores genéticos
• Expressão genética
– Fatores ontogenêsicos
• Idade e estágio de
desenvolvimento
– Fatores ambientais
• Condições climáticas,
edáficas, nutricionais,
ataque de pragas
• Variabilidade genética
• Domesticação
– Seleção e
melhoramento
(Sharappin, 2000)
Fatores que influenciam a qualidade da matFatores que influenciam a qualidade da matéériaria--prima vegetalprima vegetal
FatoresFatores ontogenêsicosontogenêsicos
idade
(Sharappin, 2000)
Influência da época do ano e da idade do
vegetal na concentração dos princípios ativos
Mentrasto > % de flavonoides jan-maio
Quina > % de alcaloides 4-6 anos de idade
Beladona > % de alcaloides abr-jun
Cravo da índia > % de óleo essencial (eugenol) botão floral imaturo
Antes do amadurecimentoFrutos
Plena floração, antes da formação
das sementes
Sumidades floridas
Início da floração
Corte: 1 ou +
Folhas
Inverno (período de repouso
vegetativo)
Raízes, rizomas,
tubérculos, bulbos
Primavera, início do verão e
outono.
Cortes verticais
Cascas
Erva-mate
Valeriana
Hortelã
Valeriana
Barbatimão
ExemplosExemplos Partes da plantaPartes da planta OrientaOrientaçção geral de colheitaão geral de colheita
(Sharappin, 2000)
Outros exemplos
Frutos imaturosalcalóidesDatura stramonium
40 anosalcanforCinnamomum
camphora
1º anoHeterosídeos
cardiotônicos
Digitalis purpurea
Botões florais
imaturos
eugenolSyzygium
aromaticum
4-6 anos de idadealcalóidesCinchona spp
(Chifa, 2005)
Fatores das condições climáticas pré-
colheita sobre a variabilidade química
↓% de óleos voláteis em épocas chuvosasUmidade
↑ % de alcalóides (↓porte) regiões semi-
áridas
Umidade
↑ % flavonóides em plantas expostas ao
Sol
Luminosidade
↑ % de óleos voláteis em ↑ temperaturasTemperatura
Chifa, 2005
Influência da latitude nas
concentrações de algumas espécies
↓% de iridóides em
↑altitudes
Gentiana lutea
↓% de alcalóides em
↑altitudes
Mentha piperita
↓% de alcalóides em
↑altitudes
Aconitum napellus
Chifa, 2005
Relação entre fatores ambientais e grupos de
substâncias ativas
↓↓Altas temperaturas
↓↓> Altitude e < temperatura
↑↑Primeiras horas do dia
↓↑Folhas durante a floração
--Início da floração
↑↑> exposição à luz
-↓Sais de potássio
↑↑Fertilização nitrogenada
óleos essenciaisAlcalóidesFatores ambientais
Chifa, 2005
Obtenção da Matéria-prima vegetal:
Planejamento
• Critérios na escolha do fornecedor
• Conhecimento ETNOBOTÂNICO
– Nome científico e popular
– Identificação da Planta íntegra, rasurada, seca ou fresca
Falsificações e adulterações.
Vegetal corretamente descrito?
Nome comum x nome científico?
CONHECIMENTOS BOTÂNICOSCONHECIMENTOS BOTÂNICOS
Identidade botânica
Ginkgo biloba L.
comercializado como
Ginko biloba.
Análises microscópicas
amostra
referência
Corrêa Jr JA1 et al. IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA NO CONTROLE DE
QUALIDADE DE DROGAS VEGETAIS COMERCIALIZADAS EM ERVANÁRIOS
DA REGIÃO DE ITAJAÍ. Sessão de Poster, VSIPM, 2010.
A Melissa officinalis L. foi encontrada sendo comercializada como
Melissa nacional.
A Lippia alba (Mill.) N.E.Br. foi encontrada sendo comercializada
como erva-cidreira, a qual seria a Melissa officinalis L.
Corrêa Jr JA1 et al. IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA NO CONTROLE DE
QUALIDADE DE DROGAS VEGETAIS COMERCIALIZADAS EM ERVANÁRIOS
DA REGIÃO DE ITAJAÍ. Sessão de Poster, VSIPM, 2010.
Composição conhecida?
Compostos majoritários?
Substância(s) ativa(s) conhecida(s)?
CONHECIMENTOS QUCONHECIMENTOS QUÍÍMICOSMICOS
CLAE do produto seco por aspersão de Cecropia glazioui, com os espectros de varredura
UV/DAD das regiões mediana e extremidades do pico de interesse
HEBERLÉ, G., PPGCF/UFRGS, 2000.
1.2 Tratamento pós-colheita:
Operações preliminares
Da planta à droga vegetal
1. A1. AÇÇÕES PRELIMINARESÕES PRELIMINARES
Tratamento pós-colheita visa
evitar:
• Degradação por processos metabólicos
• Hidrólise de ativos
• Decomposição pela luz e enzimas
• Degradação pelo calor
• Volatilização de óleos essenciais
• Contaminação por fungos e bactérias
Sharapin, 2000
AAçções preliminaresões preliminares
Seleção/ Triagem/ Monda
Limpeza
Bioeliminação
Secagem
Estabilização
Redução
Seleção/ Triagem/ Monda
SeparaSeparaSeparaSeparaçççção do farmacão do farmacão do farmacão do farmacóóóógenogenogenogeno
Retirada de desviosRetirada de desviosRetirada de desviosRetirada de desvios
OPERAÇÕES PRELIMINARES
Limpeza
Retirada de contaminantes
inorgânicos
orgânicos
Tratamento pós-colheita
• Limpeza
Triagem – especificação
• Camomila (Matricaria
recutita L.)
– Inflorescências secas
– No máximo 5 % de
pedúnculos de capítulos ou
de corpos estranhos
(F. Bras. IV, 1996)
• Macela (Achyrocline
satureioides Lam. DC.)
– Sumidades floridas secas
– É permitida a presença de
pedúnculos e pedicelos
das inflorescências, de até
3 cm , < 1 % do peso seco
(F. Bras. IV, 2001)
Tratamento pós-colheita
• Limpeza
– Retirar partes deterioradas,manchadas e com
sinais de ataques por insetos e/ou fungos
– Lavar com água
– Lavar com hipoclorito de sódio
Bioeliminação
DESINSETIZAÇÃO
ETILENOCLORIDRINA 15 µg/kg/dia
DESMETRINA 2 mg/kg (material vegetal)
ÓXIDO DE ETILENO 30 µg/kg/dia
OPERAÇÕES PRELIMINARES
Macrobiontes
Microbiontes
Desinfecção
Calor Radiação
eletromagnética
CO2/Pressão
Bioeliminação
Óxido de
etileno
AÇÕES PRELIMINARES
• Exceções:
• Planta medicinal in natura
– Alcachofra (Cynara scolymus)
ESTABILIZAÇÃO
Substrato produto
enzima
H2O
% DE ÁGUA NECESSÁRIA PARA AÇÃO
DE AGENTES DELETÉRIOS
Bactérias 40 a 45
Fungos 15 a 20
Enzimas 20 a 25
Secagem
AÇÕES PRELIMINARES
teor de umidade ?
tipo de órgão vegetal ?
dimensão ? material
vegetal secagem
teor de umidade final ?
temperatura ?
tempo de secagem ?
tipo de equipamento ?
volume de produção ?
estabilidade
dos constituintes ?
manutenção dos
constituintes ?
DECISÕES SOBRE A OPERAÇÃO DE SECAGEM
AÇÕES PRELIMINARES
Sonaglio et al., 2003
Determinação da perda por secagem
• Plantas frescas: 60 a 80 % de umidade
• Perdas de peso por secagem
15 a 80 %flores
25 a 80 %Raízes
30 a 70 %Lenho
40 a 65 %Cascas
20 a 75 %Folhas
Sharapin, 2000
SECAGEM DE PLANTAS
• fluxo de ar frio ou aquecido:
• salas ou construções com telas de arame;
• secadores solares;
• fogo indireto;
• torras em tachos metálicos ou de barro,
– sementes do guaraná;
• estufa com circulação forçada de ar, ou à vácuo;
• liofilização;
• microondas ou infravermelho
Secagem em estufa com circulação de ar
Foto: CPQBA, 2008
Foto: CPQBA, 2008
Secagem em estufa com circulação de ar
Determinação da perda por dessecação
• O processo de secagem
reduz o teor de umidade
a 5 – 12 %
• Especificação geral: 8 a
14 % (F. Bras., 1988)
– Exceção: dedaleiras
• (Digitalis purpurea e
Digitalis lanata) < 5 %
Sharapin, 2000
Teor de umidade em vegetais (%)
Parte do
vegetal
Vegetal
fresco
Permitida
na droga
Casca 50 a 55 8 a 14
Folha 60 a 98 8 a 14
Flor 60 a 95 8 a 15
Fruto 15 a 95 8 a 15
Raiz 50 a 85 8 a 14
Rizoma 50 a 85 12 a 16
Semente 10 a 15 12 a 13
Efeito do tratamento prévio sobre a
composição de folhas de Ilex
paraguariensis
sapecosapeco estufaestufa
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
TRATAMENTO
CONCENTRAÇÃO(%)
CAFECAFEÍÍNANA TEOBROMINATEOBROMINA
CAMPOS, Dissertação, UFRGS, 1996
AÇÕES PRELIMINARES
Armazenamento
Estocar a matéria-prima em
ambiente limpo, ventilado e
de fácil locomoção;
Espaçamento adequado para
evitar contaminação cruzada
Inspeção rotineira
Temperatura e Umidade
controlada
Estocagem da matEstocagem da matéériaria--prima vegetalprima vegetal
Tempo de de armazenamento de drogas vegetaisTempo de de armazenamento de drogas vegetais
Droga vegetal Tempo (anos)
Arnica montana (flores)
Calendula officinalis (flores)
Cascara sagrada (cascas)
Matricaria recutita (flores)
Mentha piperita (folhas)
até 3 anos
até 3 anos
até 3 anos
máximo 2 anos
máximo 2 anos
(HANKE, 1990)
Redução
AÇÕES PRINCIPAIS
• Moagem
• Classificação granulométrica
Divisão Grosseira
por secção
por contusão
por rasuração
AÇÕES PRINCIPAIS
1. Operações de divisão e classificação
Pulverização
deformação
tensão
deformação elástica
valor limite
resistência a fractura
deformação plástica
Energia de moagem
Classificação de drogas vegetais segundo às características físicas
Cavalinha
mate, alecrim, ruibarbo e frângula
Drogas duras e quebradiças
Hipérico
maracujá
Partes aéreas com elevada
proporção de galhos
Malva
alteia, sálvia, camomila e calêndula
Folhas e flores moles e
fibrosas
Espinheira-santa
uva-ursi, boldo
Folhas duras e de fratura fácil
Sene
beladona, digitalis, melissa
Folhas de fratura fácil
MOINHOS
• FACAS
• MARTELOS
• DISCOS
• JATOS
• PINOS
• MOINHO CRIOGÊNICO
– Moagem em N2 líq. (-196 ºC)
Santos Júnior, D.; Tomazelli, A.C.; Krug, F.J.;
Nóbrega, J.A.. Moagem criogênica para o
preparo de amostras em técnicas analíticas.
Revista Analytica, n. 03, p.40-44, 2003.
AÇÕES PRINCIPAIS
MOINHOS DE FACAS
MOINHO DE MARTELOS
MOINHO DE DISCOS
MOINHO DE PINOS
MOINHOS DE FACAS
Princípio de corte, em sistema contínuo.
Velocidade de rotação: 5 a 18 m s-1.
materiais secos, moles, não friáveis ou
quebradiços:
como folhas, flores, ervas e rizomas.
redução excessiva do tamanho de
partícula para sementes e frutos
AÇÕES PRINCIPAIS
MOINHO DE MARTELOS
Princípio de concussão, em
sistema contínuo ou
descontinuo. Velocidade de
rotação: 40 a 90 m s-1.
Moagem grosseira de folha,
cascas, raízes e ervas.
Pó fino em excesso para
materiais friáveis e quebradiços
AÇÕES PRINCIPAIS
MOINHO DE DISCOS
Princípio de atrito, em sistema
contínuo. Velocidade de rotação:
5 a 16 m s-1.
Extratos secos, frutos
dessecadas e sementes.
Pós muito finos para materiais
duros, quebradiços e friáveis.
AÇÕES PRINCIPAIS
MOINHO DE PINOS
Princípio de concussão, em sistema
contínuo. Velocidade de rotação: 40 a
110 m s-1.
material duro, quebradiço, como
cascas e raízes, assim como de
folhas.
Não se recomenda para sementes,
flores e frutos.
AÇÕES PRINCIPAIS
Granulometria de pós vegetais
Pós µm
Para chás
Folhas, flores e ervas 500
Folhas, flores e ervas com ≤ 300µm 3150
Frutos, sementes, madeiras,
cascas, raízes e rizomas
3150
Para extratos aquosos
Folhas, flores e ervas 4000
Cascas,raízes 2800
Frutos, sementes 2000
Drogas contendo alcalóides 710
AÇÕES PRINCIPAIS
Classificação por Tamisação
Classificação
diâmetro
médio de
partícula
Exemplos
Corte grosso 5 - 10 mm extração de folhas, flores
e ervas
Corte semi-fino 0,5 - 5 mm extração de lenhos,
cascas, raízes, rizomas e
sementes
Corte fino 50 - 500 µm extração de alcalóides
Pó 1 - 50 µm mistura de pós e
encapsulamento
AÇÕES PRINCIPAIS
Nível de redução de partícula recomendada segundo o tipo
de droga vegetal
Sonaglio et al., 2003
Classificação dos pós vegetais segundo as farmacopéias do
Brasil (F. Bras. IV) e dos Estados Unidos (USP 23)
F. Bras. IV
USP 23
Denominação Critério Denominação Critério
Grosso (2000/355) 100% menor que
2000 µm e máx. 40%
< que 355 µm
Muito grosso 100% menor que
2380 µm e 20% ≤ que
250 µm
Moderadamente
grosso (710/250)
100% menor que 710
µm e máx. 40% < que
250 µm
Grosso 100% menor que 840
µm e 40% ≤ que 250
µm
Moderadamente
fino (355/180)
100% menor que 355
µm e máx. 40% < que
180 µm
Moderadamente
grosso
100% menor que 420
µm e 40% ≤ que 177
µm
Fino (180) 100% menor que 180
µm
Fino 100% menor que 250
µm e 40% ≤ que 149
µm
Muito fino (125) 100% menor que 125
µm
Muito fino 100% menor que 177
µm
AÇÕES PRINCIPAIS
AÇÕES PRINCIPAIS
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
sem moagem moinho de facas moinho criogênico
Teordeóleoessencial(%)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
sem moagem moinho de facas moinho criogênico
Teordeóleoessencial(%)
3 min congelamento
1 min moagem
??
Moagem Cymbopogon citratus
Juliano S. Baldrin - Comunicação pessoal, VII Curso Internacional de Tecnologia
Fitofarmacêutica “Professor Nicolai Sharapin”, julho, 2008.
Moagem Cymbopogon citratus
0
10
20
30
40
50
60
70
< 45 45-75 75-150 150-300 300-710 710-850 850-
1000
>1000
fraçãoretida(%)
moinho criogênico
moinho de facas
sem moagem
Tamanho de partícula (µm)
Conclusão: Maior influência do tamanho de partícula que
geração de calor durante a moagem
Juliano S. Baldrin - Comunicação pessoal, VII Curso Internacional de Tecnologia
Fitofarmacêutica “Professor Nicolai Sharapin”, julho, 2008.
Processos Extrativos
22
AÇÕES PRINCIPAIS
São preparações de consistência líquida, sólida ou
intermediária, obtidas a partir do material vegetal.
Farm. Bras. 2001
Extratos
Preparados por: percolação; maceração ou outro método adequado e validado
Solvente: etanol, água ou outro solvente adequado.
São preparações de consistência líquida nas quais uma
parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a
uma parte, em massa, da droga seca, utilizada na sua
preparação.
Farm. Bras. 2001Extratos Fluidos
Preparados por: percolação; maceração; dissolução de extratos secos ou moles
Solvente: etanol, água ou outro solvente adequado.
Cada 1 mL da miscela deve conter as
substâncias extraídas de 1 g de droga vegetal
São preparações de consistência pastosa obtidas por evaporação
parcial do solvente. Apresentam no mínimo 70% de resíduo
seco (p/p). Podem ser adicionados de conservantes.
Solvente: etanol e água.
Extratos Secos
São preparações sólidas obtidas por evaporação do
solvente. Apresentam no mínimo 95% de resíduo seco
(p/p). Podem ser adicionados de materiais inertes
adequados.
Solvente: etanol e água.
Farm. Bras. 2001Extratos Moles
Processo de extração
Difusão
Lixiviação
[Sc] [Sm]
1. Penetração do solvente na célula
2. Dissolução das substâncias extraíveis
3. Difusão da solução para fora da célula vegetal
Material vegetal:
Células rompidas
Células intactas
Composição das plantas:
Substâncias com atividade terapêutica (taninos, flavonóides,
alcalóides, óleos essenciais, quinonas, cumarinas, terpenos,
saponinas, etc.)
Substância sem atividade terapêutica (açúcares, amido, gomas,
mucilagens, celulose, resinas, etc)
Extração
Quais são as substâncias extraíveis?
1. Granulometria da matéria-prima vegetal
Desvantagem:
Percolação – formação de canais
Maceração – dificuldade na separação da solução extrativa
Formação de aglomerados reduz velocidade de dissolução
Fatores que influenciam na extração
RECOMENDAÇÃO - PÓS MODERADAMENTE GROSSO
Raízes e caules – extraordinariamente compactos devido à grande
percentagem de xilema
Folhas e flores – textura delicada quase exclusivamente formadas por
células de paredes celulósicas finas.
710710 µµmm/ 250/ 250 µµmm
tamanho de partículas aumento da área superficial
maior velocidade de dissolução
Fatores que influenciam na extração
Cromatografia de camada delgada dos extratos obtidos por
maceração com álcool 60 °GL e diferentes tamanhos de
partícula. P -padrão; 1 – 0,425-1,0 mm; 2 –1,0-1,4 mm; 3 – 1,4-
2,0 mm; 4 – maior do que 2 mm. Sistema eluente
Diclorometano:Metanol 1:4.
Efeito da granulometria
1. Granulometria da matéria-prima vegetal
2. Tipo de solvente
Líquidos extratores mais Usuais:
Água
Álcool
Álcool diluído (50, 70, 80%, etc.)
Glicóis, mistura de água com glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol
Fatores que influenciam na extração
Características ideais:
Grande poder de dissolução
Baixo ponto de ebulição
Sem resíduo de destilação
Não inflamável
2. Tipo de solvente
Etanol/água (7:3 ou 8:2) – partes lenhosas, raízes e sementes
1:1 – folhas ou partes aéreas verdes
alcalóides – água; água/clorofórmio; álcool; água/álcool; ácidos
minerais/água
glicosídeos – álcool
saponinas – água/álcool alcalinizado
antranóides – água; clorofórmio; éter
taninóides – água/álcool
resinas – álcool puro
flavonóides – álcool/água em diferentes proporções
Fatores que influenciam na extração
Fatores que influenciam na extração
Extrato Resíduo
seco (%)
Teor de
marcador
(%)
50%50% 1,40 9,95 (9,95 (±±±±±±±±0,39)0,39)
60%60% 1,31 12,55 (12,55 (±±±±±±±±0,27)0,27)
70%70% 1,11 11,43 (11,43 (±±±±±±±±0,02)0,02)
80%80% 0,92 9,53 (9,53 (±±±±±±±±0,09)0,09)
90%90% 1,4 5,5 (5,5 (±±±±±±±±0,18)0,18)
Efeito líquido extrator
Resíduo seco x Teor x Atividade
Extrato
3. Agitação: envolve o equilíbrio da saturação do solvente.
Fatores que influenciam na extração
9,540,566 ± 0,05450°GL/20 min
Amostras
Média % DPR %
60°GL/10 min 0,561 ± 0,053 9,45
60°GL/20 min 0,765 ± 0,141 18,43
60°GL/30 min 0,839 ± 0,241 28,72
80°GL/20 min 0,908 ± 0,106 11,67
90°GL/20 min 1,255 ± 0,095 7,57
Maceração 0,679 ± 0,143 21,06
Rendimento de derivados xantônicos e hesperidina da casca do limão
6 horas de maceração dinâmica = de 10 dias de maceração estática
Determinação do teor de flavonóides em soluções extrativas
hidroetanólicas
Exemplo 1:
Exemplo 2:
Fatores que influenciam na extração
Efeito da velocidade de rotação do misturador na maceração de flores de camomila.
Parâmetro
Rendimento em função da velocidade de
rotação do misturador.
66 rpm 20 rpm
Azuleno (mg%) 10,5 7,2
Óleo etéreo (mg%) 115 68
Teor de Extrativos (%) 7,55 4,1-4,2
3. Agitação
Exemplo 3:
Fatores que influenciam na extração
4. Agitação
Método Tempo
Conteúdo em
alcalóides
(mg/100mL)
Percolação 5 dias 52
Maceração 10 dias 45
Agitador de laboratório
(lento)
15 min 43
Ultraturrax (10000 rpm) 10 min 54
Exemplo 4:
5. Tempo de extração
É variável, depende:
estrutura da droga
divisão (moagem)
natureza dos fármacos
solvente
Fatores que influenciam na extração
Usualmente: 5 - 10 dias de maceração
10 - 15 minutos de turboextração
1 - 5 minutos ultraturrax
** O ideal é ter monografia correspondente para cada droga.
Fatores que influenciam na extração
1 2
4 8
16
2,5
5
7,5
10
0
10
20
30
40
SONAGLIO, 1987
QUERCETINA
(mg%)
TEMPO DE
EXTRAÇÃO
(d)
DROGA
(%)
5. Ações Mútuas exercidas pelos componentes de uma mesma planta.
A existência de substâncias na droga capazes de solubilizar outras
(insolúveis no solvente) ou precipitá-las.
Ex1: Os heterosídeos da dedaleira (cardiotônicos), são pouco solúveis em
água mas o infuso (aquoso) é utilizado porque as saponinas promovem a
solubilização dos heterosídeos carditônicos.
Ex2: Alcalóides do ópio - insolúveis em água, mas o ácido mecônico promove
sua solubilização, particularmente a morfina, e são usualmente extraídos por
maceração aquosa.
Como exemplo de perda de solubilidade pode citar-se a precipitação dos
compostos de natureza alcaloídica pelos taninos, tão comuns nas plantas.
Fatores que influenciam na extração
6. Influência da Tensão Superficial:
Em 1953 - Butler e Wiese ensaiaram o emprego de vários agentes
tensoativos + solvente extrator para melhoramento do processo extrativo
na preparação de extrato fluido de beladona, meimendro, ipecacuanha e
quina, obtiveram > rendimento de alcalóides.
O tensoativo favorece tanto mais seu rendimento extrativo quanto menor
for a sua CMC e maior o seu poder molhante.
Fatores que influenciam na extração
Com solventes
Destilação
Maceração
estática, dinâmica
Percolação ou lixiviação
simples, fracionada, em carrossel, contra corrente
Infusão
Decocção
Digestão
Operações de extração parcial (sem esgotamento) – infusão, decocção e a
turbo-extração;
Operações de extração exaustiva (esgotamento da material vegetal) –
métodos de percolação, extração em contra-corrente, extração em carrossel e
a extração com gases supercríticos.
PROCESSOS EXTRATIVOS
Sem solventes
Expressão
Exsudatos
Maceração
Droga vegetal + 20% solvente
Solução extrativa
Mistura
Repouso (em recipiente fechado) ou
Agitação
Separação do extrato
Prensagem do resíduo
A velocidade de obtenção do equilíbrio depende da
granulometria, grau de intumescimento das células e das
propriedades do solvente, tais como sua viscosidade e
polararidade.
Marco +80% solvente
Solução extrativaDimaceração
PROCESSOS EXTRATIVOS
Digestos - São obtidos pela atuação de um solvente sobre uma droga, durante
tempo variável, à temperatura de 35-40ºC.
Infusos – É aplicável para estruturas brandas constituídas de tecidos moles.
Também deverão ser contundidas, cortadas ou grosseiramente pulverizadas.
PROCESSOS EXTRATIVOS
Cozimentos ou decoctos - São obtidas fazendo a água atuar à ebulição,
durante certo tempo, sobre uma droga dividida grosseiramente, de acordo
com a sua textura.
Costuma ser usado para drogas muito compactas e de natureza
lenhosa, cujos princípios sejam solúveis unicamente a quente e capazes
de suportarem sem alterações, as condições de temperatura.
PROCESSOS EXTRATIVOS
Maceração
Nauta mixer
PROCESSOS EXTRATIVOS
Droga vegetal + solvente
Solução extrativa
Mistura com parte do
solvente
Repouso por tempo >1 h
Transferência do material
para percolador
Percolação
Prensagem do resíduo
Percolação
PROCESSOS EXTRATIVOS
A droga é usualmente misturada com 1/3 de todo o volume do solvente
e deixado por aproximadamente 2 h até o completo intumescimento.
Camada (altura) da droga: 5dmédio do equipamento (Farm. Alemã).
Fluxo:
lento (0,5 a 1 mL/min/kg)
moderado (1 a 2 mL/min/kg)
rápido (2 a 5 mL/min/kg)
Percolação
Percolação fracionada
Extração em carrossel
Percolação contínua por contra-
corrente
PROCESSOS EXTRATIVOS
Percolação
PROCESSOS EXTRATIVOS
Processo de repercolação
Percolação
PROCESSOS EXTRATIVOS
Baseia-se na extração com simultânea redução do tamanho
de partícula, resultado da aplicação de elevadas forças de
cisalhamento, geradas no pequeno espaço compreendido entre o
extrator e um rotor de alta velocidade (5000 a 20000 rpm)
-Extração rápida
-Simplicidade
-Rapidez
-Versatilidade da técnica para pequena e média escala
-Difícil separação da solução extrativa por filtração
-Geração de calor
-Limitação para caules raízes ou materiais de elevada dureza
Turbo-extração
PROCESSOS EXTRATIVOS
Turbo-extração
PROCESSOS EXTRATIVOS
Extração com contracorrente
Extrato
Droga Droga esgotada
Processo contínuo extrator com parafuso sem fim
Processamento de grande quantidade de matéria-prima
vegetal
PROCESSOS EXTRATIVOS
Extração com contracorrente
PROCESSOS EXTRATIVOS
Extração com fluido supercrítico
PROCESSOS EXTRATIVOS
Extração com fluido supercrítico
Maul, A.A.; Wasicky, R.; Bacchi, E.M. Extração por fluido super crítico.
Revista Brasileira de Farmacognosia, v. 5, n. 2, p. 185-200, 1996.
Extração por Arraste a Vapor
PROCESSOS EXTRATIVOS
Hidrodestilação
PROCESSOS EXTRATIVOS
Clarificação
Sedimentação ou decantação
Filtração
Prensagem
Centrifugação
PROCESSOS DE PURIFICAÇÃO
Filtro prensa (Hafico, 5 L)
Filtro prensa (Hafico, 5 L)
Clarificação
Ultrafiltração
Clarificação
Clarificação
Concentração de extrato
Concentração de extrato
CONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILME
Secagem de extratos por Spray dryer
Spray dryer Büchi 290
Loop inert
Büchi
Extrato spray-dried
Niro Atomizer
Espinheira Santa Maytenus ilicifolia Mart. ex. Reiss Teor de Taninos: Min. 1,5%
Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: Min. 3,5% (3,5% - 4,2%)
Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: 5,5% +/- 10%
Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: 1,6% +/- 10%
Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich. Teor de Emetina: 1,8 – 2,2%
Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich Teor de Emetina: Min. 1%
Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich Teor de Emetina: Min. 1,0%
Noz Cola Cola nitida (Ventenat) Chevalier Teor de Cafeína: 0,75% +/- 10%
Passiflora incarnata Passiflora incarnata Linné Teor de Flavonóides:0,36–0,44%
Própolis Teor de flavonóides totais: Min. 0,5%
Ruibarbo Rheum palmatum Linné
Teor de antraquinonas totais (em emodina): 3,4
mg/g+/- 10% /Teor de antraquinonas parciais (em
emodina): 3,2 mg/g +/-10%
Extrato Padronizado
Controle de qualidade de matérias-primas vegetais
Matéria-prima
Botânicomacroscópico
Botânicomicroscópico
Partesestranhas
Perfilquímico
Cromatografia
Microbiológico
Perdapordessecação
Teordeextrativos
Resíduoseco
Cinzas
Quantificaçãoquímica
Contaminantes
biológicos
Contaminantesquímicos
Teoralcoólico
Granulometria
Planta/farmacógeno fresca
íntegra/total
Planta/farmacógeno seca
íntegra/parte
Farmacógeno fresco
rasurado/moído/seccionado
Farmacógeno seco
rasurado/moído/seccionado
Sucos/exsudatos
Extratos totais/parciais
Extratos líquidos
Tinturas
Extratos concentrados
Extratos semi-sólidos
Extratos secos
Produtos secos
Obrigatório Depende da composição do meio líquido
Wagner & S. Bladt, 2009
Wagner & S. Bladt, 2009
rutina
Isoquercitrina
CICLOS TECNOLÓGICOS
planta
ou
farmacógeno
tratamentos
preliminares
extração
extratos
totais
parciais
concentração
extratos
concentrados
adjuvantes
secagem
extratos ou
produtos
secos
sem modificação
diluição
incorporação a uma matriz
formas
farmacêuticas
líquidas
formas
farmacêuticas
semi-sólidas
formas
farmacêuticas
sólidas
produto
intermediário
ou
matéria-prima
optativo
11 22
3344
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
Formas Farmacêutica SFormas Farmacêutica Sóólidaslidas
PPóó -- Extrato secoExtrato seco
GranuladoGranulado
CCáápsulaspsulas
ComprimidosComprimidos
Granulado obtido por
granulação via seca
Extrato seco spray-dried
briquetes
comprimidos
Couto, A.G.
Dissertação de
Mestrado, UFRGS,
2000.
Lingotes
Pó
Granulado
GranuladosGranulados
--Processo intermediProcesso intermediáário para obtenrio para obtençção de cão de cáápsulas e comprimidos a partirpsulas e comprimidos a partir
de extratos vegetaisde extratos vegetais
-- Melhoria das propriedades tecnolMelhoria das propriedades tecnolóógicas do extrato seco, como densidade,gicas do extrato seco, como densidade,
fluxo, estabilidade ffluxo, estabilidade fíísicosico--ququíímicamica
-- ObtenObtençção de coão de co--processados paraprocessados para encapsulaencapsulaççãoão ou compressão diretaou compressão direta
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
CCáápsulaspsulas
-- Liberam facilmente o conteLiberam facilmente o conteúúdodo
-- Protegem contra oxidaProtegem contra oxidaççãoão
--Necessitam de operaNecessitam de operaçções farmacotões farmacotéécnicas relativamente menoscnicas relativamente menos
complexas do que os comprimidoscomplexas do que os comprimidos
--Estabilidade fEstabilidade fíísica e microbiolsica e microbiolóógicagica
--Dificuldade de enchimento direto com extrato seco devido ao fluxDificuldade de enchimento direto com extrato seco devido ao fluxo eo e
densidadedensidade
--extrato + excipientes X capacidade em volume do invextrato + excipientes X capacidade em volume do invóólucrolucro
-- Fraca proteFraca proteçção contra umidadeão contra umidade
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
ComprimidosComprimidos
-- Peso, tamanho e aparência consistentesPeso, tamanho e aparência consistentes
-- Resistência mecânicaResistência mecânica
-- Estabilidade fEstabilidade fíísica, qusica, quíímica e microbiolmica e microbiolóógicagica
-- AdequaAdequaçção do processo tecnolão do processo tecnolóógicogico –– mméétodo, excipientes, revestimentotodo, excipientes, revestimento ––
para aumento da estabilidade e melhoria da apresentapara aumento da estabilidade e melhoria da apresentaçção fão fíísicasica
-- revestimento com filmes impermerevestimento com filmes impermeááveis e opacosveis e opacos
--Densidade, compressibilidade eDensidade, compressibilidade e higroscopicidadehigroscopicidade do extrato seco vegetaldo extrato seco vegetal
-- Alta dose de ativosAlta dose de ativos
-- DesintegraDesintegraçção e dissoluão e dissoluçção dosão dos fitoffitofáármacosrmacos
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
Exemplos de estudos dedicados a compressão direta de matérias-primas vegetais (M-P)
Planta M-P Pesquisa Ref.
Harpagophytum
procumbens
extrato seco
36 % (m/m)
diferentes forças de
compressão, adjuvantes
Plaizier-Vercammen e
Bruwier (1986)
Equisetum
arvense
extrato seco
36 % (m/m)
diferentes forças de
compressão, adjuvantes
Plaizier-Vercammen et
al. (1991)
Hamamelis
virginiana
extrato seco 20
% (m/m)
adjuvantes Vennat et al. (1993)
Passiflora
incarnata L.
extratos secos
(48 %; m/m),
Adjuvantes e extrato seco González Ortega
(1993)
Maytenus
ilicifolia
extrato seco (58
%; m/m)
adjuvantes De Souza et al. (2000)
Fonte: Couto et al., 2008. Tecnologia e garantia da qualidade de fitoterápicos
ComprimidosComprimidos
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
Classe Exemplos
Aglutinantes lactose microgranulada
celulose microcristalina
amido modificado
celuloses microcristalina 50
fosfato dicálcico
Lactose
Co-processado de lactose:celulose
Desintegrantes croscarmelose sódica
crospovidona
amidoglicolato de sódio
amido pré-gelatinizado
amido fisicamente modificado
amido nebulizado
Sistema lubrificante dióxido de silício coloidal
estearato de magnésio
talco
Polímeros filmógenos polimetacrilatos
etolose
hipromelose
copolímeros de polivinilacetato – povidona)
dispersão aquosa de etolose com 35 % de hipromelose, contendo
talco, pigmento, dióxido de titânio e poligol 6000
dispersão aquosa de ácido polimetacrílico com hipromelose (1:5)
Fonte: Plaizier-Vercammen e Bruwier (1986); Plaizier-
Vercammen et al. (1991); González Ortega (1993); De Souza et
al., 2000.ComprimidosComprimidos
Extrato com maltodextrina – t0 (esquerda) e t72 (direita)
Extrato com Aerosil 200
Morfologia do extrato antes e após análise de higroscopicidade (80% UR)
t0 h t123 h
• Drageadora de bancada
– 125 rpm; 45°; 1 bar; 0,7ml/min
• Capacidade máxima para 70 g/lote
• Aspersor duplo com jato de aspersão
regulável
• Pré-aquecimento dos núcleos (40° C)
• Aspersão do líquido
• 1,7 mg/cm2 de núcleo (1mg Eudragit E/cm2)
• Secagem adicional em estufa (30 min)
Resinas acrílicas: um exemplo de aplicação (cont.)
(DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005)
Aspectos da tecnologia de obtenção dos
comprimidos peliculados
Fonte: DE SOUZA, 2004 - Tese de doutorado
Fonte: DE SOUZA, 2004 - Tese de doutorado
OBTENOBTENÇÇÃO DE COMPRIMIDOS PELICULADOSÃO DE COMPRIMIDOS PELICULADOS
UR = 65 %
UR = 75 %
(DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005)
Tempo (min)
0 10 20 30 40 50 60 70
QuantidadeLiberada(%)
0
20
40
60
80
100
ES 50 %
ES 70 %
ES 90 %
ES 70 % + HPMC
Perfil de liberação dos comprimidos contendo diferentes
concentrações de extrato seco e diluente (com e sem 15% de HPMC)
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de comprimidos contendo extrato secocnico de comprimidos contendo extrato seco
(DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005)
Formulação SA50-1 SA50-2 SA50-3 SA50-4 SA50-5
ES 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL
Sucralose 0,2% 0,2% 0,2% - -
Sacarina - - - 0,1% -
Aspartame - - - 0,1% -
Ácido cítrico 0,1% - - - -
Benzoato de Na - - - - 0,2%
Manitol 2% - - - -
Glicerina 2% - - - 3%
CMC 0,8% qsp - 50% - -
CMC 1% - 50% - - -
MC 2% - - - - 50%
Goma Xantana - - - 0,5% -
Propilenoglicol - - - 5% -
Sorbitol 70% 2% qsp qsp - -
Xarope simples - - - qsp qsp
Água preservada 50% - - 40% -
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL
1 2 3 5
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL
1 2 3 5
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL
Formulação GA200-1 GA200-2 GA200-3 GA200-4 GA200-5 GA200-6
ES (mg/mL) 200 200 200 200 200 200
Sucralose 0,2% 0,2% 0,2% 0,1% 0,1% -
Sacarina - - - -
Aspartame - - - -
Ácido cítrico 0,1% - - - -
Benzoato de Na - - - - 0,2%
Manitol 2% - - - -
Glicerina 2% - - - - 3%
CMC 0,8% - - 50% - -
CMC 0,5% qsp 50% - - 50%
MC 1% - - - - - 50%
Goma Arábica - - - 0,5% -
Propilenoglicol - - - 5% 5%
Sorbitol 70% 2% qsp qsp - -
Xarope simples - - - qsp qsp qsp
Água preserv 50% - - 20% 20% -
1 2 3 4 5 6
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL
1 2 3 4 5 6
Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL
Govindarajan et al., 2004PomadacicatrizaçãoAnogeissus latifolia
Calvo, 2006CremeInflamação e analgesiaVerbena officinalis
Orafidiya et al., 2002CremeAcneOcimum gratissimum
Zanella, 2005Creme e gelInflamaçãoMandevilla illustris
Korting et al., 1993
Hughes-Formela et al., 1998
Creme
Prurido, dermatites,
inflamações e acne
Hamamelis virginiana
Akanatsu et al., 1991Ungüento e gel
Dermatite atópica
Inflamação
Glycyrrhiza glabra
Glycyrrhiza uralensis
Morteza-Semnani et al., 2004CremeInflamação e analgesia
Glaucium
grandiflorum
Lalla et al., 2001Creme e gelAcneCurcuma longa
Gregório, 2006CremeInflamaçãoCordia verbenacea
Blumenthal, 1998
Brown e Dattner, 1998
Ungüento e cremeInflamação e cicatrizaçãoCalendula officinalis
Lalla et al., 2001Creme e gelAcneAzardirachta indica
Lalla et al., 2001Creme e gelAcneAloe barbadensis
ReferênciasForma FarmacêuticaIndicaçãoPlanta
FormulaFormulaçções semiões semi--ssóólidaslidas
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
Fonte: Couto et al., 2008. Tecnologia e garantia da qualidade de fitoterápicos
Compatível com materiais de caráter não-
iônicos ou fracamente iônicos
Polímeros de ácido poliacrílico de alto peso
molecular
PEMULEN®
Formador de gel com caráter aniônico. Produz
géis de baixa viscosidade
Carboximetilcelulose sódica (carmelose sódica)CMC Na
Seus grupos de carboxila ativos intumescem
rapidamente após neutralização com base
adequada
Polímero de acrilatoPLURIGEL®
Formador de gel de caráter não-iônicoHidroxietilcelulose (hietolose)CELLOSIZE QP 100®
Formador de gel de caráter não-iônicoHidroxipropilcelulose (hipromelose)CELLOSIZE 250HHR®
Formador de gel de caráter aniônico. Possui
hidratação rápida, sendo instável em
sistemas não-iônicos
Polímero ácido acrílicoCARBOPOL ULTREX®
Formador de gel de caráter aniônico, porém
estável em pHs ácidos, transparente
Co-polímero do ácido sulfônico
acriloidimetiltaurato e vinilpirrolidona
neutralizado
ARISTOFLEX AVC®
Formador de gel com caráter não-iônico,
estabilidade excepcional e modificador
sensorial
Polissacarídeo natural, biodegradável, obtido
por biotecnologia a partir de culturas de
Sclerotium rolfsii
AMIGEL®
Gel aquoso que oferece efeito lubrificante e
hidratante. Durante o seu espalhamento
sobre a pele percebe-se a sua capacidade
filmógena
Polímero maleico do metil vinil éter com
decadieno hidratado e propilenoglicol
ACQUAGEL®
CaracterísticasComposição QuímicaNome Comercial
FormulaFormulaçções semiões semi--ssóólidaslidas
FitoterFitoteráápicos:picos:
Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
Matéria-prima vegetal para o desenvolvimento
farmacotécnico de gel fitoterápico
Características físicas pH
Densidade relativa Resíduo seco
Pureza microbiológica Grau alcoólico
CLAE Flavonóides totais
Análises
(Triplicata)
Extrato seco
Secagem
(spray drying)
Solução extrativa
Material vegetal
ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
Desenvolvimento farmacotécnico de gel
fitoterápico
Carac. organolépticos pH
Espalhabilidade Viscosidade
Pureza microbiológica CLAE
Preliminar
(7 dias)
Carac. organolépticos pH
Espalhabilidade Viscosidade
Pureza microbiológica CLAE
Acelerado
(3 meses)
Estudos de estabilidade Estudos de citotoxicidade
Incorporação do extrato seco
(2 concentrações)
Preparo dos géis
(2 concentrações)
Seleção do agente gelificante
(4 tipos)
ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
Experimento (design) fatorial
Constituem um conjunto de ferramentas capazes de
proporcionar soluções e estratégias necessárias para melhorar
processos de modo eficaz.
Objetivo - determinar os testes e a sistemática de execução
capazes de conduzir a dados, conclusões e decisões que possam
elucidar as questões e atender assim expectativas existentes em
torno ao problema em estudo.
Experimento (design) fatorial
Fator controlável = Parâmetros do processo = variável de entrada=
condições do processo: todos os fatores que afetam a resposta e
que podem ser controlados.
Resposta = Variável de saída
Efeito Ruído: Fatores não-controláveis, que não os parâmetros do
processo e que podem afetar, significativamente, uma resposta
(variável de saída). Devem ser minimizados ou mantidos
constantes nas etapas do experimento.
Experimento (design) fatorial
ETAPAS NO DESENHO ESTATÍSTICO DE UM EXPERIMENTO
1) Compreensão e sistematização do problema
2) Escolha dos fatores e dos níveis de variação
3) Seleção da variável de saída a ser analisada
4) Escolha do desenho experimental mais adequado
5) Realizar o experimento (pelos critérios adotados)
6) Análise dos dados
7) Conclusões e decisões
Turbo-extraçãoMaceração
12,52512,5159
7,5257,5158
2,5252,5157
12,51512,5106
7,5157,5105
2,5152,5104
12,5512,553
7,557,552
2,552,551
Concentração %,
(planta:solvente)
Tempo
Concentração %,
(planta:solvente)
Tempo
Fatores
Experimento
Desenvolvimento Tecnológico de Soluções Extrativas
Hidroetanólicas das Flores de Calendula officinalis L.
Empregando Planejamento Fatorial
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
(De Souza et al., 2010)
Tempo (dias)
Concentração (%)
Resíduoseco(%)
-1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1
-1
-0,5
0
0,5
1
0
1
2
3
4
DeterminaDeterminaçção do resão do resííduo secoduo seco (F. Port. 2002)(F. Port. 2002)
MaceraMaceraççãoão
-1 = 5 0 = 10 1 = 15
-1 = 2,5
0 = 7,5
1 = 12,5
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
Tempo (min)
Concentração (%)
ResíduoSeco(%)
-1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1
-1
-0,5
0
0,5
1
0
1
2
3
4
5
DeterminaDeterminaçção do resão do resííduo seco ( F. Port. 2002 )duo seco ( F. Port. 2002 )
-1 = 5 0 = 15 1 = 25
-1 = 2,5
0 = 7,5
1 = 12,5
Turbo extraTurbo extraççãoão
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
Tempo (dias)
Concentração (%)
TFTmg%
-1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1
-1
-0,5
0
0,5
1
0
20
40
60
80
DeterminaDeterminaçção do teor de flavonão do teor de flavonóóides totais nasides totais nas
solusoluçções extrativasões extrativas
-1 = 5 0 = 10 1 = 15
-1 = 2,5
0 = 7,5
1 = 12,5
MaceraMaceraççãoão
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
Tempo (min)
Concentração (%)
TFTmg%
-1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1
-1
-0,5
0
0,5
1
0
20
40
60
80
DeterminaDeterminaçção do teor de flavonão do teor de flavonóóides totais nasides totais nas
solusoluçções extrativasões extrativas
Turbo extraTurbo extraççãoão
-1 = 5 0 = 15 1 = 25
-1 = 2,5
0 = 7,5
1 = 12,5
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
maior relação
planta:solvente
(12,5%) no menor
tempo (5 min)
maior relação
planta:solvente
(12,5%) no maior
tempo (15 d)
TFT
maior relação
planta:solvente (12,5
%) no maior tempo
(25 min).
maior relação
planta:solvente (12,5
%) independente do
tempo
RESÍDUO SECO
TURBO-
EXTRAÇÃO
MACERAÇÃO
PROCESSO
PARÂMETRO
Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
Angélica Garcia Couto
Curso de Farmácia
PMCF – UNIVALI
Itajaí-SC
angelica@univali.br
Obrigada pela atenção!

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Curso farmacotécnica de fitoterápicos

  • 1.
  • 2. MiniMini--curso:curso: FarmacotFarmacotéécnica de Fitotercnica de Fitoteráápicospicos Profa. Dr. Angélica Garcia Couto Profa. Dr. Ruth Meri Lucinda da Silva Itajaí –SC, Brasil 19 e 20 de Outubro de 2010
  • 3. Conteúdo programático • Contexto histórico • Definições • Matérias-primas vegetais • Desenvolvimento Farmacotécnico • Formas Farmacêuticas Líquidas • Formas Farmacêuticas Sólidas • Formas Farmacêuticas Semissólidas
  • 4. • Que caminho percorre o conhecimento popular até que possa ser efetivamente aplicado? COMPLEXIDADECOMPLEXIDADE plantas medicinaisplantas medicinais uso popularuso popular fitomedicamentosfitomedicamentos
  • 5. • Portaria nº 971 de 03 maio 2006: – Política Nacional de Práticas integrativas e Complementares no SUS: • Decreto nº 5.813 de22 junho 2006: – Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos Acupuntura/MTC; Homeopatia; Plantas Medicinais/Fitoterapia; Termalismo/Crenoterapia CENCENÁÁRIO NACIONALRIO NACIONAL
  • 6. Plantas Medicinais e FitoterPlantas Medicinais e Fitoteráápicospicos EIXOS :EIXOS : • Acesso à plantas medicinais e fitoterápicos; • Uso racional e seguro; • Uso sustentável da biodiversidade; • Desenvolvimento da cadeia produtiva; • Fortalecimento da indústria nacional; • Reconhecimento do uso tradicional.
  • 7. Fitoterápico Industrializado: Registro SVS, Port. no 6, de 31 de janeiro de 1995. RDC nº 17, de 25 de fevereiro de 2000 RDC nº 48, de 16 de março de 2004 RDC nº 14, de 31 de março de 2010 1995 2000 2004 2010
  • 8. Fitoterápicos • § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio de: – levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou evidências clínicas. • § 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. • § 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais. ANVISA - RDC nº 14, de 31 de março de 2010
  • 9. FITOTERAPIA: ramo da ciência médica alopata que utiliza plantas, drogas vegetais, preparados e princípios ativos, delas obtidos, para o tratamento de enfermidades. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
  • 10. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES PLANTA MEDICINALPLANTA MEDICINAL Toda e qualquer planta contendo substâncias que possam servir como precursores para síntese químico- farmacêutica (OMS, 1978) Utilizada popularmente como Remédio no tratamento de doenças; Espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos (OMS, 1978; RDC 14, 2010); Fitofármacos
  • 11. DROGA VEGETAL – é a planta medicinal ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
  • 12. RDC 10 de 09 de março de 2010 • Notificação de drogas vegetais junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) • considerando a necessidade de contribuir para a construção do marco regulatório para produção, distribuição e uso de plantas medicinais, particularmente sob a forma de drogas vegetais notificação: prévia comunicação à autoridade sanitária federal (ANVISA) referente à fabricação, importação e comercialização das drogas vegetais relacionadas no Anexo I;
  • 13. RDC 10 de 09 de março de 2010 • Art. 2º As drogas vegetais relacionadas no Anexo I são produtos de venda isenta de prescrição médica destinados ao consumidor final. Sua efetividade encontra-se amparada no uso tradicional e na revisão de dados disponíveis em literatura relacionada ao tema. • § 1º. Os produtos de que trata esta Resolução destinam-se ao uso episódico, oral ou tópico, para o alívio sintomático das doenças relacionadas no Anexo I dessa Resolução, devendo ser disponibilizadas exclusivamente na forma de droga vegetal para o preparo de infusões, decocções e macerações. • § 2º. Não podem ser notificadas drogas vegetais em qualquer outra forma (cápsula, tintura, comprimido, extrato, xarope, entre outros).
  • 14. Anexo I – RDC 10, de 09 de março de 2010 • Nomenclatura botânica • Nomenclatura popular • Parte utilizada • Forma de utilização • Posologia e modo de usar • Via • Uso • Alegações • Contra indicações • Efeitos adversos • Informações adicionais em embalagem • Referências
  • 15. Plantas não sujeitas à notificação • As plantas medicinais in natura cultivadas em hortos comunitários e Farmácias Vivas reconhecidas junto a órgãos públicos • Drogas vegetais manipuladas em farmácias de manipulação, • Devem atender às condições estabelecidas em regulamento próprio.
  • 16. DERIVADO DE DROGA VEGETAL: produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
  • 17. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES droga vegetal óleos essenciais sucos vegetais extratos aquosos tinturas Extratos, Extratos fluidos (hidroalcoólicos, glicólicos, hidroalcoólicos, glicerinados e oleosos) Extratos moles e secos Extratos concentrados, Fracionados (parciais) ou purificados MATÉRIA-PRIMA VEGETAL DERIVADO DROGA PLANTA MEDICINAL
  • 18. PLANTA MEDICINAL MATMATÉÉRIARIA--PRIMA VEGETALPRIMA VEGETAL DROGA VEGETAL DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES DERIVADO DA DROGA VEGETAL
  • 19. FITOCOMPLEXO: substâncias originadas no metabolismo primário e/ou secundário responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados; MARCADORES: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima-vegetal e do medicamento fitoterápico. DEFINIDEFINIÇÇÕESÕES
  • 21.
  • 23. • PLANTA MEDICINAL • Fresca • Seca • FITOTERÁPICO • Manipulado • industrializado NNÍÍVEIS DE COMPLEXIDADEVEIS DE COMPLEXIDADE
  • 24. Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos • Art. 34. Poderá ser solicitado registro de medicamento fitoterápico contendo drogas vegetais como ativo, – desde que seja apresentada comprovação de segurança e eficácia: – “Guia para ensaios pré-clínicos de medicamentos fitoterápicos" publicada pela ANVISA na RE 90, de 16 de março de 2004, ou suas atualizações; – e ensaios clínicos, fases 1 a 3, para a forma farmacêutica específica que se pretende registrar, – além do cumprimento dos outros requisitos dessa Resolução.
  • 25. • Art. 15. O relatório técnico deve conter informações sobre segurança e eficácia comprovadas por uma das opções: • I - pontuação em literatura técnico-científica; • II - ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia; • III - tradicionalidade de uso; ou • IV - presença na "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela ANVISA na IN 5, de 11 de dezembro de 2008, ou suas atualizações. Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos/index.htm.
  • 26. • § 2o Quando a comprovação da segurança e eficácia for feita pontuando apenas com referências da "Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos", pelo menos uma referência deve compreender informações de estudos em seres humanos. Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos Antiga RE 88/04 (17 referências); IN 5, de 31 de março de 2010 (Inclusão de 18 novos livros)
  • 27. • Art. 17. Os ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia deverão ser realizados conforme os seguintes parâmetros: • I - quando não existirem estudos que comprovem a segurança pré- clínica, os mesmos deverão ser realizados seguindo, como parâmetro mínimo, o "Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos" publicado pela ANVISA na RE 90, de 16 de março de 2004, ou suas atualizações; e • II - os ensaios clínicos deverão seguir as Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC) e as normas vigentes para realização de pesquisa clínica. Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos
  • 28. • Parágrafo único. Para os medicamentos fitoterápicos que comprovarem segurança e eficácia por tradicionalidade de uso, deve ser inserida a seguinte frase na bula, embalagem e material publicitário: Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos "Medicamento registrado com base no uso tradicional, não sendo recomendado seu uso por período prolongado".
  • 29. • Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros – Prospecção fitoquímica do extrato; – Levantamento bibliográfico; - Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios clínicos referenciados. http://portal.anvisa.gov.br Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos
  • 30. • Art. 20. Para o registro/renovação de associaassociaççõesões todos os dados de segurança e eficácia deverão ser apresentados para a associação, não sendo aceitas informações para cada espécie vegetal em separado. Segurança e Eficácia para o Registro de Medicamentos fitoterápicos
  • 31. Resoluções complementares à RDC 14, de 31.mar.2010 • "Guia para ensaios pré-clínicos de medicamentos fitoterápicos" na RE 90, de 16 de março de 2004 • "Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos" – Antiga RE 88/04 (17 referências); IN 5, de 31 de março de 2010 (Inclusão de 18 novos livros) • "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado", na IN 5, de 12 de dezembro de 2008, • "Guia para realização de alterações e inclusões pós-registro de medicamentos fitoterápicos" na RE 91, de 16 de março de 2004 • "Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos" na RE 01, de 29 de julho de 2005 • "Guia para a notificação de lotes-piloto de medicamentos", na IN 06, de 18 de abril de 2007 • “Boas Praticas de Fabricação de Medicamentos”, na RDC 17, de 16 de abril de 2010 • Regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde, na RDC 47 de 08 de setembro de 2009
  • 32. Esqueleto normativo para o registro de fitoterápicos RDC 14/2010 REGISTRO IN 05/2010 BIBLIOGRAFIAS RE 90/04 PRÉ-CLÍNICO RE 91/04 PÓS-REGISTRO RDC 47/2010 BULA RDC 333/03 ROTULAGEM RE 01/05 ESTABILIDADE RE 899/03 VALIDAÇÃO IN 05/08 REG. SIMPLIFICADO RDC 102/00 PUBLICIDADE RDC 138/03 GITE Lei 6360/76 Decreto 79094/77 RDC 17/2010 INSPEÇÃO
  • 33. Situação do registro junto a ANVISA • 162 espécies vegetais registradas. 80 432 Simples Composto
  • 34. Espécies vegetais mais registradas Planta No de registros Ginkgo biloba (Ginkgo) 33 Aesculus hippocastanum (Castanha da índia) 29 Cynara scolymus (Alcachofra) 21 Hypericum perforatum (Hipérico) 20 Glycine max (Soja) 20 Valeriana officinalis (Valeriana) 20 Panax ginseng (Ginseng) 17 Senna alexandrina (Sene) 14 Cimicifuga racemosa (Cimicífuga) 14 Mikania glomerata (Guaco) 14 Maytenus ilicifolia (Espinheira-Santa) 13 Peumus boldus (Boldo) 13 Paullinia cupana (Guaraná) 12
  • 35. Centro-Oeste 8% Nordeste 6% Norte 2% Sul 22% Sudeste 62% Centro-Oeste 4% Nordeste 4% Norte 2% Sul 33% Sudeste 57% Registros de fitoterápicos por região do Brasil Empresas de fitoterápicos por região do Brasil 119 detentoras de registro de fitoterápicos Registros e empresas
  • 36. AÇÕES PRELIMINARES Operações de cultivo e colheita Operações de seleção e limpeza Operações de desinfecção Operações de estabilização Operações de secagem TECNOLOGIA DESENVOLVIMENTO DE FITOTERÁPICOS CONTROLE DE QUALIDADE Estudo de desenvolvimento de metodologias analíticas Métodos de padronização e controle da droga vegetal FITOQUÍMICA ATIVIDADE BIOLÓGICA AÇÕES PRINCIPAIS Operações de divisão e classificação Operações de extração AÇÕES ACESSÓRIAS Operações de purificação Operações de secagem Otimização e padronização do extrato vegetal Desenvolvimento de Formas Farmacêuticas
  • 37. CICLOS TECNOLÓGICOS planta ou farmacógeno tratamentos preliminares extração extratos totais parciais concentração extratos concentrados adjuvantes secagem extratos ou produtos secos sem modificação diluição incorporação a uma matriz formas farmacêuticas líquidas formas farmacêuticas semi-sólidas formas farmacêuticas sólidas produto intermediário ou matéria-prima optativo 11 22 3344 SONAGLIO et al., 2003
  • 38. Obtenção da matéria-prima vegetal Cecropia glazioui rasura moída Extrato seco ... ... 11 tratamentos preliminares
  • 39. 1.1 Procedência Local Cultivo ou Extrativismo? Operações de Cultivo e colheita Sustentabilidade 1. A1. AÇÇÕES PRELIMINARESÕES PRELIMINARES
  • 41. Cultivo - CPQBA Calendula officinalis Phyllanthus niruri L.
  • 42.
  • 43.
  • 44.
  • 45. Espécies vegetais propagadas especialmente por sementes: Nome científico Nome vulgar Achyrocline satureoides Marcela Ageratum conyzoides Erva-de-são-joão Angelica archangelica Angélica Arctium lappa Bardana Arnica Montana Arnica Bidens pilosa Picão-preto Calendula officinalis Calêndula Casearia sylvestris Guaçatonga
  • 46. Espécies medicinais propagadas especialmente por estaca de galho Nome científico Nome vulgar Artemísia absinthium Losna Coleus barbatus Boldo comum Cordia curassavica Erva baleeira Lippia Alba Falsa melissa Mikania glomerata Guaco Pfaffia glomerata Fáfia
  • 47. Espécies medicinais propagadas por estaca de rizoma Nome científico Nome vulgar Achilea millefolium Mil-folhas Cymbopogon citratus Capim-limão Melissa officinalis Erva-cidreira Symphytum officinalis confrei Espécies medicinais propagadas especialmente por divisão de touceira Nome científico Nome vulgar Achilea millefolium Mil-folhas Cymbopogon citratus Capim-limão Melissa officinalis Erva-cidreira Symphytum officinalis confrei
  • 48. VARIAVARIAÇÇÃO DO TEOR DE QUERCETINA EMÃO DO TEOR DE QUERCETINA EM AchyroclineAchyrocline satureioidessatureioides (mg/100 g flores).(mg/100 g flores). (SONAGLIO, 1991) CONHECIMENTOS AGRONÔMICOSCONHECIMENTOS AGRONÔMICOS Local
  • 49. Cultivo Racional x ocorrência natural • Qualidade e produtividade – Fatores genéticos • Expressão genética – Fatores ontogenêsicos • Idade e estágio de desenvolvimento – Fatores ambientais • Condições climáticas, edáficas, nutricionais, ataque de pragas • Variabilidade genética • Domesticação – Seleção e melhoramento (Sharappin, 2000)
  • 50. Fatores que influenciam a qualidade da matFatores que influenciam a qualidade da matéériaria--prima vegetalprima vegetal FatoresFatores ontogenêsicosontogenêsicos idade (Sharappin, 2000)
  • 51. Influência da época do ano e da idade do vegetal na concentração dos princípios ativos Mentrasto > % de flavonoides jan-maio Quina > % de alcaloides 4-6 anos de idade Beladona > % de alcaloides abr-jun Cravo da índia > % de óleo essencial (eugenol) botão floral imaturo
  • 52. Antes do amadurecimentoFrutos Plena floração, antes da formação das sementes Sumidades floridas Início da floração Corte: 1 ou + Folhas Inverno (período de repouso vegetativo) Raízes, rizomas, tubérculos, bulbos Primavera, início do verão e outono. Cortes verticais Cascas Erva-mate Valeriana Hortelã Valeriana Barbatimão ExemplosExemplos Partes da plantaPartes da planta OrientaOrientaçção geral de colheitaão geral de colheita (Sharappin, 2000)
  • 53. Outros exemplos Frutos imaturosalcalóidesDatura stramonium 40 anosalcanforCinnamomum camphora 1º anoHeterosídeos cardiotônicos Digitalis purpurea Botões florais imaturos eugenolSyzygium aromaticum 4-6 anos de idadealcalóidesCinchona spp (Chifa, 2005)
  • 54. Fatores das condições climáticas pré- colheita sobre a variabilidade química ↓% de óleos voláteis em épocas chuvosasUmidade ↑ % de alcalóides (↓porte) regiões semi- áridas Umidade ↑ % flavonóides em plantas expostas ao Sol Luminosidade ↑ % de óleos voláteis em ↑ temperaturasTemperatura Chifa, 2005
  • 55. Influência da latitude nas concentrações de algumas espécies ↓% de iridóides em ↑altitudes Gentiana lutea ↓% de alcalóides em ↑altitudes Mentha piperita ↓% de alcalóides em ↑altitudes Aconitum napellus Chifa, 2005
  • 56. Relação entre fatores ambientais e grupos de substâncias ativas ↓↓Altas temperaturas ↓↓> Altitude e < temperatura ↑↑Primeiras horas do dia ↓↑Folhas durante a floração --Início da floração ↑↑> exposição à luz -↓Sais de potássio ↑↑Fertilização nitrogenada óleos essenciaisAlcalóidesFatores ambientais Chifa, 2005
  • 57. Obtenção da Matéria-prima vegetal: Planejamento • Critérios na escolha do fornecedor • Conhecimento ETNOBOTÂNICO – Nome científico e popular – Identificação da Planta íntegra, rasurada, seca ou fresca Falsificações e adulterações.
  • 58. Vegetal corretamente descrito? Nome comum x nome científico? CONHECIMENTOS BOTÂNICOSCONHECIMENTOS BOTÂNICOS
  • 60. Ginkgo biloba L. comercializado como Ginko biloba. Análises microscópicas amostra referência Corrêa Jr JA1 et al. IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA NO CONTROLE DE QUALIDADE DE DROGAS VEGETAIS COMERCIALIZADAS EM ERVANÁRIOS DA REGIÃO DE ITAJAÍ. Sessão de Poster, VSIPM, 2010.
  • 61. A Melissa officinalis L. foi encontrada sendo comercializada como Melissa nacional. A Lippia alba (Mill.) N.E.Br. foi encontrada sendo comercializada como erva-cidreira, a qual seria a Melissa officinalis L. Corrêa Jr JA1 et al. IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA NO CONTROLE DE QUALIDADE DE DROGAS VEGETAIS COMERCIALIZADAS EM ERVANÁRIOS DA REGIÃO DE ITAJAÍ. Sessão de Poster, VSIPM, 2010.
  • 62. Composição conhecida? Compostos majoritários? Substância(s) ativa(s) conhecida(s)? CONHECIMENTOS QUCONHECIMENTOS QUÍÍMICOSMICOS CLAE do produto seco por aspersão de Cecropia glazioui, com os espectros de varredura UV/DAD das regiões mediana e extremidades do pico de interesse HEBERLÉ, G., PPGCF/UFRGS, 2000.
  • 63. 1.2 Tratamento pós-colheita: Operações preliminares Da planta à droga vegetal 1. A1. AÇÇÕES PRELIMINARESÕES PRELIMINARES
  • 64. Tratamento pós-colheita visa evitar: • Degradação por processos metabólicos • Hidrólise de ativos • Decomposição pela luz e enzimas • Degradação pelo calor • Volatilização de óleos essenciais • Contaminação por fungos e bactérias Sharapin, 2000
  • 65. AAçções preliminaresões preliminares Seleção/ Triagem/ Monda Limpeza Bioeliminação Secagem Estabilização Redução
  • 66. Seleção/ Triagem/ Monda SeparaSeparaSeparaSeparaçççção do farmacão do farmacão do farmacão do farmacóóóógenogenogenogeno Retirada de desviosRetirada de desviosRetirada de desviosRetirada de desvios OPERAÇÕES PRELIMINARES Limpeza Retirada de contaminantes inorgânicos orgânicos
  • 68. Triagem – especificação • Camomila (Matricaria recutita L.) – Inflorescências secas – No máximo 5 % de pedúnculos de capítulos ou de corpos estranhos (F. Bras. IV, 1996) • Macela (Achyrocline satureioides Lam. DC.) – Sumidades floridas secas – É permitida a presença de pedúnculos e pedicelos das inflorescências, de até 3 cm , < 1 % do peso seco (F. Bras. IV, 2001)
  • 69. Tratamento pós-colheita • Limpeza – Retirar partes deterioradas,manchadas e com sinais de ataques por insetos e/ou fungos – Lavar com água – Lavar com hipoclorito de sódio
  • 70. Bioeliminação DESINSETIZAÇÃO ETILENOCLORIDRINA 15 µg/kg/dia DESMETRINA 2 mg/kg (material vegetal) ÓXIDO DE ETILENO 30 µg/kg/dia OPERAÇÕES PRELIMINARES Macrobiontes Microbiontes
  • 72. • Exceções: • Planta medicinal in natura – Alcachofra (Cynara scolymus) ESTABILIZAÇÃO Substrato produto enzima H2O % DE ÁGUA NECESSÁRIA PARA AÇÃO DE AGENTES DELETÉRIOS Bactérias 40 a 45 Fungos 15 a 20 Enzimas 20 a 25 Secagem AÇÕES PRELIMINARES
  • 73. teor de umidade ? tipo de órgão vegetal ? dimensão ? material vegetal secagem teor de umidade final ? temperatura ? tempo de secagem ? tipo de equipamento ? volume de produção ? estabilidade dos constituintes ? manutenção dos constituintes ? DECISÕES SOBRE A OPERAÇÃO DE SECAGEM AÇÕES PRELIMINARES Sonaglio et al., 2003
  • 74. Determinação da perda por secagem • Plantas frescas: 60 a 80 % de umidade • Perdas de peso por secagem 15 a 80 %flores 25 a 80 %Raízes 30 a 70 %Lenho 40 a 65 %Cascas 20 a 75 %Folhas Sharapin, 2000
  • 75. SECAGEM DE PLANTAS • fluxo de ar frio ou aquecido: • salas ou construções com telas de arame; • secadores solares; • fogo indireto; • torras em tachos metálicos ou de barro, – sementes do guaraná; • estufa com circulação forçada de ar, ou à vácuo; • liofilização; • microondas ou infravermelho
  • 76. Secagem em estufa com circulação de ar Foto: CPQBA, 2008
  • 78. Secagem em estufa com circulação de ar
  • 79. Determinação da perda por dessecação • O processo de secagem reduz o teor de umidade a 5 – 12 % • Especificação geral: 8 a 14 % (F. Bras., 1988) – Exceção: dedaleiras • (Digitalis purpurea e Digitalis lanata) < 5 % Sharapin, 2000 Teor de umidade em vegetais (%) Parte do vegetal Vegetal fresco Permitida na droga Casca 50 a 55 8 a 14 Folha 60 a 98 8 a 14 Flor 60 a 95 8 a 15 Fruto 15 a 95 8 a 15 Raiz 50 a 85 8 a 14 Rizoma 50 a 85 12 a 16 Semente 10 a 15 12 a 13
  • 80. Efeito do tratamento prévio sobre a composição de folhas de Ilex paraguariensis sapecosapeco estufaestufa 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 TRATAMENTO CONCENTRAÇÃO(%) CAFECAFEÍÍNANA TEOBROMINATEOBROMINA CAMPOS, Dissertação, UFRGS, 1996 AÇÕES PRELIMINARES
  • 81. Armazenamento Estocar a matéria-prima em ambiente limpo, ventilado e de fácil locomoção; Espaçamento adequado para evitar contaminação cruzada Inspeção rotineira Temperatura e Umidade controlada
  • 82. Estocagem da matEstocagem da matéériaria--prima vegetalprima vegetal Tempo de de armazenamento de drogas vegetaisTempo de de armazenamento de drogas vegetais Droga vegetal Tempo (anos) Arnica montana (flores) Calendula officinalis (flores) Cascara sagrada (cascas) Matricaria recutita (flores) Mentha piperita (folhas) até 3 anos até 3 anos até 3 anos máximo 2 anos máximo 2 anos (HANKE, 1990)
  • 83. Redução AÇÕES PRINCIPAIS • Moagem • Classificação granulométrica
  • 84. Divisão Grosseira por secção por contusão por rasuração AÇÕES PRINCIPAIS 1. Operações de divisão e classificação Pulverização deformação tensão deformação elástica valor limite resistência a fractura deformação plástica Energia de moagem
  • 85. Classificação de drogas vegetais segundo às características físicas Cavalinha mate, alecrim, ruibarbo e frângula Drogas duras e quebradiças Hipérico maracujá Partes aéreas com elevada proporção de galhos Malva alteia, sálvia, camomila e calêndula Folhas e flores moles e fibrosas Espinheira-santa uva-ursi, boldo Folhas duras e de fratura fácil Sene beladona, digitalis, melissa Folhas de fratura fácil
  • 86. MOINHOS • FACAS • MARTELOS • DISCOS • JATOS • PINOS • MOINHO CRIOGÊNICO – Moagem em N2 líq. (-196 ºC) Santos Júnior, D.; Tomazelli, A.C.; Krug, F.J.; Nóbrega, J.A.. Moagem criogênica para o preparo de amostras em técnicas analíticas. Revista Analytica, n. 03, p.40-44, 2003.
  • 87. AÇÕES PRINCIPAIS MOINHOS DE FACAS MOINHO DE MARTELOS MOINHO DE DISCOS MOINHO DE PINOS
  • 88. MOINHOS DE FACAS Princípio de corte, em sistema contínuo. Velocidade de rotação: 5 a 18 m s-1. materiais secos, moles, não friáveis ou quebradiços: como folhas, flores, ervas e rizomas. redução excessiva do tamanho de partícula para sementes e frutos AÇÕES PRINCIPAIS
  • 89. MOINHO DE MARTELOS Princípio de concussão, em sistema contínuo ou descontinuo. Velocidade de rotação: 40 a 90 m s-1. Moagem grosseira de folha, cascas, raízes e ervas. Pó fino em excesso para materiais friáveis e quebradiços AÇÕES PRINCIPAIS
  • 90. MOINHO DE DISCOS Princípio de atrito, em sistema contínuo. Velocidade de rotação: 5 a 16 m s-1. Extratos secos, frutos dessecadas e sementes. Pós muito finos para materiais duros, quebradiços e friáveis. AÇÕES PRINCIPAIS
  • 91. MOINHO DE PINOS Princípio de concussão, em sistema contínuo. Velocidade de rotação: 40 a 110 m s-1. material duro, quebradiço, como cascas e raízes, assim como de folhas. Não se recomenda para sementes, flores e frutos. AÇÕES PRINCIPAIS
  • 92. Granulometria de pós vegetais Pós µm Para chás Folhas, flores e ervas 500 Folhas, flores e ervas com ≤ 300µm 3150 Frutos, sementes, madeiras, cascas, raízes e rizomas 3150 Para extratos aquosos Folhas, flores e ervas 4000 Cascas,raízes 2800 Frutos, sementes 2000 Drogas contendo alcalóides 710 AÇÕES PRINCIPAIS Classificação por Tamisação
  • 93. Classificação diâmetro médio de partícula Exemplos Corte grosso 5 - 10 mm extração de folhas, flores e ervas Corte semi-fino 0,5 - 5 mm extração de lenhos, cascas, raízes, rizomas e sementes Corte fino 50 - 500 µm extração de alcalóides Pó 1 - 50 µm mistura de pós e encapsulamento AÇÕES PRINCIPAIS Nível de redução de partícula recomendada segundo o tipo de droga vegetal Sonaglio et al., 2003
  • 94. Classificação dos pós vegetais segundo as farmacopéias do Brasil (F. Bras. IV) e dos Estados Unidos (USP 23) F. Bras. IV USP 23 Denominação Critério Denominação Critério Grosso (2000/355) 100% menor que 2000 µm e máx. 40% < que 355 µm Muito grosso 100% menor que 2380 µm e 20% ≤ que 250 µm Moderadamente grosso (710/250) 100% menor que 710 µm e máx. 40% < que 250 µm Grosso 100% menor que 840 µm e 40% ≤ que 250 µm Moderadamente fino (355/180) 100% menor que 355 µm e máx. 40% < que 180 µm Moderadamente grosso 100% menor que 420 µm e 40% ≤ que 177 µm Fino (180) 100% menor que 180 µm Fino 100% menor que 250 µm e 40% ≤ que 149 µm Muito fino (125) 100% menor que 125 µm Muito fino 100% menor que 177 µm
  • 97. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 sem moagem moinho de facas moinho criogênico Teordeóleoessencial(%) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 sem moagem moinho de facas moinho criogênico Teordeóleoessencial(%) 3 min congelamento 1 min moagem ?? Moagem Cymbopogon citratus Juliano S. Baldrin - Comunicação pessoal, VII Curso Internacional de Tecnologia Fitofarmacêutica “Professor Nicolai Sharapin”, julho, 2008.
  • 98. Moagem Cymbopogon citratus 0 10 20 30 40 50 60 70 < 45 45-75 75-150 150-300 300-710 710-850 850- 1000 >1000 fraçãoretida(%) moinho criogênico moinho de facas sem moagem Tamanho de partícula (µm) Conclusão: Maior influência do tamanho de partícula que geração de calor durante a moagem Juliano S. Baldrin - Comunicação pessoal, VII Curso Internacional de Tecnologia Fitofarmacêutica “Professor Nicolai Sharapin”, julho, 2008.
  • 100. São preparações de consistência líquida, sólida ou intermediária, obtidas a partir do material vegetal. Farm. Bras. 2001 Extratos Preparados por: percolação; maceração ou outro método adequado e validado Solvente: etanol, água ou outro solvente adequado.
  • 101. São preparações de consistência líquida nas quais uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em massa, da droga seca, utilizada na sua preparação. Farm. Bras. 2001Extratos Fluidos Preparados por: percolação; maceração; dissolução de extratos secos ou moles Solvente: etanol, água ou outro solvente adequado. Cada 1 mL da miscela deve conter as substâncias extraídas de 1 g de droga vegetal
  • 102. São preparações de consistência pastosa obtidas por evaporação parcial do solvente. Apresentam no mínimo 70% de resíduo seco (p/p). Podem ser adicionados de conservantes. Solvente: etanol e água. Extratos Secos São preparações sólidas obtidas por evaporação do solvente. Apresentam no mínimo 95% de resíduo seco (p/p). Podem ser adicionados de materiais inertes adequados. Solvente: etanol e água. Farm. Bras. 2001Extratos Moles
  • 103. Processo de extração Difusão Lixiviação [Sc] [Sm] 1. Penetração do solvente na célula 2. Dissolução das substâncias extraíveis 3. Difusão da solução para fora da célula vegetal Material vegetal: Células rompidas Células intactas
  • 104. Composição das plantas: Substâncias com atividade terapêutica (taninos, flavonóides, alcalóides, óleos essenciais, quinonas, cumarinas, terpenos, saponinas, etc.) Substância sem atividade terapêutica (açúcares, amido, gomas, mucilagens, celulose, resinas, etc) Extração Quais são as substâncias extraíveis?
  • 105. 1. Granulometria da matéria-prima vegetal Desvantagem: Percolação – formação de canais Maceração – dificuldade na separação da solução extrativa Formação de aglomerados reduz velocidade de dissolução Fatores que influenciam na extração RECOMENDAÇÃO - PÓS MODERADAMENTE GROSSO Raízes e caules – extraordinariamente compactos devido à grande percentagem de xilema Folhas e flores – textura delicada quase exclusivamente formadas por células de paredes celulósicas finas. 710710 µµmm/ 250/ 250 µµmm tamanho de partículas aumento da área superficial maior velocidade de dissolução
  • 106. Fatores que influenciam na extração Cromatografia de camada delgada dos extratos obtidos por maceração com álcool 60 °GL e diferentes tamanhos de partícula. P -padrão; 1 – 0,425-1,0 mm; 2 –1,0-1,4 mm; 3 – 1,4- 2,0 mm; 4 – maior do que 2 mm. Sistema eluente Diclorometano:Metanol 1:4. Efeito da granulometria 1. Granulometria da matéria-prima vegetal
  • 107. 2. Tipo de solvente Líquidos extratores mais Usuais: Água Álcool Álcool diluído (50, 70, 80%, etc.) Glicóis, mistura de água com glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol Fatores que influenciam na extração Características ideais: Grande poder de dissolução Baixo ponto de ebulição Sem resíduo de destilação Não inflamável
  • 108. 2. Tipo de solvente Etanol/água (7:3 ou 8:2) – partes lenhosas, raízes e sementes 1:1 – folhas ou partes aéreas verdes alcalóides – água; água/clorofórmio; álcool; água/álcool; ácidos minerais/água glicosídeos – álcool saponinas – água/álcool alcalinizado antranóides – água; clorofórmio; éter taninóides – água/álcool resinas – álcool puro flavonóides – álcool/água em diferentes proporções Fatores que influenciam na extração
  • 109. Fatores que influenciam na extração Extrato Resíduo seco (%) Teor de marcador (%) 50%50% 1,40 9,95 (9,95 (±±±±±±±±0,39)0,39) 60%60% 1,31 12,55 (12,55 (±±±±±±±±0,27)0,27) 70%70% 1,11 11,43 (11,43 (±±±±±±±±0,02)0,02) 80%80% 0,92 9,53 (9,53 (±±±±±±±±0,09)0,09) 90%90% 1,4 5,5 (5,5 (±±±±±±±±0,18)0,18) Efeito líquido extrator Resíduo seco x Teor x Atividade Extrato
  • 110. 3. Agitação: envolve o equilíbrio da saturação do solvente. Fatores que influenciam na extração 9,540,566 ± 0,05450°GL/20 min Amostras Média % DPR % 60°GL/10 min 0,561 ± 0,053 9,45 60°GL/20 min 0,765 ± 0,141 18,43 60°GL/30 min 0,839 ± 0,241 28,72 80°GL/20 min 0,908 ± 0,106 11,67 90°GL/20 min 1,255 ± 0,095 7,57 Maceração 0,679 ± 0,143 21,06 Rendimento de derivados xantônicos e hesperidina da casca do limão 6 horas de maceração dinâmica = de 10 dias de maceração estática Determinação do teor de flavonóides em soluções extrativas hidroetanólicas Exemplo 1: Exemplo 2:
  • 111. Fatores que influenciam na extração Efeito da velocidade de rotação do misturador na maceração de flores de camomila. Parâmetro Rendimento em função da velocidade de rotação do misturador. 66 rpm 20 rpm Azuleno (mg%) 10,5 7,2 Óleo etéreo (mg%) 115 68 Teor de Extrativos (%) 7,55 4,1-4,2 3. Agitação Exemplo 3:
  • 112. Fatores que influenciam na extração 4. Agitação Método Tempo Conteúdo em alcalóides (mg/100mL) Percolação 5 dias 52 Maceração 10 dias 45 Agitador de laboratório (lento) 15 min 43 Ultraturrax (10000 rpm) 10 min 54 Exemplo 4:
  • 113. 5. Tempo de extração É variável, depende: estrutura da droga divisão (moagem) natureza dos fármacos solvente Fatores que influenciam na extração Usualmente: 5 - 10 dias de maceração 10 - 15 minutos de turboextração 1 - 5 minutos ultraturrax ** O ideal é ter monografia correspondente para cada droga.
  • 114. Fatores que influenciam na extração 1 2 4 8 16 2,5 5 7,5 10 0 10 20 30 40 SONAGLIO, 1987 QUERCETINA (mg%) TEMPO DE EXTRAÇÃO (d) DROGA (%)
  • 115. 5. Ações Mútuas exercidas pelos componentes de uma mesma planta. A existência de substâncias na droga capazes de solubilizar outras (insolúveis no solvente) ou precipitá-las. Ex1: Os heterosídeos da dedaleira (cardiotônicos), são pouco solúveis em água mas o infuso (aquoso) é utilizado porque as saponinas promovem a solubilização dos heterosídeos carditônicos. Ex2: Alcalóides do ópio - insolúveis em água, mas o ácido mecônico promove sua solubilização, particularmente a morfina, e são usualmente extraídos por maceração aquosa. Como exemplo de perda de solubilidade pode citar-se a precipitação dos compostos de natureza alcaloídica pelos taninos, tão comuns nas plantas. Fatores que influenciam na extração
  • 116. 6. Influência da Tensão Superficial: Em 1953 - Butler e Wiese ensaiaram o emprego de vários agentes tensoativos + solvente extrator para melhoramento do processo extrativo na preparação de extrato fluido de beladona, meimendro, ipecacuanha e quina, obtiveram > rendimento de alcalóides. O tensoativo favorece tanto mais seu rendimento extrativo quanto menor for a sua CMC e maior o seu poder molhante. Fatores que influenciam na extração
  • 117. Com solventes Destilação Maceração estática, dinâmica Percolação ou lixiviação simples, fracionada, em carrossel, contra corrente Infusão Decocção Digestão Operações de extração parcial (sem esgotamento) – infusão, decocção e a turbo-extração; Operações de extração exaustiva (esgotamento da material vegetal) – métodos de percolação, extração em contra-corrente, extração em carrossel e a extração com gases supercríticos. PROCESSOS EXTRATIVOS Sem solventes Expressão Exsudatos
  • 118. Maceração Droga vegetal + 20% solvente Solução extrativa Mistura Repouso (em recipiente fechado) ou Agitação Separação do extrato Prensagem do resíduo A velocidade de obtenção do equilíbrio depende da granulometria, grau de intumescimento das células e das propriedades do solvente, tais como sua viscosidade e polararidade. Marco +80% solvente Solução extrativaDimaceração PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 119. Digestos - São obtidos pela atuação de um solvente sobre uma droga, durante tempo variável, à temperatura de 35-40ºC. Infusos – É aplicável para estruturas brandas constituídas de tecidos moles. Também deverão ser contundidas, cortadas ou grosseiramente pulverizadas. PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 120. Cozimentos ou decoctos - São obtidas fazendo a água atuar à ebulição, durante certo tempo, sobre uma droga dividida grosseiramente, de acordo com a sua textura. Costuma ser usado para drogas muito compactas e de natureza lenhosa, cujos princípios sejam solúveis unicamente a quente e capazes de suportarem sem alterações, as condições de temperatura. PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 122. Droga vegetal + solvente Solução extrativa Mistura com parte do solvente Repouso por tempo >1 h Transferência do material para percolador Percolação Prensagem do resíduo Percolação PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 123. A droga é usualmente misturada com 1/3 de todo o volume do solvente e deixado por aproximadamente 2 h até o completo intumescimento. Camada (altura) da droga: 5dmédio do equipamento (Farm. Alemã). Fluxo: lento (0,5 a 1 mL/min/kg) moderado (1 a 2 mL/min/kg) rápido (2 a 5 mL/min/kg) Percolação Percolação fracionada Extração em carrossel Percolação contínua por contra- corrente PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 126. Baseia-se na extração com simultânea redução do tamanho de partícula, resultado da aplicação de elevadas forças de cisalhamento, geradas no pequeno espaço compreendido entre o extrator e um rotor de alta velocidade (5000 a 20000 rpm) -Extração rápida -Simplicidade -Rapidez -Versatilidade da técnica para pequena e média escala -Difícil separação da solução extrativa por filtração -Geração de calor -Limitação para caules raízes ou materiais de elevada dureza Turbo-extração PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 128. Extração com contracorrente Extrato Droga Droga esgotada Processo contínuo extrator com parafuso sem fim Processamento de grande quantidade de matéria-prima vegetal PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 130. Extração com fluido supercrítico PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 131. Extração com fluido supercrítico Maul, A.A.; Wasicky, R.; Bacchi, E.M. Extração por fluido super crítico. Revista Brasileira de Farmacognosia, v. 5, n. 2, p. 185-200, 1996.
  • 132. Extração por Arraste a Vapor PROCESSOS EXTRATIVOS
  • 133.
  • 142. Concentração de extrato CONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILMECONCENTRADOR DE QUEDA DE FILME
  • 143. Secagem de extratos por Spray dryer
  • 144. Spray dryer Büchi 290 Loop inert Büchi
  • 145.
  • 147. Espinheira Santa Maytenus ilicifolia Mart. ex. Reiss Teor de Taninos: Min. 1,5% Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: Min. 3,5% (3,5% - 4,2%) Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: 5,5% +/- 10% Guaraná Paullinia cupana H.B.K. Teor de Cafeína: 1,6% +/- 10% Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich. Teor de Emetina: 1,8 – 2,2% Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich Teor de Emetina: Min. 1% Ipeca Cephaelis ipecacuanha A. Rich Teor de Emetina: Min. 1,0% Noz Cola Cola nitida (Ventenat) Chevalier Teor de Cafeína: 0,75% +/- 10% Passiflora incarnata Passiflora incarnata Linné Teor de Flavonóides:0,36–0,44% Própolis Teor de flavonóides totais: Min. 0,5% Ruibarbo Rheum palmatum Linné Teor de antraquinonas totais (em emodina): 3,4 mg/g+/- 10% /Teor de antraquinonas parciais (em emodina): 3,2 mg/g +/-10% Extrato Padronizado
  • 148. Controle de qualidade de matérias-primas vegetais Matéria-prima Botânicomacroscópico Botânicomicroscópico Partesestranhas Perfilquímico Cromatografia Microbiológico Perdapordessecação Teordeextrativos Resíduoseco Cinzas Quantificaçãoquímica Contaminantes biológicos Contaminantesquímicos Teoralcoólico Granulometria Planta/farmacógeno fresca íntegra/total Planta/farmacógeno seca íntegra/parte Farmacógeno fresco rasurado/moído/seccionado Farmacógeno seco rasurado/moído/seccionado Sucos/exsudatos Extratos totais/parciais Extratos líquidos Tinturas Extratos concentrados Extratos semi-sólidos Extratos secos Produtos secos Obrigatório Depende da composição do meio líquido
  • 149. Wagner & S. Bladt, 2009
  • 150. Wagner & S. Bladt, 2009
  • 152. CICLOS TECNOLÓGICOS planta ou farmacógeno tratamentos preliminares extração extratos totais parciais concentração extratos concentrados adjuvantes secagem extratos ou produtos secos sem modificação diluição incorporação a uma matriz formas farmacêuticas líquidas formas farmacêuticas semi-sólidas formas farmacêuticas sólidas produto intermediário ou matéria-prima optativo 11 22 3344
  • 153.
  • 154. FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas Formas Farmacêutica SFormas Farmacêutica Sóólidaslidas PPóó -- Extrato secoExtrato seco GranuladoGranulado CCáápsulaspsulas ComprimidosComprimidos Granulado obtido por granulação via seca Extrato seco spray-dried briquetes comprimidos Couto, A.G. Dissertação de Mestrado, UFRGS, 2000.
  • 156. GranuladosGranulados --Processo intermediProcesso intermediáário para obtenrio para obtençção de cão de cáápsulas e comprimidos a partirpsulas e comprimidos a partir de extratos vegetaisde extratos vegetais -- Melhoria das propriedades tecnolMelhoria das propriedades tecnolóógicas do extrato seco, como densidade,gicas do extrato seco, como densidade, fluxo, estabilidade ffluxo, estabilidade fíísicosico--ququíímicamica -- ObtenObtençção de coão de co--processados paraprocessados para encapsulaencapsulaççãoão ou compressão diretaou compressão direta FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
  • 157. CCáápsulaspsulas -- Liberam facilmente o conteLiberam facilmente o conteúúdodo -- Protegem contra oxidaProtegem contra oxidaççãoão --Necessitam de operaNecessitam de operaçções farmacotões farmacotéécnicas relativamente menoscnicas relativamente menos complexas do que os comprimidoscomplexas do que os comprimidos --Estabilidade fEstabilidade fíísica e microbiolsica e microbiolóógicagica --Dificuldade de enchimento direto com extrato seco devido ao fluxDificuldade de enchimento direto com extrato seco devido ao fluxo eo e densidadedensidade --extrato + excipientes X capacidade em volume do invextrato + excipientes X capacidade em volume do invóólucrolucro -- Fraca proteFraca proteçção contra umidadeão contra umidade FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
  • 158. ComprimidosComprimidos -- Peso, tamanho e aparência consistentesPeso, tamanho e aparência consistentes -- Resistência mecânicaResistência mecânica -- Estabilidade fEstabilidade fíísica, qusica, quíímica e microbiolmica e microbiolóógicagica -- AdequaAdequaçção do processo tecnolão do processo tecnolóógicogico –– mméétodo, excipientes, revestimentotodo, excipientes, revestimento –– para aumento da estabilidade e melhoria da apresentapara aumento da estabilidade e melhoria da apresentaçção fão fíísicasica -- revestimento com filmes impermerevestimento com filmes impermeááveis e opacosveis e opacos --Densidade, compressibilidade eDensidade, compressibilidade e higroscopicidadehigroscopicidade do extrato seco vegetaldo extrato seco vegetal -- Alta dose de ativosAlta dose de ativos -- DesintegraDesintegraçção e dissoluão e dissoluçção dosão dos fitoffitofáármacosrmacos FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
  • 159. Exemplos de estudos dedicados a compressão direta de matérias-primas vegetais (M-P) Planta M-P Pesquisa Ref. Harpagophytum procumbens extrato seco 36 % (m/m) diferentes forças de compressão, adjuvantes Plaizier-Vercammen e Bruwier (1986) Equisetum arvense extrato seco 36 % (m/m) diferentes forças de compressão, adjuvantes Plaizier-Vercammen et al. (1991) Hamamelis virginiana extrato seco 20 % (m/m) adjuvantes Vennat et al. (1993) Passiflora incarnata L. extratos secos (48 %; m/m), Adjuvantes e extrato seco González Ortega (1993) Maytenus ilicifolia extrato seco (58 %; m/m) adjuvantes De Souza et al. (2000) Fonte: Couto et al., 2008. Tecnologia e garantia da qualidade de fitoterápicos ComprimidosComprimidos FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas
  • 160. Classe Exemplos Aglutinantes lactose microgranulada celulose microcristalina amido modificado celuloses microcristalina 50 fosfato dicálcico Lactose Co-processado de lactose:celulose Desintegrantes croscarmelose sódica crospovidona amidoglicolato de sódio amido pré-gelatinizado amido fisicamente modificado amido nebulizado Sistema lubrificante dióxido de silício coloidal estearato de magnésio talco Polímeros filmógenos polimetacrilatos etolose hipromelose copolímeros de polivinilacetato – povidona) dispersão aquosa de etolose com 35 % de hipromelose, contendo talco, pigmento, dióxido de titânio e poligol 6000 dispersão aquosa de ácido polimetacrílico com hipromelose (1:5) Fonte: Plaizier-Vercammen e Bruwier (1986); Plaizier- Vercammen et al. (1991); González Ortega (1993); De Souza et al., 2000.ComprimidosComprimidos
  • 161. Extrato com maltodextrina – t0 (esquerda) e t72 (direita) Extrato com Aerosil 200 Morfologia do extrato antes e após análise de higroscopicidade (80% UR) t0 h t123 h
  • 162. • Drageadora de bancada – 125 rpm; 45°; 1 bar; 0,7ml/min • Capacidade máxima para 70 g/lote • Aspersor duplo com jato de aspersão regulável • Pré-aquecimento dos núcleos (40° C) • Aspersão do líquido • 1,7 mg/cm2 de núcleo (1mg Eudragit E/cm2) • Secagem adicional em estufa (30 min) Resinas acrílicas: um exemplo de aplicação (cont.) (DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005) Aspectos da tecnologia de obtenção dos comprimidos peliculados
  • 163. Fonte: DE SOUZA, 2004 - Tese de doutorado
  • 164. Fonte: DE SOUZA, 2004 - Tese de doutorado OBTENOBTENÇÇÃO DE COMPRIMIDOS PELICULADOSÃO DE COMPRIMIDOS PELICULADOS
  • 165. UR = 65 % UR = 75 % (DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005)
  • 166. Tempo (min) 0 10 20 30 40 50 60 70 QuantidadeLiberada(%) 0 20 40 60 80 100 ES 50 % ES 70 % ES 90 % ES 70 % + HPMC Perfil de liberação dos comprimidos contendo diferentes concentrações de extrato seco e diluente (com e sem 15% de HPMC) Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de comprimidos contendo extrato secocnico de comprimidos contendo extrato seco (DE SOUZA e col., 2005: Acta Farm. Bonaerense 24(1): 61-7 (2005)
  • 167. Formulação SA50-1 SA50-2 SA50-3 SA50-4 SA50-5 ES 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL Sucralose 0,2% 0,2% 0,2% - - Sacarina - - - 0,1% - Aspartame - - - 0,1% - Ácido cítrico 0,1% - - - - Benzoato de Na - - - - 0,2% Manitol 2% - - - - Glicerina 2% - - - 3% CMC 0,8% qsp - 50% - - CMC 1% - 50% - - - MC 2% - - - - 50% Goma Xantana - - - 0,5% - Propilenoglicol - - - 5% - Sorbitol 70% 2% qsp qsp - - Xarope simples - - - qsp qsp Água preservada 50% - - 40% - Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL
  • 168. 1 2 3 5 Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL
  • 169. Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de suspensão fitotercnico de suspensão fitoteráápica 50pica 50 mgmg/mL/mL 1 2 3 5
  • 170. Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL Formulação GA200-1 GA200-2 GA200-3 GA200-4 GA200-5 GA200-6 ES (mg/mL) 200 200 200 200 200 200 Sucralose 0,2% 0,2% 0,2% 0,1% 0,1% - Sacarina - - - - Aspartame - - - - Ácido cítrico 0,1% - - - - Benzoato de Na - - - - 0,2% Manitol 2% - - - - Glicerina 2% - - - - 3% CMC 0,8% - - 50% - - CMC 0,5% qsp 50% - - 50% MC 1% - - - - - 50% Goma Arábica - - - 0,5% - Propilenoglicol - - - 5% 5% Sorbitol 70% 2% qsp qsp - - Xarope simples - - - qsp qsp qsp Água preserv 50% - - 20% 20% -
  • 171. 1 2 3 4 5 6 Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL
  • 172. 1 2 3 4 5 6 Desenvolvimento farmacotDesenvolvimento farmacotéécnico de Gotascnico de Gotas -- SUSPENSÃO fitoterSUSPENSÃO fitoteráápica 200pica 200 mgmg/mL/mL
  • 173. Govindarajan et al., 2004PomadacicatrizaçãoAnogeissus latifolia Calvo, 2006CremeInflamação e analgesiaVerbena officinalis Orafidiya et al., 2002CremeAcneOcimum gratissimum Zanella, 2005Creme e gelInflamaçãoMandevilla illustris Korting et al., 1993 Hughes-Formela et al., 1998 Creme Prurido, dermatites, inflamações e acne Hamamelis virginiana Akanatsu et al., 1991Ungüento e gel Dermatite atópica Inflamação Glycyrrhiza glabra Glycyrrhiza uralensis Morteza-Semnani et al., 2004CremeInflamação e analgesia Glaucium grandiflorum Lalla et al., 2001Creme e gelAcneCurcuma longa Gregório, 2006CremeInflamaçãoCordia verbenacea Blumenthal, 1998 Brown e Dattner, 1998 Ungüento e cremeInflamação e cicatrizaçãoCalendula officinalis Lalla et al., 2001Creme e gelAcneAzardirachta indica Lalla et al., 2001Creme e gelAcneAloe barbadensis ReferênciasForma FarmacêuticaIndicaçãoPlanta FormulaFormulaçções semiões semi--ssóólidaslidas FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas Fonte: Couto et al., 2008. Tecnologia e garantia da qualidade de fitoterápicos
  • 174. Compatível com materiais de caráter não- iônicos ou fracamente iônicos Polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular PEMULEN® Formador de gel com caráter aniônico. Produz géis de baixa viscosidade Carboximetilcelulose sódica (carmelose sódica)CMC Na Seus grupos de carboxila ativos intumescem rapidamente após neutralização com base adequada Polímero de acrilatoPLURIGEL® Formador de gel de caráter não-iônicoHidroxietilcelulose (hietolose)CELLOSIZE QP 100® Formador de gel de caráter não-iônicoHidroxipropilcelulose (hipromelose)CELLOSIZE 250HHR® Formador de gel de caráter aniônico. Possui hidratação rápida, sendo instável em sistemas não-iônicos Polímero ácido acrílicoCARBOPOL ULTREX® Formador de gel de caráter aniônico, porém estável em pHs ácidos, transparente Co-polímero do ácido sulfônico acriloidimetiltaurato e vinilpirrolidona neutralizado ARISTOFLEX AVC® Formador de gel com caráter não-iônico, estabilidade excepcional e modificador sensorial Polissacarídeo natural, biodegradável, obtido por biotecnologia a partir de culturas de Sclerotium rolfsii AMIGEL® Gel aquoso que oferece efeito lubrificante e hidratante. Durante o seu espalhamento sobre a pele percebe-se a sua capacidade filmógena Polímero maleico do metil vinil éter com decadieno hidratado e propilenoglicol ACQUAGEL® CaracterísticasComposição QuímicaNome Comercial FormulaFormulaçções semiões semi--ssóólidaslidas FitoterFitoteráápicos:picos: Desenvolvimento Formas FarmacêuticasDesenvolvimento Formas Farmacêuticas ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
  • 175. Matéria-prima vegetal para o desenvolvimento farmacotécnico de gel fitoterápico Características físicas pH Densidade relativa Resíduo seco Pureza microbiológica Grau alcoólico CLAE Flavonóides totais Análises (Triplicata) Extrato seco Secagem (spray drying) Solução extrativa Material vegetal ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
  • 176. Desenvolvimento farmacotécnico de gel fitoterápico Carac. organolépticos pH Espalhabilidade Viscosidade Pureza microbiológica CLAE Preliminar (7 dias) Carac. organolépticos pH Espalhabilidade Viscosidade Pureza microbiológica CLAE Acelerado (3 meses) Estudos de estabilidade Estudos de citotoxicidade Incorporação do extrato seco (2 concentrações) Preparo dos géis (2 concentrações) Seleção do agente gelificante (4 tipos) ADRIANO, J. Dissertação de Mestrado, UNIVALI, 2009
  • 177. Experimento (design) fatorial Constituem um conjunto de ferramentas capazes de proporcionar soluções e estratégias necessárias para melhorar processos de modo eficaz. Objetivo - determinar os testes e a sistemática de execução capazes de conduzir a dados, conclusões e decisões que possam elucidar as questões e atender assim expectativas existentes em torno ao problema em estudo.
  • 178.
  • 179. Experimento (design) fatorial Fator controlável = Parâmetros do processo = variável de entrada= condições do processo: todos os fatores que afetam a resposta e que podem ser controlados. Resposta = Variável de saída Efeito Ruído: Fatores não-controláveis, que não os parâmetros do processo e que podem afetar, significativamente, uma resposta (variável de saída). Devem ser minimizados ou mantidos constantes nas etapas do experimento.
  • 180.
  • 181.
  • 182.
  • 183. Experimento (design) fatorial ETAPAS NO DESENHO ESTATÍSTICO DE UM EXPERIMENTO 1) Compreensão e sistematização do problema 2) Escolha dos fatores e dos níveis de variação 3) Seleção da variável de saída a ser analisada 4) Escolha do desenho experimental mais adequado 5) Realizar o experimento (pelos critérios adotados) 6) Análise dos dados 7) Conclusões e decisões
  • 184. Turbo-extraçãoMaceração 12,52512,5159 7,5257,5158 2,5252,5157 12,51512,5106 7,5157,5105 2,5152,5104 12,5512,553 7,557,552 2,552,551 Concentração %, (planta:solvente) Tempo Concentração %, (planta:solvente) Tempo Fatores Experimento Desenvolvimento Tecnológico de Soluções Extrativas Hidroetanólicas das Flores de Calendula officinalis L. Empregando Planejamento Fatorial Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010) (De Souza et al., 2010)
  • 185. Tempo (dias) Concentração (%) Resíduoseco(%) -1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1 -1 -0,5 0 0,5 1 0 1 2 3 4 DeterminaDeterminaçção do resão do resííduo secoduo seco (F. Port. 2002)(F. Port. 2002) MaceraMaceraççãoão -1 = 5 0 = 10 1 = 15 -1 = 2,5 0 = 7,5 1 = 12,5 Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
  • 186. Tempo (min) Concentração (%) ResíduoSeco(%) -1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1 -1 -0,5 0 0,5 1 0 1 2 3 4 5 DeterminaDeterminaçção do resão do resííduo seco ( F. Port. 2002 )duo seco ( F. Port. 2002 ) -1 = 5 0 = 15 1 = 25 -1 = 2,5 0 = 7,5 1 = 12,5 Turbo extraTurbo extraççãoão Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
  • 187. Tempo (dias) Concentração (%) TFTmg% -1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1 -1 -0,5 0 0,5 1 0 20 40 60 80 DeterminaDeterminaçção do teor de flavonão do teor de flavonóóides totais nasides totais nas solusoluçções extrativasões extrativas -1 = 5 0 = 10 1 = 15 -1 = 2,5 0 = 7,5 1 = 12,5 MaceraMaceraççãoão Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
  • 188. Tempo (min) Concentração (%) TFTmg% -1 -0,6 -0,2 0,2 0,6 1 -1 -0,5 0 0,5 1 0 20 40 60 80 DeterminaDeterminaçção do teor de flavonão do teor de flavonóóides totais nasides totais nas solusoluçções extrativasões extrativas Turbo extraTurbo extraççãoão -1 = 5 0 = 15 1 = 25 -1 = 2,5 0 = 7,5 1 = 12,5 Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
  • 189. maior relação planta:solvente (12,5%) no menor tempo (5 min) maior relação planta:solvente (12,5%) no maior tempo (15 d) TFT maior relação planta:solvente (12,5 %) no maior tempo (25 min). maior relação planta:solvente (12,5 %) independente do tempo RESÍDUO SECO TURBO- EXTRAÇÃO MACERAÇÃO PROCESSO PARÂMETRO Lat. Am. J. Pharm. 29 (1): 13-21 (2010)
  • 190. Angélica Garcia Couto Curso de Farmácia PMCF – UNIVALI Itajaí-SC angelica@univali.br Obrigada pela atenção!