Fisiologia coagulacao

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Fisiologia coagulacao

  1. 1. Medicina, Ribeirão Preto, Simpósio: HEMOSTASIA E TROMBOSE34: 229-237, jul./dez. 2001 Capítulo I FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO, ANTICOAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE OVERVIEW OF COAGULATION, ANTICOAGULATION AND FIBRINOLYSIS Rendrik F. FrancoProfessor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Coordenador do Serviço de Investigação em Hemofilia e Trombofilia, Funda-ção Hemocentro de Ribeirão Preto. Coordenador do Laboratório de Hemostasia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina deRibeirão Preto, Universidade de São PauloCORRESPONDÊNCIA: FUNDHERP, Rua Tenente Catão Roxo, 2501 – 14051-140, Ribeirão Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com FRANCO RF. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 229-237, jul./dez. 2001. RESUMO: O presente artigo revisa aspectos de fisiologia dos sistemas de coagulação, anti- coagulação e fibrinólise, que são relevantes para a compreensão de mecanimos etiopatogênicos operantes em doenças hemorrágicas e trombóticas. UNITERMOS: Coagulação. Anticoagulação. Fibrinólise.1. INTRODUÇÃO 2. COAGULAÇÃO A formação do coágulo de fibrina no sítio de A formação do coágulo de fibrina envolve com-lesão endotelial representa processo crítico para a ma- plexas interações entre proteases plasmáticas e seusnutenção da integridade vascular. Os mecanismos cofatores, que culminam na gênese da enzima trombina,envolvidos nesse processo, constituintes do sistema que, por proteólise, converte o fibrinogênio solúvel emhemostático, devem ser regulados para simultanea- fibrina insolúvel. Progressos significativos ocorrerammente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e nas últimas décadas, concernentes à compreensão daevitar a formação de trombos intravasculares, decor- fisiologia desse sistema e dos mecanismos que o re-rentes de formação excessiva de fibrina. gulam(1,2). Conforme assinalado a seguir, tais conhe- Os componentes do sistema hemostático inclu- cimentos tiveram fundamental importância para aem as plaquetas, os vasos, as proteínas da coagulação melhor compreensão da fisiologia da hemostasia e dodo sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de papel das reações hemostáticas em doenças hemor-fibrinólise. O equilíbrio funcional dos diferentes “seto- rágicas e trombóticas.res” da hemostasia é garantido por uma variedade de Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff pro-mecanismos, envolvendo interações entre proteínas, puseram a hipótese da “cascata” para explicar a fisi-respostas celulares complexas, e regulação de fluxo ologia da coagulação do sangue(3,4). Nesse modelosangüíneo. No presente capítulo, abordaremos os sis- (Figura 1), a coagulação ocorre por meio de ativaçãotemas de coagulação e fibrinólise, responsáveis pela proteolítica, seqüencial de zimógenos, por proteasesformação e dissolução do coágulo de fibrina, respecti- do plasma, resultando na formação de trombina que,vamente. Adicionalmente, discussão acerca do papel então, converte a molécula de fibrinogênio em fibrina.de mecanismos reguladores desses dois sistemas será O esquema divide a coagulação em uma via extrínse-apresentada. ca (envolvendo componentes do sangue, mas, tam- 229
  2. 2. RF Francobém, elementos que usualmente não estão presentes extrínseco, tal separação é atualmente entendida comono espaço intravascular) e uma via intrínseca (inicia- inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagula-da por componentes presentes no intravascular), que ção, tendo em vista que a divisão não ocorre in vivo.convergem no ponto de ativação do fator X (“via final Adicionalmente, alterações conceituais ocorreramcomum”). Na via extrínseca, o fator VII plasmático desde a descrição do modelo da cascata no que diz(na presença do seu cofator, o fator tecidual ou respeito à importância relativa das duas vias de ativa-tromboplastina) ativa diretamente o fator X. Na via ção da coagulação. Por exemplo, a julgar pela gravi-intrínseca, ativação do fator XII ocorre quando o san- dade das manifestações hemorrágicas, decorrentes dasgue entra em contato com uma superfície, contendo deficiências dos “fatores intrínsecos” VIII e IX (He-cargas elétricas negativas (por exemplo, a parede de mofilia A e B, respectivamente), postulou-se, no pas-um tubo de vidro). Tal processo é denominado “ativa- sado, que a via intrínseca teria maior relevância nação por contato” e requer ainda a presença de outros fisiologia da coagulação. Essa idéia todavia não é cor-componentes do plasma: pré-calicreína (uma serino- reta: sabe-se que a deficiência de fator XI é associa-protease) e cininogênio de alto peso molecular (um da a distúrbio hemorrágico leve, e deficiências doscofator não enzimático). O fator XIIa ativa o fator XI, fatores da ativação por contato (fator XII, pré-que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IXa, na calicreína, cininogênio de alto peso molecular) não re-presença de fator VIII, ativa o fator X da coagulação, sultam em quadro hemorrágico. Os fatores intrínse-desencadeando a geração de trombina e subseqüente cos, portanto, não têm importância primária na gera-formação de fibrina. ção de fator IXa durante o processo hemostático nor- Não obstante haja a tradição de se dividir o sis- mal, que sucede a injúria vascular. Por outro lado, atema de coagulação do sangue em intrínseco e deficiência de fator VII (crucial para a “ativação ex- Figura 1. Esquema da cascata da coagulação, proposto na década de 1960, com a divisão do sistema de coagulação em duas vias. CAPM: cininogênio de alto peso molecular; PK: pré-calicreína.230
  3. 3. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólisetrínseca” da coagulação do sangue) é associada a contendo fosfolipídeos (em especial das plaquetas),quadro hemorrágico similar à Hemofilia. Em conjun- em que essas reações acontecem (Figura 2). Os ele-to, esses dados demonstram que a ativação do fator mentos biológicos que contribuem para o componenteIX não depende exclusivamente da via intrínseca e de fosfolipídeos da coagulação incluem tecidosindicam que a coagulação do sangue é iniciada princi- vasculares lesados, células inflamatórias e plaquetaspalmente pela via do fator tecidual ou extrínseca. ativadas. O principal contribuinte, em termos de nú-Adicionalmente, experimentos conduzidos nas últimas meros de sítios, são as membranas de plaquetas, que,três décadas demonstraram que as vias intrínseca e quando ativadas, expressam sítios de ligação para osextrínseca não exibem funcionamento independente, complexos fator IXa/fator VIIIa (complexo “tenase”)conforme detalhado a seguir. e fator Xa/fator Va (complexo “protrombinase”). Adi- Atualmente, aceita-se que mecanismos hemos- cionalmente, íons de cálcio são necessários em diver-táticos, fisiologicamente relevantes estejam associa- sos passos das reações da coagulação.dos com três complexos enzimáticos procoagulantes, A iniciação do processo de coagulação depen-os quais envolvem serinoproteases dependentes de de da exposição do sangue a componentes que, nor-vitamina K (fatores II, VII, IX e X) associadas a malmente, não estão presentes no interior dos vasos,cofatores (V e VIII), todos localizados em uma su- em decorrência de lesões estruturais (injúria vascular)perfície de membrana contendo fosfolipídeos(1,2). Os ou alterações bioquímicas (por ex., liberação decomplexos encontram-se esquematizados na Figura citocinas). Qualquer que seja o evento desencadeante,2, que resume os dados apresentados a seguir. a iniciação da coagulação do sangue se faz medi- As diversas enzimas da coagulação convertem ante expressão do seu componente crítico, o fa-seus substratos procofatores em cofatores, os quais tor tecidual (FT), e sua exposição ao espaçolocalizam as proteases sobre as superfícies celulares, intravascular. Figura 2: Representação esquemática dos complexos procoagulantes. O início da coagulação se faz mediante ligação do fator VIIa ao fator tecidual (FT), com subseqüente ativação dos fatores IX e X. O complexo fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com eficiência ainda maior, e o fator Xa forma complexo com o fator Va, convertendo o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina). A superfície de membrana celular em que as reações ocorrem também encontra-se representada. Esquema adaptado da referência 1. 231
  4. 4. RF Franco O FT é uma glicoproteína de membrana de XIII da coagulação, que, por sua vez, estabiliza o co-45000 Da, que funciona como receptor para o fator águlo de fibrina.VII da coagulação. O FT não é normalmente expres- A Figura 3 mostra, em maior detalhe, o conjun-so em células em contato direto com o sangue (tais to de reações envolvidas na coagulação do sangue,como células endoteliais e leucócitos)(5,6), mas apre- com ênfase para as etapas seqüenciais em que zimo-senta expressão constitutiva em fibroblastos subjacen- gênios de serinoproteases são transformados em en-tes ao endotélio vascular(6). O FT é também encon- zimas proteolíticas. Em tal esquema, fica enfatizado otrado em queratinócitos, células epiteliais do trato res- conceito de que não há distinção clara entre os siste-piratório e trato gastrointestinal, cérebro, células mus- mas intrínseco e extrínseco, que atuam de modo alta-culares cardíacas e glomérulos renais. Células endo- mente interativo in vivo. Em condições fisiológicas,teliais e monócitos, que, normalmente, não expressam as reações esquematizadas nas Figuras 2 e 3 resultamo fator tecidual, podem expressá-lo na vigência de le- em produção equilibrada de quantidades apropriadassão endotelial e na presença de estímulos específicos, de trombina e do coágulo de fibrina, em resposta ade-tais como endotoxinas e citocinas (TNF-α e interleu- quada e proporcional à injúria vascular existente. Comcina-1)(7,8,9). Em indivíduos normais, níveis mínimos efeito, no estado fisiológico não há formação e depo-da forma ativada do fator VII da coagulação (FVIIa) sição de fibrina no intravascular, em decorrência dasestão presentes em circulação, correspondendo a apro- propriedades anticoagulantes do endotélio, à formaximadamente 1% da concentração plasmática total de inativa das proteínas plasmáticas, envolvidas na coa-fator VII. O FVIIa é capaz de se ligar ao FT expres- gulação (que circulam como zimogênios ou cofatores),so em membranas celulares, e a exposição do FT ao e à presença de inibidores fisiológicos da coagulaçãoplasma resulta na sua ligação ao FVII e FVIIa, sendo (vide infra). Por outro lado, a perda do equilíbrio di-que somente o complexo FT-FVIIa exibe função nâmico das reações da coagulação têm, como conse-enzimática ativa; o complexo é também capaz de ati- qüência clínica, o aparecimento de distúrbios hemor-var o FVII em processo denominado “auto-ativação”. rágicos ou trombóticos.O complexo FT-FVIIa tem como substratos princi- Finalmente, vale mencionar que, no que se re-pais o fator IX e o fator X, cuja clivagem resulta na fere ao sistema de coagulação, a utilização dos ter-formação de FIXa e FXa, respectivamente, com sub- mos “intrínseco” e “extrínseco” pode ser ainda útil naseqüente formação de trombina e fibrina (Figura 2). interpretação de dois exames laboratoriais, utilizadosDeve ser ressaltado, no entanto, quequantidades mínimas de trombina sãogeradas a partir do complexo “protrom-binase” extrínseco. Todavia, uma vez quehá gênese inicial de trombina, esta enzi-ma é capaz de ativar o fator V em fatorVa, e o fator VIII em fator VIIIa. Asduas reações, envolvendo ativação deprocofatores são fundamentais para ageração do complexo “tenase” intrínse-co (fator IXa/fator VIIIa), o qual con-verte o fator X em fator Xa, e do com-plexo “protrombinase” (fator Va/fatorXa), que converte a protrombina emtrombina (Figura 2). Um importante as-pecto dessas reações é que o complexofator IXa/fator VIIIa ativa o fator X comeficiência 50 vezes maior que o comple-xo fator VIIa/FT. O produto principal dascitadas reações, a trombina (IIa), exibeatividades procoagulantes, convertendo Figura 3: Visão atualizada da coagulação sangüínea. As diferentes reaçõeso fibrinogênio em fibrina, promovendo ocorrem em superfícies de membrana, contendo fosfolípides (não representadas no esquema).ativação plaquetária e ativando o fator232
  5. 5. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólisena rotina da avaliação da hemostasia: o TP/INR e o papel inibitório sobre o complexo fator VIIa/FT.TTPA, que são de particular importância no diagnósti- Outra importante via de anticoagulação do san-co de anormalidades hemostáticas e na monitorização gue é o sistema da PC ativada (PCa). A PC, quandode terapêutica anticoagulante. Na execução desses ligada ao seu receptor no endotélio (EPCR, “endothelialtestes in vitro, criam-se, no tubo de reação, as condi- PC receptor”), é ativada após a ligação da trombinações para ativação preferencial das vias ditas extrín- ao receptor endotelial trombomodulina (TM) (Figuraseca (avaliada pelo TP) e intrínseca (avaliada pelo 5). A PCa inibe a coagulação, clivando e inativando osTTPA). À parte da utilidade mencionada, de caráter fatores Va e VIIIa, processo que é potencializado pelapuramente didático e de interpretação laboratorial, a PS, que atua como um cofator não enzimático nas re-divisão do sistema de coagulação em duas vias é ina- ações de inativação. A identificação do sistema da PCadequada para a compreensão da sua fisiologia. De fato, implicou importante mudança conceitual no que se re-os conceitos de que o fator tecidual é o principal ativa- fere ao papel da trombina no sistema hemostático: nãodor da coagulação do sangue e de que a distinção en- obstante ela tenha função procoagulante, quando ge-tre sistemas extrínseco e intrínseco não existe na fisi- rada em excesso, sua função, na fisiologia do sistema,ologia do sistema representam importantes mudanças em que é produzida apenas em pequenas quantida-conceituais, que devem ser assimiladas para entendi- des, é a de um potente anticoagulante, tendo em vis-mento correto dos eventos bioquímicos, envolvidos na ta que sua ligação à TM endotelial representa o even-ativação do sistema hemostático. to-chave para ativação da via inibitória da PC. A AT (anteriormente designada AT III) é o ini-3. MECANISMOS REGULADORES DA COA- bidor primário da trombina e também exerce efeito GULAÇÃO SANGÜÍNEA inibitório sobre diversas outras enzimas da coagula- ção, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa (Figura 6). As reações bioquímicas da coagulação do san- Adicionalmente, a AT acelera a dissociação do com-gue devem ser estritamente reguladas, de modo a evi- plexo fator VIIa/fator tecidual e impede sua reasso-tar ativação excessiva do sistema, formação inade- ciação. Assim, a AT elimina qualquer atividadequada de fibrina e oclusão vascular. De fato, a ativida- enzimática procoagulante excessiva ou indesejável. Ade das proteases operantes na ativação da coagula- molécula de heparan sulfato, uma proteoglicana pre-ção é regulada por numerosas proteínas inibitórias, que sente na membrana das células endoteliais, acelera asatuam como anticoagulantes naturais. Nopresente capítulo, discutiremos as que apre-sentam maior relevância biológica, atuan-do como inibidores fisiológicos da coagula-ção: o TFPI (“tissue factor pathwayinhibitor”), a proteína C (PC) e a proteínaS (PS), e a antitrombina (AT) (9). Conforme mencionado previamente,o complexo fator VIIa/FT atua sobre doissubtratos principais: os fatores IX e X dacoagulação, ativando-os. Essas reações sãoreguladas pelo inibidor da via do fator teci-dual (TFPI), uma proteína produzida pelascélulas endoteliais, que apresenta três do-mínios do tipo “Kunitz”. O primeiro domí-nio liga-se ao complexo fator VIIa/FT, ini-bindo-o, e o segundo domínio liga-se e ini-be o fator Xa. Assim, a ativação direta dofator X é regulada negativamente de modorápido na presença do TFPI, que limita,desta forma, a produção de fator Xa e fa- Figura 4. Inibição da via de ativação da coagulação dependente do fator tecidual pelo TFPI (“tissue factor pathway inhibitor”). O símbolo C indica ostor IXa (Figura 4). A ligação do fator Xa é pontos de inibição do TFPI.necessária para que o TFPI exerça seu 233
  6. 6. RF Franco Figura 5. Sistema da proteína C ativada. A ligação da trombina (IIa) ao receptor endotelial trombomodulina (TM) modifica as propriedades da trombina, transformando-a em um potente anticoagulante, por ativar a PC, que, juntamente com seu cofator (PS), inativa os fatores VIIIa e Va, suprimindo a gênese de trombina. EPCR: “endothelial PC receptor” (receptor endotelial da PC). Figura 6. Efeitos anticoagulantes da antitrombina (AT). A potenciação do efeito inibitório da AT pelo heparan sulfato e heparina encontra-se também representada.234
  7. 7. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólisereações catalisadas pela AT (Figura 6). A atividade que resulta na formação de uma serinoprotease ativa,inibitória da AT sobre a coagulação é também poten- a plasmina. Embora a plasmina degrade não somentetemente acelerada pela heparina (Figura 6), um polis- a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fatorsacarídeo linear, estruturalmente similar ao heparan VIII, em condições fisiológicas, a fibrinólise ocorresulfato. como processo que é altamente específico para a As diferentes vias regulatórias, citadas anteri- fibrina, portanto de ativação localizada e restrita, e nãoormente, não operam isoladamente, pois há sinergismo sistêmica, cumprindo, assim, sua função de remover oentre o TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da excesso de fibrina do intravascular de modo equilibra-PC, suprimindo a gênese de trombina. Por exemplo, a do. Esta especificidade dependente de fibrina é resul-AT (mas não o TFPI) inibe a ativação do fator VII, tado de interações moleculares específicas entre osmediada pelo fator Xa, no complexo fator VII/FT. Por ativadores do plasminogênio, o plasminogênio, a fibrina,outro lado, o TFPI (mas não a AT) inibe o excesso de e os inibidores da fibrinólise. Por exemplo, o t-PA exi-ativação do fator X pelo complexo fator VII/FT. Adi- be baixa afinidade pelo plasminogênio na ausência decionalmente, o TFPI, em conjunção com o sistema da fibrina (KM = 65 µM), afinidade que é muito aumenta-Pca, inibe potentemente a gênese de trombina pelo da na presença de fibrina (KM = 0,15-1,5 µM), o quecomplexo fator VII/FT. ocorre porque a fibrina representa uma superfície ide- Em condições fisiológicas (ausência de lesão al para ligação do t-PA ao plasminogênio, e em talvascular) há predomínio dos mecanismos anticoagu- reação, o plasminogênio liga-se à fibrina via resíduoslantes sobre os procoagulantes, mantendo-se, desta de aminoácido lisina (“lysine-binding sites”). Em con-forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patência traste com esses mecanismos fisiológicos, ativaçãovascular. mais extensa do sistema fibrinolítico ocorre quando da infusão de agentes trombolíticos do tipo estrepto-4. SISTEMA PLASMINOGÊNIO/PLASMINA quinase e uroquinase, que não são específicos para a (SISTEMA FIBRINOLÍTICO) presença de fibrina. A inibição do sistema fibrinolítico ocorre em Fibrinólise pode ser definida como a degrada- nível dos ativadores do plasminogênio mediante açãoção da fibrina, mediada pela plasmina. O sistema de inibidores específicos (PAIs, “plasminogen activatorfibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina é com- inhibitors”), cujo principal representante é o PAI-1, eposto por diversas proteínas (proteases séricas e inibi- diretamente sobre a plasmina, função inibitória exer-dores), que regulam a geração de plasmina, uma enzi- cida pela a2-antiplasmina (Figura 7).ma ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa Recentemente, um novo componente do siste-(plasminogênio), que tem por função degradar a fibrina ma fibrinolítico foi identificado e designado TAFIe ativar metaloproteinases de matriz extracelular(10). (“thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor”, inibidorÀ parte seu papel no sistema hemostático, nos últimos da fibrinólise, ativado pela trombina, também denomi-anos, foram descobertas numerosas funções do siste- nado carboxipeptidase B plasmática, procarboxipepti-ma plasminogênio/plasmina em outros processos, in- dase U ou procarboxipeptidase R)(11). O TAFI é umcluindo remodelagem da matriz extracelular, cresci- zimogênio plasmático que ocupa importante papel namento e disseminação tumoral, cicatrização e infec- hemostasia, funcionando como um potente inibidor dação, mas tais aspectos não serão aqui abordados. fibrinólise. O TAFI é ativado pela trombina, tripsina e As enzimas do sistema fibrinolítico são todas plasmina, e, na sua forma ativada, é capaz de inibir aserinoproteases, ao passo que os inibidores da fibrinó- fibrinólise por remover resíduos de lisina da moléculalise são membros da superfamília de proteínas desig- de fibrina durante o processo de lise do coágulo,nadas serpinas (inibidores de proteases séricas). São suprimindo,assim, as propriedades de cofator da fibrinaconhecidos dois ativadores fisiológicos do plasmino- parcialmete degradada na ativação do plasminogênio.gênio: o ativador do plasminogênio do tipo tecidual Curiosamente, a principal via de ativação do TAFI é(t-PA, “tissue-type plasminogen activator”) e o ativa- dependente da ligação do fator IIa (trombina) àdor do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, trombomodulina (complexo que tem também a fun-“urokinase-type plasminogen activator”) (Figura 7). ção de ativar o sistema da proteína C). Dessa forma,Os dois ativadores têm alta especificidade de ligação a molécula do TAFI representa um ponto de conexãocom seu substrato (plasminogênio) e promovem hi- entre os sistema de coagulação e fibrinolítico, fato ilus-drólise de uma única ponte peptídica (Arg560-Val561), trado na Figura 8. 235
  8. 8. RF Franco Figura 7: Representação esquemática do sistema fibrinolítico. PDF: produtos de degradação de fibrina. Outras siglas: vide texto. Figura 8: TAFI: ponto de conexão entre o sistema de coagulação e da fibrinólise, intermediado pelo complexo trombina/ trombomodulina. Esquema adaptado da referência 11. PLG: plasminogênio, Pn: plasmina, TM: trombomodulina, FGN: fibrinogênio, PDF: produtos de degradação de fibrina.236
  9. 9. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise FRANCO RF. Overview of coagulation, anticoagulation and fibrinolysis. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 229-237, july/dec. 2001. ABSTRACT: The present article revises different aspects of the coagulant, anticoagulant and fibrinolytic systems, which are relevant for a better understanding of aetiopathogenetic mechanisms operating in bleeding and thrombotic disorders. UNITERMS: Coagulation. Anticoagulation. Fibrinolysis. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 7 - VAN DEVENTER SJH; BULLER HR; TEN CATE JW; AARDEN LA; HACK CE & STURK A. Experimental endotoxemia in hu-1 - JENNY NS & MANN KG. Coagulation cascade: an overview. mans: Analysis of cytokine release and coagulation, fibrin- In: LOSCALZO J & SCHAFER AI, eds. Thrombosis and hem- olytic and complement pathways. Blood 76: 2520-2527, orrhage, 2nd ed, Williams & Wilkins, Baltimore, p. 3-27, 1998. 1990.2 - COLMAN RW; CLOWES AW; GEORGE JN; HIRSH J & MARDER 8 - FRANCO RF; DE JONGE E; DEKKERS PEP; TIMMERMAN JJ; VJ. Overview of hemostasis. In: COLMAN RW; HIRSH J; SPEK CA; VAN DEVENTER SJH; VAN DEURSEN P; VAN MARDER VJ; CLOWES AW & GEORGE JN, eds. Hemostasis KERKHOFF L; VAN GEMEN B; TEM CATE H; VAN DER POLL and thrombosis. Basic principles and clinical prac- & REITSMA PH. The in vivo kinetics of tissue factor mRNA tice, 4th ed, Lippincott; Williams & Wilkins, Philadelphia, p. 3- expression during human endotoxemia: relationship with 16, 2001. activation of coagulation. Blood 96: 554-559, 2000.3 - MACFARLANE RG. An enzyme cascade in the blood clotting 9 - COLMAN RW; HIRSH J; MARDER VJ & CLOWES AW. Over- mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Na- view of coagulation, fibrinolysis, and their regulation. In: ture 202: 498-499, 1964. COLMAN RW; HIRSH J; MARDER VJ; CLOWES AW & GEORGE JN, eds. Hemostasis and thrombosis. Basic principles4 - DAVIE EW & RATNOFF OD. Waterfall sequence for intrinsic and clinical practice, 4th ed, Lippincott; Williams & Wilkins, blood clotting. Science 145: 1310-1312, 1964. Philadelphia, p. 17-20, 2001.5 - DRAKE TA; MORRISSEY JH & EDGINGTON TS. Selective cel- 10 - COLLEN D. The plasminogen (fibrinolytic) system. Thromb lular expression of tissue factor in human tissues: implica- Haemost 82: 259-270, 1999. tions for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 134: 1087-1097, 1989. 11 - BAJZAR L. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and na antifibrinolytic pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol6 - WILCOX JN; SMITH KM; SCHWARTZ SM; SCHWARTZ SM & 20: 2511-2518, 2000. GORDON D. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl Acad Sci Recebido para publicação em 28/06/2001 USA 86: 2839-2843, 1989. Aprovado para publicação em 24/08/2001 237

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