Hemofilia: aspectos gerais
Margareth Castro Ozelo
Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa”
Hemocentro UNICAMP
Hemostasia
• Conceito:
– Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na
circulação, evitando sua perda na...
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
Fibrina
Fibrina
estável
XIII
XIIIa
Ca
X Xa
ProtrombinaTrombina
Fibrinogênio
V ...
Hemofilia
• Hemofilia A:
– def. fator VIII (70 - 85%)
– 1: 5.000 nascimentos masculinos
• Hemofilia B:
– def. fator IX (15...
Hemofilia: herança
Família
não afetada
XX
XY XYXX XX
XY
Hemofilia: herança
mãe
portadora
XY XXH
XX XXHXHY XY
Hemofilia: herança
Pai
hemofílico
XHY XX
XXH XXHXY XY
Hemofilia: herança
Mutação
“de novo”
XX XXXY XHY
XXXY
XXH ?
A1
Gene do FVIII
RNAm 9 Kb
A2 B A3 C1 C2
5’ 3’
1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon
NH2 COOH
Gene do FVIII
• localização: braço lo...
C2 C1
A1
PCA Xa IXa
336
IIa Xa
372
PCA
562
IIa PCA
740
A2
A3
B
IIa Xa
1689
2332 - 2303
fosfolipídeos
2018 - 2009
PCA
1684 ...
Mutações no gene FVIII
Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FVIII....
Gene do FIX
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)
• 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb)
• proteína: 415 amino ácido...
Mutações no gene FIX
Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FIX.
–> 96...
Hemofilia
Classificação
Classificação Fator:C Características clínicas
Grave ≤ 1 % sangramentos espontâneos desde infância...
Diagnóstico
História Clínica
Manifestações clínicas
• Tendência hemorrágica após pequenos traumas
• Hemorragias
– hemartro...
Mutação
“de novo”
XX XXXY XY
XXXY
XX
?
Mãe
portadora
XY XX
XX XXXY XY
• Herança recessiva ligado ao X
• 30% dos casos: mut...
Hemograma Normal
Tempo sangramento Normal
TP/AP Normal
TTPa ↑
TTPa 50% Normal
FVIII:C ou FIX:C ↓
FVW e/ou CofRistoc Normal...
via final comum
TT
via intrínseca
TTPa (R)
via extrínseca
TPAP (RNI)
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
Fibrina
e...
– Período neonatal
– Sangramento: 10-50% pacientes
– Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%
– Lesões iatrogênicas frequent...
Complicações Agudas
Episódios Hemorrágicos
joelho
cotovelo
tornozelo
quadril
ombro
punho
80% articulares
20% musculares
90...
• Episódios hemorrágicos
– Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:
– > 80% dos sangramentos
Complicações Agudas (1)
Co...
• Outros sangramentos
– Muscular (hematomas), riscos:
– M.psoas – compressão raiz nervosa
– Síndrome compartimental
– Infe...
• Outros sangramentos
– Retroperitôneo
– Hemorragias maciças
– TGI
– Risco de choque hipovolêmico
– Pode estar associado à...
• Outros sangramentos
– Hematúria
– Descartar litíase
– Evitar obstrução: hidratar vigorosamente
– Importância do repouso
...
• Outros sangramentos
– SNC
– ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo
– Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%
Sti...
• Artropatia hemofílica crônica
– Hemartroses repetidas
– Hipertrofia da sinóvia
– Lesão da cartilagem
– Lesão óssea
Compl...
Complicações Crônicas
Artropatia hemofílica crônica
Hemartrose neutrófilos e macrófagos
Neoformação
vascular
Deposição de
...
Complicações Crônicas
Artropatia hemofílica crônica
•HB grave
–Aos 10 anos
–Abandonou o
tratamento
–Recusa uso fator
–(“me...
Quadro atual
(15 anos)
• Infecções transmitidas por derivados do sangue
– HIV
– Hepatite C
– não há vacina, tratamento disponível
– Hepatite B: v...
• Inibidores
– Aloanticorpos neutralizadores da atividade
coagulante dos fatores da coagulação
– anti-FVIII ou anti-FIX
– ...
Impacto dos inibidores
• Falha dos tratamentos habituais
• Dificuldade do controle da
hemostasia
• Aumento da morbidade /
...
Inibidores: Classificação
• Título:
– Alto > 5 UB/mL
– Baixo ≤ 5 UB/mL
• Resposta:
– Alto respondedor > 5 UB/mL
– Baixo re...
Tipos de inibidores em hemofilia
Baixo respondedor
5
Time
100
BU
5
Time
100
BU
Alto respondedores
5
Time
100
BU
Transitóri...
Hemofilia: acompanhamento
•
. Equipe multiprofissional:
– hematologista, pediatra
– enfermeira
– ortopedista, fisioterapeu...
Hemofilia: acompanhamento
• Programa educacional (pacientes / familiares)
- defeito hemostático
- sinais e sintomas de hem...
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    Hemophilic Inhibitors
    Inhibitors can generally be classified into the 3 types illustrated graphically on this slide. Patients with inhibitor assays that increase to >10 BU within 7 days after exposure to factor concentrate or who have inhibitor assays >10 BU at baseline are considered to have high-titer or high-responding inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that increase after factor therapy for a very short period before they decline or disappear are considered to have transient inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that do not significantly increase when treated with factor concentrate are considered to have a low-titer or low-responding inhibitors. Of the hemophilia patients who develop clinically significant inhibitors, 20% to 25% have the low-responding type. Bleeding in these patients may be treated successfully with larger doses of factor concentrate, whereas treatment of bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors poses a greater challenge.
  • Hemofilia aspectos gerais_2010

    1. 1. Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP
    2. 2. Hemostasia • Conceito: – Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. TromboseHemorragia Hemostasia Primária Proteínas da coagulação Anticoagulação Fibrinólise
    3. 3. Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca Fibrina Fibrina estável XIII XIIIa Ca X Xa ProtrombinaTrombina Fibrinogênio V Va Ca/PL Superfície VIIIa IX IXa Ca/PL Ca/PL VIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície plaqueta FVIIIa/FIXa PL Va PL PL PL Va X
    4. 4. Hemofilia • Hemofilia A: – def. fator VIII (70 - 85%) – 1: 5.000 nascimentos masculinos • Hemofilia B: – def. fator IX (15 - 30%) – 1: 30.000 nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”
    5. 5. Hemofilia: herança Família não afetada XX XY XYXX XX XY
    6. 6. Hemofilia: herança mãe portadora XY XXH XX XXHXHY XY
    7. 7. Hemofilia: herança Pai hemofílico XHY XX XXH XXHXY XY
    8. 8. Hemofilia: herança Mutação “de novo” XX XXXY XHY XXXY XXH ?
    9. 9. A1 Gene do FVIII RNAm 9 Kb A2 B A3 C1 C2 5’ 3’ 1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon NH2 COOH Gene do FVIII • localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) • proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
    10. 10. C2 C1 A1 PCA Xa IXa 336 IIa Xa 372 PCA 562 IIa PCA 740 A2 A3 B IIa Xa 1689 2332 - 2303 fosfolipídeos 2018 - 2009 PCA 1684 - 1670 FvW Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684 • sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332. Gene do FVIII
    11. 11. Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. – > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/ mutações de ponto, deleções e inserções inversão: • íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) • íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
    12. 12. Gene do FIX • localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) • 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) • proteína: 415 amino ácidos • FIX: dependente da γ-carboxilação da vitamina K 0 5 10 15 20 25 30 35 5’ 3’ RNAm 2.8 kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like 1 2 3 4 5 6 7 8
    13. 13. Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. –> 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html •mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA •mutação na região promotora: •hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).
    14. 14. Hemofilia Classificação Classificação Fator:C Características clínicas Grave ≤ 1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum Incidência HA HB 70 % 15 % 15 % 50 % 30 % 20 % Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
    15. 15. Diagnóstico História Clínica Manifestações clínicas • Tendência hemorrágica após pequenos traumas • Hemorragias – hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos – hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano • Recorrência de hemorragias – Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)
    16. 16. Mutação “de novo” XX XXXY XY XXXY XX ? Mãe portadora XY XX XX XXXY XY • Herança recessiva ligado ao X • 30% dos casos: mutações de novo Diagnóstico Antecedentes familiares
    17. 17. Hemograma Normal Tempo sangramento Normal TP/AP Normal TTPa ↑ TTPa 50% Normal FVIII:C ou FIX:C ↓ FVW e/ou CofRistoc Normal Diagnóstico Exames laboratoriais
    18. 18. via final comum TT via intrínseca TTPa (R) via extrínseca TPAP (RNI) Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca Fibrina estável XIII XIIIa Ca IX IXa Ca/PL VIIIa Ca/PLVIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície X Xa Trombina FibrinogênioFibrina V Va Ca/PL Protrombina
    19. 19. – Período neonatal – Sangramento: 10-50% pacientes – Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% – Lesões iatrogênicas frequentes História Clínica – Após 1 ano – Sangramento de partes moles (marcha) – Hemartroses e hematomas musculares (↑ atividade física) – Adultos – Hemartroses e hematomas – Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio
    20. 20. Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 20% musculares 90% sistema músculo-esquelético 10% outras regiões
    21. 21. • Episódios hemorrágicos – Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: – > 80% dos sangramentos Complicações Agudas (1) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
    22. 22. • Outros sangramentos – Muscular (hematomas), riscos: – M.psoas – compressão raiz nervosa – Síndrome compartimental – Infecção Complicações Agudas (2) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
    23. 23. • Outros sangramentos – Retroperitôneo – Hemorragias maciças – TGI – Risco de choque hipovolêmico – Pode estar associado à hipertensão portal – Orofaringe – Cervical: compressão de vias aéreas superiores Complicações Agudas (3) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
    24. 24. • Outros sangramentos – Hematúria – Descartar litíase – Evitar obstrução: hidratar vigorosamente – Importância do repouso – Comum de recorrência – Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator – Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
    25. 25. • Outros sangramentos – SNC – ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo – Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 – Associado à procedimentos – Profilaxia adequada Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
    26. 26. • Artropatia hemofílica crônica – Hemartroses repetidas – Hipertrofia da sinóvia – Lesão da cartilagem – Lesão óssea Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica
    27. 27. Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica
    28. 28. Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica •HB grave –Aos 10 anos –Abandonou o tratamento –Recusa uso fator –(“medo de agulha”) –Aos 15 anos
    29. 29. Quadro atual (15 anos)
    30. 30. • Infecções transmitidas por derivados do sangue – HIV – Hepatite C – não há vacina, tratamento disponível – Hepatite B: vacinar! – Outros: – Hepatite A (vacinar), – Parvovírus B19, – doenças emergentes: • Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca) Complicações Crônicas Infecções
    31. 31. • Inibidores – Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação – anti-FVIII ou anti-FIX – ~ 30% HA grave – 3-5% HB grave – Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Complicações Crônicas Inibidores Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.
    32. 32. Impacto dos inibidores • Falha dos tratamentos habituais • Dificuldade do controle da hemostasia • Aumento da morbidade / mortalidade • Dificuldade na realização de cirurgias eletivas • Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)
    33. 33. Inibidores: Classificação • Título: – Alto > 5 UB/mL – Baixo ≤ 5 UB/mL • Resposta: – Alto respondedor > 5 UB/mL – Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição • Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
    34. 34. Tipos de inibidores em hemofilia Baixo respondedor 5 Time 100 BU 5 Time 100 BU Alto respondedores 5 Time 100 BU Transitórios 5 Time 100 BU = infusão
    35. 35. Hemofilia: acompanhamento • . Equipe multiprofissional: – hematologista, pediatra – enfermeira – ortopedista, fisioterapeuta – psicóloga, assistente social – dentista – infectologista, geneticista – laboratório
    36. 36. Hemofilia: acompanhamento • Programa educacional (pacientes / familiares) - defeito hemostático - sinais e sintomas de hemorragia inicial - terapia - cuidados especiais - atividade física

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