BPF Histórico

Boas Práticas de Fabricação
 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP;
Decorrente da intoxicação causada por elixires de sulfas
contendo etilenoglicol em 1938.
 Pela constatação de problemas referentes à contaminações
cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e
dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de
Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as
GMP.
 1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o
cumprimento das GMP;
 1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de
BPF;
 1978: Nasce o conceito de Validação;
 1988: Unificação das GMP da CEE.

• VISAS
• INCQS
• Gerências ANVISA
• GGMED
• GGMEG
• ...
ANVISA
GGIMP
GIMED
• Farmacêuticas
- Fitoterápicas (377)
- Biológicas
- Vacinas
- Soros Hiperimunes (80)
- Hemoderivados
- Biomedicamentos
- Alergênios
- Contrastes Radiológicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26)
- Penicilínicos (24)
- Cefalosporínicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrópicos (53)
• Farmoquímicas
- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
• Transportadoras de Medicamentos
• Import. de Medicamentos (2.598)
• Distrib. de Medicamentos
• Farmácias de Manipulação (3.779)
• Drogarias (54.810)
EMPRESAS

Serviços
Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS
NUTRACÊUTICOS
COSMECÊUTICOS
HOSPITAIS
FARMÁCIAS
INDÚSTRIAS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS

Instrumento legal utilizado:Instrumento legal utilizado:
Resolução-RDC n. 210/03 – revogaResolução-RDC n. 210/03 – revoga
RDC 500;RDC 500;
 Roteiro de Inspeção (Anexo III);Roteiro de Inspeção (Anexo III);
 Classificação e critérios de avaliaçãoClassificação e critérios de avaliação
para os itens do Roteiro de Inspeçãopara os itens do Roteiro de Inspeção
(Anexo II);(Anexo II);
 Validação/qualificação/FarmacovigilâValidação/qualificação/Farmacovigilâ
cia;;cia;;
 BPF de produtos CosméticosBPF de produtos Cosméticos

GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de
questões e ações planejadas e sistemáticas que
influem individual ou coletivamente, na
qualidade final do produto, possibilitando sua
utilização final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibração;
Inspeção;
Validação.

Na implantação das Boas Práticas de Fabricação,
se
idealiza todo o projeto tomando por base três
pilares
Principais e dois acessórios:
Evitar misturas acidentais ;
Evitar contaminações/contaminações
cruzadas ;
Garantir rastreabilidade – Fala
implicitamente.
Garantir a identidade e teor do ativo

Misturas acidentais:
Erro na separação de matérias-primas pesadas
para diferentes lotes;
Mistura de Cartuchos ou material de
embalagem;
Adição de matéria-prima diferente em um lote
em processo;
 Troca de semi-elaborados ou granéis;
Fluxo de produção e controle de acesso mal
feito.

Contaminação cruzada: Evitar que o resíduo ou
parte de um produto fabricado em um mesmo
local da fábrica, em tempos diferentes ou
idênticos, contaminem o lote do produto
subseqüentemente fabricado.

 Limpeza inadequada de equipamento, acessório,
local de fabricação ou serviço;
 Comportamento inadequado do operador;
 Separação física ou construção da área fabril
inadequada;
 Validação de limpeza incompleta ou ausente;

PARA CRESCIMENTO BACTERIANO
NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA
 Material poroso: Madeira, cimento, juntas,
superfícies, laminados
 suporte para microorganismos;
 Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira, e
superfícies
 orgânicas; fonte para o crescimento) ;
 Contaminação pelo microambiente humano;
 Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril;

• Exterior (áreas pretas)
• Próximo (áreas cinzas)
• Íntimo (áreas brancas)
• Interlocks ou passthroug
Rastreabilidade: Como, onde e porque??
 Impacta na qualidade final do produto?
 É exigência regulamentar?
 Pilhas de documentos x registros eletrônicos;
 Retenção, circulação e emissão.


Devem existir áreas individualizadas para a
produção dos seguintes tipos de produtos:
- Hormônios – devem existir instalações exclusivas e
separadas
- Biológicos e citotóxicos– instalações exclusivas e
separadas
- Psicotrópicos-nc
- beta lactâmicos – edifícios separados -
recomendável
- Parenterais infantis
- Cosméticos
- Veterinários

Garantia de teor e identidade do ativo:
 Ar condicionado;
 Umidade relativa;
 Qualidade dos equipamentos;
 Estudos de estabilidade;
 Programa de farmacovigilância;
 Análise de riscos;
 Controle de almoxarifados e FIFO;
 Controle de qualidade e em processo.

Validação de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug
Administration: USA, a validação seria a
evidência documentada de que um sistema se
encontra em grau de fazer aquilo que se propõem
de forma consistente e dentro das especificações
e atributos de qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10 anos está
validado?
Cálculo de capabilidade de processo é validação?
Todo equipamento é qualificável?
Toda planta pode ser qualificada?
Qualquer sistema é validável?

Antes de se iniciar a implantação de um programa
de validação
é fundamental:
 Adequação da planta às BPFv;
 Sistema de HVAC adequado;
 Programa de manutenção e calibração;
 CEP- e capabilidade de processos;
 Revisão de todos os métodos analíticos;
 Adequação da documentação e programa de
limpeza.
Manual de Gestão da Qualidade:

Tipos de Validação:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validação do processo:
Qualificação de fornecedores ;
Preparação do PMV;
IQ e OQ.
Metodologias analíticas e Limpeza.

Questão 01: Métodos analíticos farmacopeicos
são
validados?
Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
(anexo RDC 899)
Item 1.7 São validadas metodologias farmacopeicas
aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar
parâmetros necessários.
Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e
Linearidade;
USP: Todos os métodos analíticos são
validados !!!!

Questão 02: O programa de limpeza utilizado na
empresa é adequado? Racional? Prevê casos
excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificação das instalações :
Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210;

Verificar a adequação do local de fabricação ao projeto e
às BPFv;
Nesta investigação deve se observar:
Características dos materiais de construção do local e
adequação à atividade; portas, paredes, piso e teto
painéis. Certificar por documentos ou testes as
características dos mesmos - Se o piso é epóxi e o aço é
inox 316 AISI;
Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental
em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de
serviços e sua classificação;
Documentos necessários; dados sobre a construção,

Qualificação operacional: Checar todos os
equipamentos da fábrica (apoio, fabricação e do
local de fabricação);
 Qualificação de instalação;
 Qualificação operacional;
 Qualificação de performance.
Qualificação de um tanque de mistura:
 Descrição do sistema (QI);
 Objetivo do sistema (QI);
 O material usado na construção do tanque
segue a especificação ? (QI);

Qualificação de um tanque de mistura:
 Houve alguma alteração no tanque? O material
utilizado é o mesmo de sua construção (QI)?
 Possui No
de TAG? Identificação (QI)?
 Foi instalado com rodízios? São estes adequados para o
peso máximo de carga do tanque (QI)?
 A válvula de saída de produto é original ou foi
instalada no tanque (QI) ?
 A tampa possui vedação (QI)?
 A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI?
 A tensão de alimentação é a especificada pelo fornecedor
(QI)?
 O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?

 Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas
elétricos, manutenção e calibração (QI);
 Existe aterramento?
 A potência do motor corresponde ao memorial
descritivo (QI)?
 Os rodízios operam normalmente tanto com o tanque
cheio ou vazio (QO)?
 A válvula de saída de produto é funcional? Opera
normalmente (QO)?
 O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?
 Existe sistema de interrupção de funcionamento do
motor em caso de pane elétrica (QO)?
 A vedação do tanque impede o extravasamento de
produto (QO)?

 A tensão elétrica e amperagem do motor
corresponde ao especificado quando em
funcionamento (QO)?
 Os rodízios funcionam normalmente com o tanque
carregado (QP)?;
 A válvula de saída possui uma vazão adequada
em termos de alimentação da bomba de
engrenagem ou máquina de envase (QP)?;
 A rotação do motor varia com e seu carga - 3800
rpm (QP)?;
 A capacidade do tanque é de 1500L (QP);

Validação retrospectiva - Capabilidade do processo:
Determina prioridades em termos de validação.
Processo sob controle estatístico: As variações
verificadas
são atribuídas à causas comuns apenas.
Causas Comuns: São observadas em todas as
corridas
do processo. São aleatórias;
Causas especiais: Provocam variações apenas em
parte
do processo; são intermitentes, instáveis, e
imprevisíveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.

A capabilidade é determinada pela
capacidade do processo fabricar o produto
desejado dentro dos atributos de qualidade
estabelecidos para o mesmo. Neste cálculo
se inserem as variáveis de origem especial e
comum;
Cp = LSE - LIE / 6 δ; Cp > 2.0 mínimo
δ = (Σ xi - Xmed / n - 1) 1/2
Uso de valores de n
maiores
que 10
Se escolhe as prioridades para ajuste,
validação retrospectiva e validação

Validação retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estável e robusto;
Sem alteração por um período de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrário);
 Sem alteração de excipientes ou ativos;
 Sem alteração de equipamentos;
 Processo de fabricação.
A Garantia da Qualidade, em colaboração com a
produção é a principal responsável pelo trabalho
(veracidade dos fatos).

Preparação do Procedimento escrito:
Responsabilidades do grupo de validação;
Produtos a serem validados por ordem de
prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e
tipo de formulação);
Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem
medidos;
Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e
seu líder;
“Follow up “ para achados inesperados e
aprovações.
Localizar os arquivos e preparar o procedimento de
validação:
• Dados coletados;

CONSIDERAÇÕES GERAIS:
Considerar informações do SAC;
Não observar rendimento como medida (soma
de influências);
Qualificação de fornecedores (ajuste de
especificações) e variabilidade de
características das matérias-primas. Quando
se iniciaram?
Loog Books e alterações da planta = Pode
desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records.
Rejeitados ou reprocessos devem ser
excluídos.

Validação concorrente
 Preparar o diagrama de processo com as
variáveis possíveis para cada operação
unitária;
 Preparar fluxograma de processo;
 Determinar os pontos críticos e limites de
especificação;
 Acompanhar cada passo do processo;
 Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
 3 lotes consecutivos e dentro das
especificações;
 O processo se inicia na pesagem e finaliza na

Documentação:
Manual de Gestão da Qualidade ;
Plano mestre de validação (cronograma/agenda,
glossário, aprovações e
responsabilidades, descrição do sistema e como se vai
conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalações;
Análise;
Limpeza.
Protocolos e relatórios específicos.

VALIDAÇÃO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
 Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do
processo.
 Desing do processo:
 Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;
 Procedimentos experimentais; Protocolos.
 Caracterização:
 Identificar as variáveis críticas para cada etapa;
 Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

Verificação:
Ajustar o protocolo de validação;
Determinar as variações do processo em
condições de operação;
Prepara documentos de transferência de
processo;
Finalizar as especificações de processo.
Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto;
3 Lotes de validação formal. Desenvolvimento
termina na validação.

Sistema de tratamento de água - Validação:
QI - Instalação de acordo com os esquemas da
engenharia e fabricante;
QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico
funciona como especificado e atendendo aos requisitos
de projeto;
QD: Verifica se o sistema produz a água desejada
independente de perturbações de alimentação,
temperatura ou funcionamento do sistema dentro do
especificado;
Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de
uso e unidade diariamente. Depende da análise de
resultados de 1 ano inteiro, após os 30 dias inicias.
Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação;
Após o período de teste inicial, seguirão duas fases de
amostragem reduzida (quinzenal) pré-determinada no

Validação de processos de limpeza
• Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cópias
nos setores;
• Fármacos; excipientes; detergentes;
• Registros por escrito;
• Automatizado (CIP) ou manual;
• Dissolução e limpeza mecânica;
• Reações químicas e enzimáticas;
• Mais complexa a formulação mais complexo o agente
de limpeza
• Dissolução: pH, detergentes e temperatura;
• Reações químicas: Oxidação, hidrólises e enzimáticas;
• Rinsagem final ; PW ou WFI;

• Vários cenários com o mesmo agente de limpeza-
flexibilidade; NaOH; detergente; formol;
• Ideal: agente de limpeza neutro;
• Alcalino para gorduras e excipientes para
comprimidos.
• Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos protéicos;
• Agente de limpeza ácido: Remoção de açúcares-
biofilme;
ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA:
O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?

PARÂMETROS:
• Solubilidade;
• DL50;
• Tipo de equipamentos;
• Limite de aceitação;
• Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAÇÃO CRUZADA
• Focos:
• Custo do produto;
• Volume de produção;
• Toxicidade;
• Alergenicidade;

• Potência;
• Worst Case para cada grupo:
• Mais tóxico;
• Equipamento mais difícil;
• Agulhas de enchimento/ punções
• Separar equipamentos por função;
• Tanques: suspensão; cremes; soluções;
• Preparar o PMV;
• Preparar os protocolos de validação;
• Determinar os limites de aceitação;
• Determinar método de amostragem- recovery factor;
• Técnica de análise.

PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:
• Como limpar;
• Base científica da técnica de limpeza;
• Sistema eletrônico -CIP;
• temp. fluxo; conc. detergente distribuição da água;
• Características do equipamento;
• Métodos de análise;
• Amostragem
• Limites de aceitação.

LIMITES DE ACEITAÇÃO:
• Foco: ativo detergente e excipientes secundários;
• Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg;
• Dose terapêutica máxima diária do produto fabricado
pode conter:
• 0,1% do fármaco anterior (sólidos);
• 0,01% -líquidos;
• 0,001% - cremes;
• 0,0001% injetáveis

• Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷ fator de
segurança (20a40) ÷ área amostrada = µg/cm2
;
• Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de
segurança (10 a 1000) = µg/cm2
; Dados pouco
disponíveis.
• Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza
possível ÷ área amostrada = µg/cm2
Técnica de análise:
• 1-CLAE;
• 2-CCF;
• 3-UV;
• 4-TOC;
• 5-pH;
• 6-Visual/ espuma.

Vantagens e desvantagens:
• 1-Específico; alta sensibilidade e quantitativo x
análise longa e custosa ; padrões;
• 2-Específico e de alta sensibilidade x não quantitativo
demorado e padrão;
• 3- alta sensibilidade varredura x não específico;
• 4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido preparo de
amostra x não específico e solventes somente aquosos
• 5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes
somente aquosos, baixa sensibilidade;
• imediato x subjetivo não quantitativo.

Equipamento Superfície de
contato em cm2
Material Local de limpeza NOP
Misturador 20.000 Aço inox Sala de lavagem X
Peneira mecânica 7800 Aço inox
Tela teflon
Sala de lavagem X
Granulador Diosna 13.000 Aço inox Inplace X
Tanque de mistura 30.000 Aço inox Inplace X
Máquina
compressora
670 Aço inox e
metais
Inplace X

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