Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos: Estudo de Estabilidade

Indústria Farmacêutica:Indústria Farmacêutica:
Desenvolvimento de ProdutosDesenvolvimento de Produtos
Estudo de EstabilidadeEstudo de Estabilidade
Curso de Graduação em Farmácia – Faculdade deCurso de Graduação em Farmácia – Faculdade de
Farmácia/UFMGFarmácia/UFMG
PFA 614 – Tecnologia Farmacêutica IIPFA 614 – Tecnologia Farmacêutica II
Profa. Dra. Gisele Assis Castro GoulartProfa. Dra. Gisele Assis Castro Goulart
2/20152/2015

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS

www.sciencenews.orgFonte:

OrganogramaOrganograma
ANVISAANVISA
Fonte: ANVISA, 2015

OrganogramaOrganograma
Indústria FarmacêuticaIndústria Farmacêutica
Fonte: O autor, 2015

P&D: FARMACOTÉCNICAP&D: FARMACOTÉCNICA
 Incluir ou veicular o Insumo Farmacêutico ativo (IFA) em uma forma farmacêutica
adequada à via de administração e ao objetivo terapêutico desejados.
IFAIFA
convencionalconvencional
IFAIFA
++
InovaçãoInovação
incrementalincremental
InovaçãoInovação
radicalradical
ProcessoProcessoFonte: Oriqui et al., Quim. Nova, 2011

DEPART. PESQUISA E DESENVOLVIMENTODEPART. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO
SETORESSETORES
 DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOS
 ASSISTÊNCIA À PRODUÇÃO/ TROUBLESHOOTINGASSISTÊNCIA À PRODUÇÃO/ TROUBLESHOOTING
 DESENVOLVIMENTO ANALÍTICODESENVOLVIMENTO ANALÍTICO
 ESTUDO DE ESTABILDIADEESTUDO DE ESTABILDIADE

SETOR DE DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOSSETOR DE DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOS
 Desenvolvimento de novos produtos:Desenvolvimento de novos produtos:
Lançamento de medicamentos genéricos, similares e inovadores
Foco:Foco: Incremento e expansão de portfólio
 Redesenvolvimento:Redesenvolvimento:
Melhoria de formulações já registradas e comercializadas
Foco:Foco: renovação de registros e manutenção de portfólio
 Apreciação de fornecedoresApreciação de fornecedores
Foco:Foco: Inclusão de novos fabricantes de matérias-primas

SETOR DE A.F.P./ TROUBLESHOOTINGSETOR DE A.F.P./ TROUBLESHOOTING
 Suporte Farmacotécnico aos Desvios de Produção:Suporte Farmacotécnico aos Desvios de Produção:
Foco:Foco: Investigação e resolução de problemas inerentes aos
processos produtivos
 Melhoria de processos produtivosMelhoria de processos produtivos
Foco:Foco: Ganhos de processo, transferências tecnológicas, inclusão
de novas tecnologias produtivas
 Elaboração de Ordens de Reprocesso e Relatórios deElaboração de Ordens de Reprocesso e Relatórios de
Desvios:Desvios:
Foco:Foco: Orientação de operação unitária a ser conduzida para sanar
o desvio com recuperação do lote e manutenção da qualidade

SETOR DE DESENVOLVIMENTO ANALÍTICOSETOR DE DESENVOLVIMENTO ANALÍTICO
 Desenvolvimento de novos métodos de análise deDesenvolvimento de novos métodos de análise de
matérias-primas ematérias-primas e produtos acabadosprodutos acabados
Foco:Foco: Avaliação In Vitro de novos medicamentos em
desenvolvimento
 Redesenvolvimento de metodologias analíticas:Redesenvolvimento de metodologias analíticas:
Foco: Ganho de performance analíticas de métodos, adequação a
legislações e monografias vigentes
 Análise físico-química de produtos em estabilidadeAnálise físico-química de produtos em estabilidade
Foco:Foco: Avaliação físico-química dos produtos em seus
acondicionamentos sob condições determinadas de Umidadecondições determinadas de Umidade
e Temperaturae Temperatura

SETOR DE ESTUDO DE ESTABILIDADESETOR DE ESTUDO DE ESTABILIDADE
Avaliação da estabilidadeAvaliação da estabilidade físicafísica,, físico-químicafísico-química ee
microbiológicamicrobiológica
 Testes de Bancada (pilotos de bancada) de projetos emTestes de Bancada (pilotos de bancada) de projetos em
desenvolvimento e redesenvolvimentodesenvolvimento e redesenvolvimento
 Lotes-piloto aprovados nos estudos de EquiFar e/ouLotes-piloto aprovados nos estudos de EquiFar e/ou
BE/BDR ou com estes estudos em andamentoBE/BDR ou com estes estudos em andamento
 Lotes Lançamento e Lotes experimentaisLotes Lançamento e Lotes experimentais
 Lotes de AcompanhamentoLotes de Acompanhamento

ETAPAS DO DESENVOLVIMENTOETAPAS DO DESENVOLVIMENTO
ANÁLISE COMERCIALANÁLISE COMERCIAL
(VIABILIDADE COMERCIAL DO PRODUTO)(VIABILIDADE COMERCIAL DO PRODUTO)
Estudo de Mercado (Market Share)
Análise de Mercado do Med. Referência versus Meds. Genérico
ou Similar
Projeção de Formulação orientava para Definição de Custo Prévio
Previsão de vendas do Novo Med. Genérico
Estimativa de Prazo de Retorno dos Investimentos
PRODUTO VIÁVEL COMERCIALMENTEPRODUTO VIÁVEL COMERCIALMENTE

ANÁLISE TÉCNICAANÁLISE TÉCNICA
(VIABILIDADE TÉCNICA DO PRODUTO)(VIABILIDADE TÉCNICA DO PRODUTO)
Pesquisa prévia no Estado da Arte (patentes)
Estimativa de investimentos
 P&D-RH
 Novos equipamentos
 Adequação de área/planta fabril
 Novos processo de fabricação
 Estudos e fases envolvidas
 Taxas regulatórias
PRODUTO VIÁVEL TECNICAMENTEPRODUTO VIÁVEL TECNICAMENTE

DELINEAMENTO DO PROJETODELINEAMENTO DO PROJETO
Previsão de execução dasPrevisão de execução das MACRO ETAPASMACRO ETAPAS
DepartamentosDepartamentos
envolvidosenvolvidos
ResponsabilidadesResponsabilidades
das áreas envolvidasdas áreas envolvidas
CronogramaCronograma
de lançamentode lançamento
do produtodo produto

LOTES INDUSTRIAIS
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
PRÉ-
FORMULAÇÃO
SCALING-UPESTUDO DE ESTABILIDADE
BIOEQUIVALÊNCIA
REGISTRO
FORMULAÇÃO

 PRÉ-FORMULAÇÃOPRÉ-FORMULAÇÃO
Desenvolvimento de fornecedores
de matérias-primas
(insumos farmacêuticos ativos – IFAIFA - e excipientesexcipientes)
Definição das especificações do IFAIFA
Levantamento de metodologia analítica
para o IFAIFA
Teste de compatibilidade fármaco-excipiente
(técnicas instrumentais)
Setores específicos atuando em pré-formulação

 FORMULAÇÃOFORMULAÇÃO
Testes de BancadaTestes de Bancada
Definição da Especificação do Produto AcabadoProduto Acabado
Desenvolvimento da Metodologia Analítica do Produto AcabadoProduto Acabado
Testes de Estresse com Possíveis FormulaçõesPossíveis Formulações
Definição de Fórmula MestraFórmula Mestra para Fabricação
dos Lotes-Piloto
Definição do Material de Embalagem PrimáriaEmbalagem Primária
Validação da Metodologia de Análise do ProdutoProduto

 FORMULAÇÃO – testes de bancadaFORMULAÇÃO – testes de bancada
Perfil de dissolução comparativo:Perfil de dissolução comparativo: F2 > 50 a 100%F2 > 50 a 100%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35
R 1
R 2
R 3
R 4
R 5
T1
T2
T3
T4
T5
F2 = 41,9 %

 FORMULAÇÃO – testes de bancadaFORMULAÇÃO – testes de bancada
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35
R1
R2
R3
R4
R5
T1
T2
T3
T4
T5
F2 = 80,00 %

 SCALE UPSCALE UP
 Planejamento da Produção dos Lotes Piloto
• Cadastro da Fórmula do Produto
• Cadastro da Técnica de Fabricação e Embalagem
 Fabricação dos Lotes Piloto (03 Lotes) + Validação de
Processo

 ESTUDO DE ESTABILIDADEESTUDO DE ESTABILIDADE
RE nº 1, de 29 de Julho de 2005RE nº 1, de 29 de Julho de 2005
 Fornecer evidências de como a qualidade de um produto varia com
o tempo sob a influência de fatores ambientais (T, U, L)
 Recomendar condições de armazenamento adequadas
Fonte: Oriqui et al., Quim. Nova, 2011

ACELERADAACELERADA
 Para acelerar a degradaçãoacelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um
produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento
 Avaliação do impacto de exposição à condições forafora das
estabelecidas pela rotulagem
 Avaliação dos efeitos químicos e físicos prolongados em condições
drásticasdrásticas

LONGA DURAÇÃOLONGA DURAÇÃO
 Para verificaçãoverificação das
características físicas, químicas e
biológicas de um produto
farmacêutico durante e,
opcionalmente, após seu prazo de
validade
 Estabelece ou confirmar o prazoprazo
de validadede validade e recomenda as
condições de armazenamentocondições de armazenamento
ACOMPANHAMENTOACOMPANHAMENTO
 VerificarVerificar se o produto mantémmantém
suas características físicas,
químicas, biológicas e
microbiológicas, conforme os
resultados obtidos em Longa
duração
 Deve ser realizado somente se o
produto não sofrer nenhuma
alteração após o estudo Longa
duração
 Qualquer alteração no produto
remete a um novo estudo de
estabilidade

Para fins de registro, poderá ser concedido um prazo deprazo de
validade provisóriovalidade provisório de até 24 meses24 meses desde que seja
apresentado:
Estudo de Estabilidade de Longa Duração de 12 mesesEstudo de Estabilidade de Longa Duração de 12 meses
Estudo de Estabilidade Acelerada de 6 mesesEstudo de Estabilidade Acelerada de 6 meses
++
Primeiros 6 meses do Estudo de Estabilidade de Longa DuraçãoPrimeiros 6 meses do Estudo de Estabilidade de Longa Duração
OU
De acordo com os parâmetros definidos abaixo:

-20ºC ± 5ºC-20ºC ± 5ºCTodas-20ºCTodas as FF
5ºC ± 3ºC
25ºC ± 2ºC
60% ± 5% UR
Semi-
permeável
2ºC – 8ºCTodas as FF
5ºC ± 3ºC25ºC ± 2ºCImpermeável2ºC – 8ºCTodas as FF
30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCGases
30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCLíquidos
40ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
40ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
Semi-
permeável
15ºC – 30ºCLíquidos
30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCSemi-sólido
40ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
40ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
Semi-
permeável
15ºC – 30ºCSemi-sólido
30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCSólido
30ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
40ºC ± 2ºC
75% ± 5% UR
Semi-
permeável
15ºC – 30ºCSólido
Temperatura e
Umidade
Longa Duração
Temperatura e
Umidade
Acelerado
Embalagem
Condições de
Armazenamento
Forma
Farmacêutica
(FF)

 O prazo de validade provisório deve ser confirmadoconfirmado mediante a
apresentação dos resultados do estudo de longa duração realizado
por 24 meses, protocolado na forma de complementação de
informações
 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto
farmacêutico em sua embalagem primáriaembalagem primária
 A embalagem primária é quem realmente interfere na estabilidadeA embalagem primária é quem realmente interfere na estabilidade
do produto farmacêuticodo produto farmacêutico

 Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da formaindependente da forma
farmacêuticafarmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou
justificativas técnicas de ausência:
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante(s) do(s) princípio(s) ativo(s) utilizado(s) (nome e endereço)
Aparência
Plano de estudo: cronograma
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos

 Sólidos – acrescentar:Sólidos – acrescentar:
 Líquidos e Semissólidos – acrescentar:Líquidos e Semissólidos – acrescentar:
- Dureza
- Dissolução
- Sedimentação pós-agitação (suspensões)
- Perda de peso em produtos de base aquosa
- Claridade em soluções
- pH
Líquidos
- Perda de peso em semi-
sólidos de base aquosa
- Separação de fase em
emulsões e cremes
- pH
Semi-sólidos

 Cronograma de Estudo
Estudo AceleradoEstudo Acelerado
PeríodosPeríodos AvaliaçõesAvaliações
0, 3º e 6°0, 3º e 6°
mesesmeses
DoseamentoDoseamento
Quantificação de produtosQuantificação de produtos
de degradaçãode degradação
Dissolução*Dissolução*
0 e 6° mês0 e 6° mês Demais análisesDemais análises
* Quando* Quando
AplicávelAplicável
pH*pH*
Estudo Longa duraçãoEstudo Longa duração
PeríodosPeríodos AvaliaçõesAvaliações
0, 3º, 6°, 9°,0, 3º, 6°, 9°,
12°, 18° e12°, 18° e
24° meses24° meses
DoseamentoDoseamento
Quantificação de produtosQuantificação de produtos
de degradaçãode degradação
Dissolução*Dissolução*
0 e prazo de0 e prazo de
validadevalidade
requeridorequerido
Demais análisesDemais análises
* Quando* Quando
AplicávelAplicável
pH*pH*

 EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICAEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Equivalentes FarmacêuticosEquivalentes Farmacêuticos “... medicamentos que possuem
mesma forma farmacêutica, via de administração e mesma
quantidade da substância ativa, podendo ou não conter excipientes
idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada...”
 CENTROS REBLAS – ANVISACENTROS REBLAS – ANVISA
 METODOLOGIAS OFICIAISMETODOLOGIAS OFICIAIS
Farm. Bras., USP, JP...
 METODOLOGIAS VALIDADASMETODOLOGIAS VALIDADAS
Métodos Validados
+
 MÉTODOS GERAIS DA F.Bras. ou outro CompêndioMÉTODOS GERAIS DA F.Bras. ou outro Compêndio Oficial
Identificação, Dosagem, Teor, Uniformidade de Conteúdo, Dureza,
Análise Microbiológica, Desintegração, Dissolução, etc.

 EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICAEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
F2 = 80,00 %F2 = 80,00 %

 BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
Demonstração de que o Med. Teste e seu respectivo Med. Referência
apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. Sendo assim a
Bioequivalência é feita em 3 etapas:
 1ª Fase:1ª Fase: ETAPA CLÍNICAETAPA CLÍNICA
Internação dos voluntários, administração de Meds. Teste
e Ref., coletas sanguíneas conforme protocolo de
estudo..
Ex:Ex: P1P1 T1R1T1R1 P2P2 R1T1 (50 VOLUNTÁRIOS)R1T1 (50 VOLUNTÁRIOS)
 2ª Fase:2ª Fase: ETAPA ANALÍTICAETAPA ANALÍTICA
Tratamento Bioanalítico das amostras
 3ª Fase:3ª Fase: ETAPA ESTATÍSTICAETAPA ESTATÍSTICA

 BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
A Bioequivalência é avaliada mediante três parâmetros Farmacocinéticos daA Bioequivalência é avaliada mediante três parâmetros Farmacocinéticos da
biodisponibilidade das formulações teste e referência:biodisponibilidade das formulações teste e referência:
 AUC:AUC: Área sobre a curva das concentrações
plasmáticas.
Quantifica o fármaco absorvido e a
disponibilidade para chegar ao local de ação..
 Cmax:Cmax: Concentração máxima do fármaco
atingida na circulação sanguínea.
 Tmax:Tmax: Tempo máximo necessário para
alcançar a Cmax.

 DOSSIÊ TÉCNICO DE REGISTRODOSSIÊ TÉCNICO DE REGISTRO
 Documentação Técnica de QualidadeDocumentação Técnica de Qualidade
Insumo Farmacêutico AtivoInsumo Farmacêutico Ativo
Desenvolvimento da FormulaçãoDesenvolvimento da Formulação
Racional de desenvolvimento
Dados de compatibilidade IFA-formulação
Dados de eficácia do sistema conservante utilizado
Justificativa de excesso de ativo...
“Dossiê farmacotécnico”
Nomenclatura
Estrutura e caracterização / impurezas
Propriedades físico-químicas
Fabricante(s)
Controle de qualidade
Estabilidade...

Do processo de manufaturaDo processo de manufatura
Ordens de produção
Especificação do Produto Acabado
Especificação dos Excipientes e Materiais de Embalagem Primária
Métodos Analíticos do Produto Acabado
Métodos Analíticos dos Excipientes e Materiais de Embalagem
Primária

Do produto TerminadoDo produto Terminado
Dossiê completo referente a 1 (um) lote
Fluxograma das etapas e intermediários envolvidos
Parâmetros de controle envolvidos/ equipamentos
Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de
aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de
fabricação, além dos controles em processo
Relatório sumário da validRelatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes,
definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas,
parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão

Estudos de estabilidade:Estudos de estabilidade:
 Acelerado completoAcelerado completo
 Longa duração em andamentoLonga duração em andamento
 Fotoestabilidade ou justificativa técnica para a isenção
do estudo
Relatório de EquivalênciaRelatório de Equivalência
Relatório de Bioisenção (quando aplicável) – RDC 37/2011Relatório de Bioisenção (quando aplicável) – RDC 37/2011
Relatório de Biequivalência (quando aplicável)Relatório de Biequivalência (quando aplicável)

 LOTES INDUSTRIAISLOTES INDUSTRIAIS
AcompanhamentoAcompanhamento
da fabricaçãoda fabricação
dos primeiros lotes comdos primeiros lotes com
registro deferidoregistro deferido
 ““Lotes-lançamento”Lotes-lançamento”
 Mínimo 03 (três) lotes-Mínimo 03 (três) lotes-
lançamentolançamento
Fonte: http://pharmatips.doyouknow.in

Obrigado e Boa Semana!Obrigado e Boa Semana!
Thiago Abílio Lopes RochaThiago Abílio Lopes Rocha
Farmácia - UFOPFarmácia - UFOP
Especialização em Indústria – UFOPEspecialização em Indústria – UFOP
MBA – Gestão Industrial Farmacêutica – IPOGMBA – Gestão Industrial Farmacêutica – IPOG
Mestrando em Inovação Tecnológica e Propriedade Intelectual –Mestrando em Inovação Tecnológica e Propriedade Intelectual –
UFMGUFMG
Email: rochaop@Hotmail.com
Thiago.rocha@funed.mg.gov.br
Telefone: + 55 31 993 105 974
LinkedIn: br.linkedin.com/pub/thiago-abílio-lopes-rocha/20/ba0/963/br.linkedin.com/pub/thiago-abílio-lopes-rocha/20/ba0/963/

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