Divulgação técnica vírus oncogênicos em animais.

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Divulgação técnica vírus oncogênicos em animais.

  1. 1. DIVULGAÇÃO em animais. Vírus oncogênicos TÉCNICA 21 VÍRUS ONCOGÊNICOS EM ANIMAIS A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. CatroxoInstituto Biológico, Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Sanidade Animal, Av. Cons. Rodrigues Alves,1252, CEP 04014-002, São Paulo, SP, Brasil. E-mail: crisfm@biologico.sp.gov.br RESUMO O crescente desenvolvimento da pecuária e a expansão de fronteiras físicas e comerciais têm levado ao aparecimento de diferentes patogenias infecciosas. Muitos vírus oncogênicos são responsáveis por enfermidades importantes na criação, mas poucos estudados no Brasil, apesar de provocarem perdas significativas em nossos rebanhos, afetando diretamente a exportação da carne e, portanto, ocasionando severas perdas econômicas. Demonstrou-se, assim, que diversos vírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma grande variedade de animais, desde anfíbios até primatas e, há evidências, cada vez maiores, de alguns cânceres humanos terem origem viral. PALAVRAS-CHAVE: Vírus oncogênicos, neoplasias virais, retrovírus, DNA vírus. ABSTRACT ONCOGENIC VIRUSES IN ANIMAL. The increasing development of livestock and the expansion of both physical and commercial borders have led to the appearance of various infective pathologies. Many oncogenic viruses are responsible for major diseases in farms. Little study has been carried out about those viruses in Brazil, despite the significant losses they cause in our herds with the consequent reduction in the meat exportation and the related severe economic losses. It was demonstrated, thus, that various viruses of DNA and RNA are oncogenic in a large variety of animals, from amphibians to primates, and there is also an ever increasing evidence that some human cancers have a viral origin. KEY WORDS: Oncogenic viruses, viral neoplasms, retrovirus, DNA virus. INTRODUÇÃO Proto-oncogenes promotores do crescimento; Genes supressores dos inibidores do crescimento O avanço das técnicas de investigação biomédica de câncer (antioncogene) e Genes que regulam ae biologia molecular levou à observação da estreita morte celular programada.relação entre certos vírus e alguns tipos de câncer emvários animais. Demonstrou-se, assim, que diversosvírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma gran-de variedade de animais, desde anfíbios até primatase, há evidências, cada vez maiores, de alguns câncereshumanos terem origem viral. As neoplasias são doenças genéticas e, tanto asbenignas como as malignas, originam-se de umaúnica célula que sofreu lesões genéticas randômicas.Os cânceres, além disso, podem estar envolvidos comas alterações nas restrições normais da proliferaçãocelular, diferenciação e apoptose, sendo que existe umnúmero finito de vias nas quais as restrições podemocorrer. De fato, alterações em grupos pequenos de genes Fig 1 - Localização subcelular e funções das principaisparecem ser os responsáveis por muitos dos compor- classes de genes associados ao câncer; proto-oncogens emtamentos desordenados das neoplasias malignas e, 3 vermelho; genes supressores em azul e genes do reparoclasses de genes reguladores normais constituem os de DNA em verde. Genes que regulam a apoptose emprincipais alvos da lesão genética (Fig 1): púrpura (C ONTRAN et al., 1999). Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  2. 2. 22 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo Também é pertinente uma 4 a classe de genes para Vírus da mieloblastose a carcinogênese: genes que regulam o reparo do Mieloblastose DNA danificado. Vírus da retículo endoteliose O fenômeno da progressão tumoral leva normal- aviária Reticuloendoteliose mente muitos anos, reflexo da evolução por mutações Herpesviridae Vírus da d. Marek Linfoma e seleção natural entre as células somáticas (genera- lizando-se, podemos dizer que os tumores benignos, VÍRUS ONCOGÊNICOS DE DNA em sua maioria, crescem lentamente no decorrer de um período de anos e a maioria dos malignos cresce Diversos DNA vírus foram associados à causa de rapidamente, muitas vezes em ritmo errático) (Figs. 2 neoplasias malignas em animais e no homem. Alguns e 4). Essa taxa de progressão pode ser acelerada por deles como os adenovírus causam tumores apenas em agentes mutagênicos (iniciadores tumorais) e agentes animais de laboratório e outros, como o vírus do não mutagênicos (promotores tumorais), que afetam papiloma bovino, provocam neoplasias benignas e a expressão do gene, estimulam a proliferação celular malignas no seu hospedeiro natural. e alteram o equilíbrio entre células mutantes e não Os vírus de DNA transformantes formam associ- mutantes. ações estáveis com o genoma da célula hospedeira. Esse vírus integrado é incapaz de completar seu ciclo de replicação porque seus genes essenciais para completar seu ciclo de replicação são interrom- pidos durante a integração do DNA viral. Os genes virais que são transcritos precocemente (genes inici- ais) no ciclo de vida do vírus são importantes para a transformação, sendo expressos na célula trans- formada. Assim, por exemplo, análises moleculares de car- cinomas e verrugas benignas por HPV (vírus do papiloma humano), revelam diferenças que podem ser pertinentes para a atividade de transformação desses vírus. Nas verrugas e lesões pré-neoplásicas, o genoma do HPV é mantido em forma epissômica (não inte- grada) ao passo que nos carcinomas o DNA viral, em geral, está integrado ao genoma da célula hospedei- ra. Isso sugere que a integração do DNA viral é importante para a transformação maligna. Essa integração é randômica, mas o padrão de integração é clonal (local idêntico em todas as células de deter- minado câncer). Fig. 2 - Crescimento tumoral (C ONTRAN et al., 1999). O sítio em que o DNA viral é interrompido durante a integração é bastante constante: quase sempre den- tro da estrutura de leitura E1 / E2 do genoma viral (a Exemplo de RNA e DNA Vírus podem induzir região E 2 do DNA viral normalmente reprime a trans- neoplasias malignas nos animais: crição dos genes virais E6 e E7 e sua interrupção leva Bovino Retroviridae Vírus da leucose bovina a superexpressão de proteína E6 eE 7). Proteína E 6 liga- Leucose se ao p53 facilitando sua degradação e a proteína E7 Papovaviridae Papilomavirus bovinoIV liga-se à forma fosforilada da proteína Rb supressora Carcinoma intestinal, v.uriná- de tumor, deslocando os fatores de transcrição E2 ria normalmente ligados pela proteína Rb. A co- Gato Retroviridae Vírus da leucose felina Leucose transfecção com gene trasmutado resulta em transfor- Vírus do sarcoma felino Sarcoma mação maligna completa. Galinha Retroviridae Vírus da leucose aviária Leu- Dessa forma provavelmente a infecção por HPV cose, nefroblastoma atue como evento iniciador, sendo a ocorrência de Vírus do sarcoma de Rous mutação somática essencial para a transformação Sarcoma maligna, como, por exemplo, a presença de infecções Vírus da eritroblastose aviária microbianas coexistentes, deficiência protéico, alte- Eritoblastose rações hormonais. Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  3. 3. Vírus oncogênicos em animais. 23 No homem, o HBV pode causar hepatocarcinomae seu DNA está integrado no DNA da célula hospedei-ra com inserções também clonais. Entretanto, o genomado HBV não codifica qualquer oncoproteína e tam-bém não tem um padrão consistente de integração navizinhança de qualquer proto-oncogene. Assim, acre-dita-se que o efeito do HBV seja indireto e possivel-mente multifatorial: a lesão crônica dos hepatócitos ea hiperplasia regenerativa pelo HBV podem levar aoaparecimento de mutações espontâneas ou podemser provocadas por agentes ambientais, comoaflatoxina na dieta. Além disso, o HBV codifica um elemento regula-dor, a proteína Hbx, que desorganiza o controlenormal de crescimento de hepatócitos infectadospor provocar a transcrição de vários genes promo- Fig. 3 - Desenho esquemático do retrovírus (www.tores de crescimento como o fator de crescimento opusgay.org/HIV-DST.html).insulina II. A proteína Hbx liga-se a p53 e assimparece interferir na sua atividade de supressor detumor. HERPES (O mais importante oncogênico dos ví-rus DNA). Associa-se com Carcinomas uterinos e decérvix (Herpes II), com o Carcinoma nasofaringeanoe com o Linfoma de Burkitt (Vírus de Epstein-Barr/daMononucleose infecciosa), com a “Doença deMAREK” (“Herpes Virus of Turkey” /vacinaçãoprofilática que não protege contra a infecção, mas simcontra a formação da neoplasia), com o“Adenocarcinoma renal de rãs de LUCKÉ” (únicoexemplo de vírus oncogênico dependente de tempera-tura/ no inverno o tumor não cresce, mas produz Fig. 4 - Jaguatirica (Leopardus pardalis) com carcinomavírus; enquanto que no verão o tumor cresce mas não escamoso invasivo. Inicialmente, constatou-se midríase,produz vírus). com protusão de terceira pálpebra no olho direito, pupila PAPOVA (Papilomas/cães, bovinos, homem? não responsiva e reflexo palpebral quase ausente. Obser-Poliomas/infecções inaparentes em camundongos vou-se, também, início de úlcera córnea por menor lubri-adultos e neoplasias em recém nascidos; ficação, ausência de reflexo da orelha direita e umaVacuoloma/ Símio Vacuolizante 40 - obtido de cul- tumefação de coloração rósea, 3 x 1,5 cm, na entrada doturas de células renais de macacos Rhesus ocasio- canal auricular direito, com perfurações e ulcerações da mesma tonalidade na face interna do pavilhão auricularnando sarcomas em hamster recém nascido). Podem direito.ocasionar: a)Infecção produtiva com lise celular;b)Transformação ou iniciação (inserção do DNAviral no genoma celular ocasionando perda do con-trole do crescimento celular). ADENOVIRUS - Tumores produzidos somenteem condições de laboratório. VÍRUS ONCOGÊNICOS DE RNA Os vírus da subfamília Oncoviridae são os prin-cipais agentes de leucemia (leucose) e linfomas emmuitas espécies animais como bovinos, felinos,símios, murinos e aves (Fig. 5). Esses retrovírus agru-pam-se em diferentes gêneros, mas o gênero maisnumeroso é o com vírus de morfologia tipo C e, Fig. 5 - Leucose bovina na forma enzoótica: hipertrofiatambém, o com maior envolvimento na tumorigênese muito acentuada do linfonodo pré-escapular e de um(LOWER, 1999). linfonodo subcutâneo sobre a escápula. Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  4. 4. 24 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo Quadro 1 - Retrovirus exógenos. Gênero Subgrupo Espécie 1. Alphavirus ALV (vírus da leucose aviária) 2.Betavirus vírus tipo B MMTV(v.do tumor mamário em camundongo) vírus tipo D MPMV (v. Mason Pfizer de macaco) SRV (retrovírus símio) JSRV (retrovírus Jaagsiekte em carneiro) ENTV(v.enzóotico tumor nasal em carneiros 3.Gammavirus vírus tipo C(mamíferos) MuLV (v. leucemia murina) GaLV (v. leucemia macaco Gibão) FeLV(v. leucemia felina) REV (v. da reticuloendoteliose) 4.Deltaretrovirus vírus linfotrópicos( célula T) em primatas HTLV (v. linfoc cel T homem) STLV (v. linfoc cel T símio) BLV (v. leucose bovina) 5. Lentivirus vírus da imunodeficiência HIV (v. imunodeficiência humana) SIV (v. imunodeficiência símio) FIV (v. imunodeficiência felina) BIV (v. imunodeficiência bovina) Lentivirus ungulados MVV (v. Maedi Viana) CAEV (v. da encefalite artrite caprinos) EIAV (v. anemia infecciosa eqüina) 6. Spumavirus SFV (v. foamy(espumante) símio) FFV (v. foamy(espumante) felina) BFV (v. foamy(espumante) bovina) EFV (v. foamy(espumante) eqüina) Retrovírus defeituosos e não defeituosos situações, em muitas espécies de retrovírus, pode ser transmitida ao DNA da linhagem germinal Retrovírus endógeno não defeituoso típico con- materna à prole por herança mendeliana. Perpe- tém 2 cópias idênticas de uma molécula de RNA e tua-se, assim, esse DNA em todas as células de cada uma delas contem 3 genes: GAG ( codifica as 4 um indivíduo, em algumas espécies de vertebra- proteínas nucleares ), pol (codifica a única polimerase dos (P ALMARINI , 2000). Ex retrovírus PERV-A e vírica ativa: transcriptase reversa) e env (codifica 2 PERV-B em suínos ( F ISCHER et al ., 2001; IRGANG et glicoproteínas do envoltório) (Fig. 3) (ASCH, 1999). al ., 2005). Retrovírus exógeno transformante rápido con- Esses genomas provirais são controlados pelos tém um 4o gene, onc. Como esse oncogene se incor- genes reguladores das células e normalmente são pora no RNA viral ocupando parte de um ou mais silenciosos devido a mutações, deleções ou transpo- genes virais normais, o genoma resultante será sições. Segundo BLAISE et al. (2003), sequências defeituoso e, portanto, para que ocorra sua repli- endógenas de retrovírus representam 8% do genoma cação há necessidade de retrovírus cooperadores humano. não defeituosos. Sugere-se que esses provírus possam ser ativados Exceção é o vírus do sarcoma de Rous, muito por diversos fatores como radiações, exposição a usado em experimentos clássicos. Seu genoma é substâncias químicas mutagênicas ou carcinogênicas, atípico porque contém um oncogene viral (v-onc) e hormônios etc. cópias completas de todos os outros genes retrovirais Retrovírus exógeno: retrovírus com comportamen- (gag, pol e env). to infeccioso típico, disseminando-se horizontalmen- te por contacto(PALMARINI, 1999). RETROVÍRUS ENDÓGENOS E EXÓGENOS Muitos retrovírus exógenos são recombinantes produzidos em laboratório ou por co-infecção casual Retrovírus endógeno : uma cópia DNA com- de um animal, não se encontrando como provírus pleta do genoma (provírus), em determinadas endógeno na natureza (Quadro 1). Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  5. 5. Vírus oncogênicos em animais. 25 Tumorigenicidade Transposição: Transposição de c-onc pode levar Muitos dos retrovírus endógenos não produzem a um aumento de sua expressão se sob controle deenfermidade, não transformam células em cultura, fortes elementos potenciadores e promotores. Ex.não contendo oncogene em seu genoma, mas podem Translocação do 8:14 no linfoma de Burkitt. Assim aser ativados, eventualmente, sob determinadas cir- justaposição do c-myc com genes da Ig e c-myc passacunstâncias estressantes, como citado anteriormente. a ficar sob controle de potentes promotores da Ig. Ao contrário, a maioria dos retrovírus exógenos Amplificação gênica: Aumento do número deé tumorigênica, induzindo leucemias, linfomas, cópias de um c-onc leva a um aumento da proteínasarcomas, carcinomas com predileção por determi- expressa por esse gene.nada célula. São vírus transformantes rápidos ou Mutação: Mutação do c-onc, por ex, c-ras, aumentalentos. a função da proteína codificada. Essas mutações podem Os retrovírus transformantes rápidos, como vírus ocorrer in situ sob influência de carcinógenos químicosdo sarcoma de Rous, contêm em seu genoma um e físicos e pela recombinação com o DNA dos retrovírus.oncogene viral (v-onc). Os transformantes lentos nãocontêm oncogenes virais, mas podem induzir Algumas mudanças comuns observadas em cul-leucemias Célula T, B ou mielóides, como por ex, a leucose tura celular quando transfectas por vírus oncogênicosaviária, viremia por toda a vida da ave, sem manifes- (http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/RETRO.tar a doença normalmente (HOWARD, 1996). HTM) Oncogenes (CONTRAN et al., 1999) A) Anormalidades da membrana plasmática A proteína codificada por esses genes é necessária 1. Aumento do transporte de metabólitos. 2.For-e suficiente para a inicialização e manutenção da mação de numerosas bolhas na membrana plasmática.transformação. Não são necessárias para a replicação 3.Aumento da mobilidade das proteínas da membra-viral. na plasmática. Na verdade, forma-se a partir de um gene c-onc(proto-oncogene) que se incorporou acidentalmente B) Anormalidades na aderênciapor recombinação com o genoma viral. Existem +/- 20 1. Diminuição da aderência de superfície e assimc-onc com papel fundamental na divisão e diferenci- as células tornam-se arredondadas. 2. Falha dosação normais da célula. filamentos de actina em organizar -se em fibras Provavelmente um v-onc dos retrovírus derivou tensionáveis. 3. Diminuição do envoltório externo dedos c-onc durante a recombinação do DNA provírus fibronectina. 4. Alta produção de ativadores dee DNA celular. plasminogênio que leva a um aumento da proteólise extracelular. Transdução de um oncogene por retrovírus O gene c-onc adquirido por recombinação passa C) Anormalidades na proliferação e divisão ce-a fazer parte do genoma viral como v-onc. Posterior- lularmente, com a integração do provírus no genoma 1. Taxa alta de proliferação celular levando a altacelular, observa-se alta taxa de mutação pontual, densidade celular. 2. Baixa necessidade de fatores dedeleção e várias redistribuições (portanto o v-onc crescimento. 3. Perda de ancoragem (células proliferamdifere de seu progenitor c-onc codificando proteínas sem necessidade de superfície rígida). 4. Imortais (célu-diferentes). las proliferam indefinidamente). 5. Injetadas em ani- Quando posteriormente se insere no genoma de mais susceptíveis provoca o aparecimento de tumores.outra célula, o v-onc é controlado por poderosospromotores e potenciadores do LTR (repetições termi- Características ultraestruturais:nais longas). As alterações subcelulares mais frequentes nas neoplasias são: 1. Aumento do sistema de Ativação de um oncogene celular microfilamentos e microtúbulos, o que permitirá O c-onc é responsável por algumas transforma- maior mobilidade, maior maleabilidade e maiorções, por ex, por sua hiperexpressividade ou expres- adaptabilidade à membrana celular dos oncócitos,são inadequada. facilitando as alterações de membrana (aumentan- Essa expressão anômala ocorre por diferentes vias: do a captação de nutrientes) (e modificando os Mutagênese insercional: integraçãodeumprovírus antígenos de superfície - “neo-Ag” e Ag fetais) ecom seus potentes elementos promotores e potenciadores diminuindo os desmossomos (diminuindo as es-próximo a um c-onc. Isso leva a um aumento da expres- truturas juncionais, diminuem também a coesãosão do c-onc. Ex. vírus da leucemia aviária, carentes de entre os oncócitos). 2. Diminuição do Retículov-onc mas com LTR ativando o c-onc. endoplasmático (com diminuição da capacidade Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  6. 6. 26 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo de síntese protéica/ explicando, assim a redução Diferentemente do que ocorre com os DNA vírus, a da capacidade funcional da célula). 3.Aumento dos célula parasitada por um RNA oncogênico é simulta- ribossomos livres. 4.Diminuição das mitocôndrias, neamente transformada em oncócito ao tempo em que dos lisossomos e do complexo de Golgi. 5.Diminui- age como fonte de produção de novos vírions. Existem ção dos componentes glicoproteícos de alto peso muitas controvérsias na subclassificação dos RNA molecular. 6. Aumento da eletronegati-vidade da vírus, porém são citadas como famílias de importância superfície celular. oncogênica os leucovírus, os oncornavírus e os retrovírus (assim chamados por causa da transcriptase Alterações bioquímicas gerais reversa ou Polimerase de DNA dependente em RNA, Aparentemente pouco significativas e pouco ca- que faz uma cópia DNA/ “Pró vírus” do RNA vírico racterísticas, as alterações bioquímicas podem ocor- e o insere no genoma da célula hospedeira). Importante rer na constituição celular ou podem acarretar o apa- salientar que todos os oncornavírus são retrovírus, recimento de enzimas anormais. mas nem todos retrovírus são oncornavírus. Na constituição celular: 1. Diminuição da amplitude enzimática (ocorrendo REFERÊNCIAS simplificação no metabolismo pós-diferenciação, com diminuição das enzimas normais e aparecimento de ASCH, B.B. Tumor viruses and endogenous enzimas anormais). retrotransposons in mammary tumorigenesis. Trends in Microbiology, v.7, n.9, p.350-356, 1999. 2. Aumento do teor hídrico celular (epiteliomas, sarcomas). BLAISE, S.; DE PARSEVAL, N.; BENIT, L.; HEIDMANN, 3. Diminuição do pH (devido ao aumento da T. Genomewide screening for fusogenic human glicólise e da síntese de ácido láctico, secundários à endogenous retrovirus envelopes identifies syncytin 2, diminuição das mitocôndrias). a gene conserved on primate evolution. Proceedings of 4. Aumento da concentração de potássio celular. the National Academy of Sciences of the United States of 5. Diminuição da concentração de Ca +2 e Fe (au- América, v.28, n.100, p.13013-13018, 2003. mentando a eletronegatividade celular e diminuindo a adesão entre as células). COTRAN, R.S.; KUMAR, V.; COLLINS, T. Neoplasia In: 6. Diminuição da glicose celular, por aumento da ________. Ronnins: patologia estrutural e funcional. 6.ed. rapidez de sua metabolização (glicoquinases e Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. p.233-295. aldolases insensíveis à ingestão de carbohidratos e à FISCHER, N.; KRACH, U.; NIEBERT, M.; TONJES, R.R. liberação de insulina). Detection of porcine endogenous retrovirus (PERV) 7. Diminuição do teor de aminoácidos intracelu- using highly specific antisera against Gag and Env. lares, ainda que a captação esteja extremamente Journal of General Virology, v.82, p.2205-2213, 2001. incrementada (ação espoliativa da neoplasia) (ocorre síntese de novos antígenos, de proteínas virais, e de GARDNER, M.B. Viruses as environmental enzimas anormais). carcinogens: an agricultural perspective. Basic Life 8. Aumento do colesterol (muitas vezes tão somen- Sciences, v.21, p.171-188, 1982. te pela maior extensão das necroses). Aparecimento de enzimas anormais: Explica as IRGANG, M.; KARLAS, A.; LAUE, C.; SPECKE, V.; alterações no metabolismo energético, as alterações TACKE, S.J.; SCHREZENMEIR, J.; DENNER, J. Porcine endogenous retroviruses PERV-A and PERV-B infect no metabolismo protílico (com síntese de neo-Ag/ neither mouse cells in vitro nor SCID mice in vivo. alterações antigênicas, e/ou com síntese de hormônios Intervirology, v.48, p.2/3, p.167-173, 2005. polipeptídeos e somatomedinas/ síndromes paraneoplásicas). LOWER, R. The pathogenic potential of endogenous De acordo com a morfologia vírica à M.E., os RNA retroviruses: facts and fantasies Trends in Microbiology, vírus são classificados em: v.7, n.9, p.350-356, 1999. ! Partículas tipo A - associadas às neoplasias de PALMARINI, M.; SHARP, M.J.; HERAS, M.; FAN, H. camundongos, Jaagsiekte sheep retrovirus is necessary and sufficient ! Partículas tipo B - associados às neoplasias mamá- to induce a contagious lung cancer in sheep. Journal of rias (MuMTV) Virology, v.73, n.17, p.6964–7692, 1999. ! Partículas tipo C - associadas aos linfossarcomas e leucemias em galinhas, camundongos, gatos, bovi- PALMARINI, M.; HALLWIRTH, C.; YORK, D.; nos e macacos. (Leucose aviaria, Vírus do Sarcoma de MURGIA, C.; OLIVEIRA, T.; SPENCER, T.; FAN, H. Rous, Leucose Murina, Leucose Felina, HTLV-1/ Molecular cloning and functional analysis of three Human T-Cell Leukemia Virus). type D endogenous retroviruses of sheep reveal a Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009
  7. 7. Vírus oncogênicos em animais. 27different cell tropism from that of the highly related URNOVITZ, H.B.; MURPHY, W.H. Humanexogenous. Journal of Virology, v.74, n.17, p.8065-8076, endogenous retroviruses: nature, occurrence, and2000. clinical implications in human disease. Clinical Microbiology Reviews, v.9, n.4, p.72-99, 1996.WEISS, R.A.; GRIFFITHS, D.; TAKEUCHI, Y.;PATIENCE, C.; VENABLES, P.J. Retroviruses: ancientand modern. Archives Virology, v.15, p.171-177, 1999. Recebido em 10/9/08Supplement. Aceito em 6/2/09 Biológico, São Paulo, v.71, n.1, p.21-27, jan./jun., 2009

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