O documento discute como a disfunção mitocondrial contribui para várias doenças relacionadas à idade, incluindo diabetes tipo 2. A disfunção mitocondrial no músculo esquelético e tecido adiposo pode levar à resistência à insulina através do aumento de espécies reativas de oxigênio e ativação de proteínas como PKC e MAPK. Terapias que aumentam a biogênese mitocondrial, como tiazolidinedionas, podem melhorar a sensibilidade à insulina.

1. OBESOS-DIABETES TIPO 2,O CAOS PREVISIVEL; A DISFUNÇÃO
MITOCONDRIAL CONTRIBUI PARA ENCEFALOPATIA,
MIOPATIA MITOCONDRIAL, E VÁRIAS DESORDENS
RELACIONADAS COM A IDADE, QUE INCLUEM DOENÇAS
NEURODEGENERATIVAS, SÍNDROME METABÓLICA E
DIABETES
MITOCÔNDRIAS
Dados bem estabelecidos demonstram que a disfunção mitocondrial
( mitocôndria (do Grego μίτος ou mitos (fio/linha) + χονδρίον ou
"chondrion" (grânulo)), é uma das organelas celulares mais
importantes, sendo extremamente relevante para a respiração
celular. É abastecida pela célula que a hospeda por substâncias
orgânicas como a glicose, as quais processa e converte em energia
sob a forma de adenosina trifosfato (ATP), que devolve para a
célula hospedeira, energia química que pode ser usada em reações
bioquímicas que necessitem de dispêndio de energia. A mitocôndria
está presente em grande quantidade nas células: do sistema
nervoso (na extremidade dos axônios), do coração e do sistema
muscular, uma vez que estas apresentam uma necessidade maior de
energia), particularmente como ela se relaciona com os processos
de fosforilação oxidativa (FOX), é que contribui para o
desenvolvimento de encefalopatia, miopatia mitocondrial, e várias
desordens relacionadas com a idade, que incluem doenças
neurodegenerativas, síndrome metabólica e diabetes. Na verdade,
com relação ao diabetes, várias doenças mitocondriais manifestam
complicações
diabéticas,
como
a
miopatia
mitocondrial,

2. encefalopatia, acidose láctica e episódios que se desenvolvem como
AVC
(stroke-like
MELAS),
diabetes
e
surdez
herdados
maternalmente (MIDD). A biogênese normal das mitocôndrias é
acionada em resposta a alterações na razão ATP / ADP e à ativação
de AMPK que por sua vez resulta num aumento da expressão de
PPARy co-ativador 1α (PGC-1α) e fator nuclear-1 respiratório
(NRF1). A expressão de PPARy co-ativador 1α (PGC-1α) é um
mestre de co-ativador transcricional de numerosos genes
envolvidos na biogênese mitocondrial.
STROKE-LIKE
O fator nuclear-1 respiratório (NRF1) é um fator de transcrição que
regula a expressão do fator de transcrição mitocondrial A (TFAM,
por (t ranscription f ator A , m itochondrial); também designado
mtTFA), o que é um fator de transcrição de replicação nuclear
essencial, manutenção e transcrição do DNA mitocondrial. O fator
nuclear-1 respiratório (NRF1) também controla a expressão de
genes nucleares necessários para a função mitocondrial e
biossíntese da heme. Evidências demonstram que os níveis de
expressão tanto da expressão de Ppary co-ativador 1α (PGC-1α) e
do fator nuclear-1 respiratório (NRF1) são menores em pacientes
diabéticos quanto como em indivíduos não diabéticos de famílias
com diabetes tipo 2. A expressão do fator nuclear-1 respiratório
(NRF1) é mais elevada no músculo esquelético, que também é o
tecido que representa a maior percentagem de eliminação de
glicose no corpo e, por conseguinte, é o tecido que é o maior
responsável pela hiperglicemia resultante de sinalização deficiente
de insulina. Os resultados da disfunção mitocondrial em aumento da
produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS) que ativa as
respostas ao estresse que levam a um aumento da atividade de
MAPK e JNK. Ambas a serina/treonina cinases fosforilam IRS1 IRS2
resultando na diminuição da sinalização a jusante do receptor de
insulina. Inibida por IRS1 e IRS2 a atividade resulta em diminuição

3. da ativação de PI3K. A ativação de PI3K está envolvida na
translocação de GLUT4 para a membrana do plasma, resultando em
aumento da absorção de glicose. Portanto, a inibição de PI3K
resulta na redução da absorção de glicose no músculo esquelético e
tecido adiposo.
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
Resultados da disfunção mitocondrial em uma redução do nível de
enzimas envolvidas na β-oxidação que conduz a um aumento no
teor de lipídeos intramiocelular. Com efeito, no metabolismo do
músculo esquelético de lipídeos foi mostrado ser menor nos
diabéticos tipo 2. Um aumento na entrega de ácidos gordos para o
músculo esquelético, bem como a oxidação mitocondrial diminuída,
resulta num aumento do conteúdo intracelular de metabolitos de
ácidos gordos, tais como o diacilglicerol (DAG), gordos de acil-CoA,
e ceramidas. Estes metabolitos de ácidos gordos são conhecidos por
induzir a atividade da proteína quinase C isoformas (PKCβ e PKCδ)
que fosforila e IRS1 IRS2 em resíduos de serina resultando em
deficiência de sinalização de insulina a jusante do receptor de
insulina. Porque o músculo esquelético consome a maior quantidade
de glicose, a disfunção mitocondrial neste tecido terá o maior
impacto sobre a disponibilidade de glicose. No entanto, o tecido
adiposo, também desempenha um papel importante na homeostase
da glicose e disfunção mitocondrial neste tecido foi demonstrada
resultando na homeostase da glicose prejudicada, resultando em
diabetes. Por exemplo, quando os animais são tratados com
inibidores de oxidação mitocondrial estimulada pela insulina da
captação de glicose no tecido adiposo é significativamente
prejudicada. O tecido adiposo produz um número de proteínas
classificadas como adipokines. A adiponectina é uma adipokine que

4. promove a sensibilidade à insulina em tecidos que respondem à
insulina, tais como o músculo esquelético.
Quando os níveis plasmáticos de adiponectina são medidos em dois
indivíduos diabéticos obesos ou tipo 2 foi significativamente menor
do que em idade e sexo controles pareados que estão com peso
normal ou que não têm diabetes. Em estudos com animais, o reforço
da biogênese mitocondrial dos adipócitos resulta em aumento da
liberação de adiponectina do tecido adiposo. Por outro lado, a
expressão de adiponectina é diminuída em adipócitos com disfunção
mitocondrial. Dado que a função mitocondrial está prejudicada
claramente associada com a obesidade e o diabetes do tipo 2, não é
surpreendente que existe um grande interesse na utilização de
terapêutica para aumentar a função mitocondrial no tratamento
destas desordens. De importância é o fato de que as
tiazolidinedionas (TZD), uma classe de drogas usadas para tratar a
hiperglicemia do diabetes tipo 2 ativa o PPAR que por sua vez
aumenta o nível de atividade de expressão de Ppary co-ativador 1α
(PGC-1α). Embora as tiazolidinedionas foram comercializadas
primeira devido à sua capacidade de melhorar a sensibilidade à
insulina, uma vez que elas tenham demonstrado que aumentam as
funções mitocondriais, tanto “in vitro” e “in vivo” .

5. Os antioxidantes também têm demonstrado que melhoram a função
mitocondrial, reduzindo a produção de espécies reativas ao oxigênio
(ROS). O resveratrol (encontrado nas cascas de uvas Tannat e vinho
tinto Tannat) é um antioxidante potente, cuja atividade é, em parte,
devido à sua capacidade para ativar o SIRT1 desacetilase. Ativado o
SIRT1 deacetylates a expressão de Ppary co-ativador 1α (PGC-1α),
resultando em aumento da atividade transcricional e assim, o
reforço da biogênese mitocondrial.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
1. A manutenção da perda de peso é um grande desafio no

6. tratamento da obesidade (sobrepeso, obesidade abdominal, intraabdominal, visceral, central)...
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Fez-se uma avaliação de mulheres com sobrepeso, com
incontinência urinária, que foram colocadas aleatoriamente em
grupos para tratamento da obesidade, com mudança do estilo de
vida e acompanhamento por 18 meses...
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3 . O programa de motivação dirigida para a manutenção da perda
de peso é uma alternativa eficaz para estimular os obesos
(sobrepeso, obesidade abdominal, intra-abdominal, visceral,
central) que perderam peso a mantê-lo...
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta
Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo,
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