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METAINFLAMAÇÃO OU SÍNDROME
METABÓLICA? O QUE O EXCESSO
DE TECIDO GORDUROSO PODE
CAUSAR NO SER HUMANO
DR. ANDRÉ PINTO LEMOS DE FARIA
COORDENADOR DA FACULDADE DE MEDICINA UNIFAJ
INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença reconhecida pela OMS
(Organização Mundial da Saúde) desde 1997 e em 2002
foi definida pela mesma organização como um excesso de
gordura corporal acumulada no tecido adiposo com
implicações para a saúde. Decorrente de diversos fatores
(genéticos, ambientais, dietéticos, sedentarismo ou ainda
susceptibilidades biológicas individuais), essa doença
atinge atualmente uma grande parcela da população
mundial.
2
OBESIDADE
1º
PARTE
INTRODUÇÃO
Considerada a epidemia do séc. XXI, a obesidade teve um
aumento de mais de 100% desde 1980 em todo o mundo. Os
dados da OMS revelam que em 2014 quase 2 bilhões de
adultos, 39%, tinham sobrepeso (IMC > 25) e mais de 600
milhões, 13%, eram obesos (IMC > 30);
Em 2013 mais de 42 milhões de crianças menores que cinco
anos tinham sobrepeso. A projeção para 2025 é que o número
de adultos com sobrepeso seja de 2,3 bilhões e de obesos seja
mais de 700 milhões, o número de crianças acima do peso
(sobrepeso e obesidade) poderá chegar a 75 milhões.
Segundo documentos da Organização Mundial de Saúde , o
sobrepeso em adultos no Brasil em 2014 era de 54,1% e a
obesidade de 20%, sendo a maior prevalência entre as
mulheres, 22,7%.
3
OBESIDADE
1º
PARTE
O TECIDO ADIPOSO
A origem da célula adiposa e do tecido
adiposo ainda não estão bem
compreendidos e os eventos moleculares
que levaram ao comprometimento do
precursor da célula tronco embrionária com
a linhagem de adipócitos ainda precisam
ser caracterizados.
Bem como os macrófagos, os adipócitos
também podem se apresentar de duas
maneiras bem distintas, modificando
completamente a modulação do
metabolismo e da resposta imune. A função
do tecido adiposo e o secretoma são
rigidamente controlados por mecanismos
homeostáticos complexos e interações
célula-célula local, que podem se tornar
desreguladas na obesidade. A inflamação
sistêmica ou local e a resistência à insulina
levam a uma mudança no secretoma do
tecido adiposo de anti-inflamatório e anti-
aterogênico para um perfil pró-inflamatório e
pró-aterogênico.1
4
OBESIDADE
2º
PARTE
OS TIPOS D E TEC ID OS
AD IPOSOS
O primeiro, e mais abundante, localizado principalmente
em regiões subcutâneas e intra-abdominais, o tecido
adiposo branco (WAT) é considerado o armazenamento
de energia e é responsável por regular o balanço
energético mediante processos de lipogênese e lipólise,
adicionalmente, no tecido adiposo branco também é
encontrada uma população de macrófagos.
A abundância desses macrófagos residentes está
diretamente relacionada com o grau de inflamação do
tecido em condições de obesidade.
O segundo, encontrado em determinados locais do corpo,
o tecido adiposo marrom (BAT) apresenta função
termogênica, é mais vascularizado, possui maior número
de mitocôndrias, encontra-se em maior porcentagem no
corpo ao nascer e vai decaindo com a idade.
Essas mitocôndrias presentes no BAT são altamente
oxidativas, por conta da proteína-1 de desacoplamento
(UCP1) que desacopla a cadeia respiratória, e oxidam os
substratos metabólicos, dissipando a energia química na
forma de calor.
5
OBESIDADE
2º
PARTE
OS TIPOS D E TEC ID OS
AD IPOSOS
Desde a última década, o tecido adiposo é
reconhecido como um importante órgão endócrino
metabolicamente ativo. Tanto o tecido adiposo branco
quanto o marrom são responsáveis pela secreção de
diversas substâncias que podem ter ação local ou
sistêmica e participam da regulação de vários
processos e patologias metabólicas. Essas
substâncias são conhecidas como adipocinas, sendo
elas: adiponectina, leptina, resistina e visfatina, onde
as duas primeiras são as mais abundantes (Wellen et
al. 2005).
Adipocinas estabelecem um importante link entre o
tecido adiposo, condições de obesidade e desordens
inflamatórias, especula-se que adipocinas possam ser
um dos pontos de conexão entre obesidade e câncer
(Tilg & Moschen 2006).
Em modelos animais, já foi encontrado que a
adiponectina inibe o crescimento primário do tumor de
forma dependente de caspases, levando a apoptose
de células endoteliais (Bråkenhielm, Ebba, et al.
2004).
6
OBESIDADE
2º
PARTE
OS TIPOS D E TEC ID OS
AD IPOSOS
Em linhagens tumorais (câncer de mama,
próstata, ovário, pulmão e cólon) foi
verificado ação da leptina como um indutor
da proliferação enquanto adiponectina
atuaria diminuindo essa proliferação
(Garofalo et al. 2006).
Além das adipocinas clássicas o tecido
adiposo também secreta outros fatores
imunomoduladores como o fator de necrose
tumoral (TNF), interleucina-6 (IL-6), IL-1, IL-
18, proteína quimiotática de macrófagos
(MCP1), inibidor do ativador do
plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e certos fatores
do complemento e crescimento os quais
também podem ser classificados como
adipocinas (Ouchi et al. 2011; Tilg &
Moschen 2006).
7
OBESIDADE
2º
PARTE
OBESID AD E E
IN FL AMAÇ ÃO
Cada vez mais tem-se voltado atenção para as
consequências da inflamação no tecido adiposo local.
Macrófagos de tecido adiposo podem compreender
até 40% das células no tecido adiposo obesos e
representam uma fonte rica de citocinas4.
Focos inflamatórios caracterizados por crown-like
structures (CLS), que consistem em adipócitos mortos
cercados por macrófagos, inicialmente foram
identificados na gordura visceral e subcutânea, e
mais recentemente foram observados em tecido
adiposo branco da mama de mulheres e ratas
obesas, onde foram chamados CLS-B, “B" de breast,
denotando mama5,6.
A formação de CLS fornece aos macrófagos uma
estrutura funcional na morte dos adipócitos, mas
também resulta numa exposição desses macrófagos
aos ácidos graxos saturados advindos da lipólise
associada à obesidade. Como consequência, há a
indução da ativação dos macrófagos, via Toll-like
receptor 4 (TLR4), estimulando assim a sinalização
de NF-kB. Este, por sua vez, ativa a transcrição de
genes pró-inflamatórios, incluindo ciclo-oxigenase-2
(COX2), IL-6, IL-1β, e factor de necrose tumoral α
(TNFα).
8
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESID AD E E
IN FL AMAÇ ÃO
Os macrófagos podem ser divididos em duas
classes funcionais, M1, também referidos como
classicamente ativados, e M2 ou alternativamente
ativados. Embora simplista, esta classificação
binária de macrófagos quanto a sua polarização
tem se mostrado útil para a compreensão da
relação entre a inflamação e biologia do câncer.
Macrófagos M1 secretam mediadores pró-
inflamatórios incluindo prostaglandina E2 (PGE2),
IL-1β, IL-6 e TNFα, enquanto os macrófagos M2,
induzidos por citocinas Th2, são distintos e
funcionalmente associados à remodelação de
tecidos e imunossupressão.
Macrófagos residentes nos tecidos adiposo de
pessoas eutróficas tendem a ser M2, enquanto
que em pessoas com sobrepeso ou obesas
tendem a ser M1, desta forma, sugere-se que os
macrófagos M1 desempenham um papel
importante na inflamação do tecido adiposo na
obesidade.
9
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESID AD E E
IN FL AMAÇ ÃO
Em recente estudo, a ausência Caspase-1 foi
associada à obesidade; tal associação é
dependente de idade e sexo, sendo positiva ao
sexo masculino e à uma idade mais avançada7. A
Caspase-1 também está relacionada à
diferenciação dos adipócitos e à resistência à
insulina; ela é positivamente regulada durante a
diferenciação e direciona os adipócitos a um
fenótipo mais resistente à insulina, sua atividade,
bem como da IL-1β, também é aumentada na
obesidade. Animais deficientes em Caspase-1 ou
NLRP3 resultam em adipócitos metabolicamente
mais ativos e, nos deficientes em Caspase-1,
também foi apresentada uma maior sensibilidade
à insulina, além de uma alta taxa de oxidação
lipídica8. A IL-1β também age na sensibilidade à
insulina, induzindo a diferenciação de adipócitos
para um fenótipo mais resistente à insulina, de
maneira dependente da ativação da Caspase-1.
Desta forma, a resistência à insulina também é
induzida por inflamação crônica.
Foto: Ativação da caspase 1
1 0
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESIDADE E INSULINA
A resistência à insulina resulta em perturbações metabólicas
generalizadas com efeito na acumulação de triglicerídeos no fígado,
a crescente prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica
(NAFLD) é paralela ao aumento da obesidade e suas complicações.
A composição dietética, a susceptibilidade genética e os hábitos de
exercício influenciam o desenvolvimento de NAFLD9.
A apresentação da doença hepática varia desde a esteatose até a
esteato-hepatite não alcoólica (NASH)10. NAFLD é uma
manifestação hepática da síndrome metabólica que inclui obesidade
abdominal central juntamente com outros componentes. Até 80%
dos pacientes com NAFLD são obesos11; a esteatose hepática está
relacionada com IMC, mas principalmente está associada ao tecido
adiposo visceral12. Os ácidos graxos livres, derivados do tecido
adiposo visceral, das fontes dietéticas e da lipogênese, são
liberados para o sistema circulatório, juntamente com a inflamação
crônica de baixo grau do tecido adiposo visceral, são considerados
dois dos fatores mais importantes que contribuem para a progressão
da lesão hepática em NAFLD13. Além disso, a secreção de
adipocinas do tecido adiposo visceral, bem como a acumulação de
lipídeos no fígado, promove a inflamação através das vias de
sinalização do NF-kB, que também são ativadas por ácidos graxos
livres e contribuem para a resistência à insulina14. Além da
resistência à insulina e à obesidade, a NAFLD também está
associada a um risco aumentado de desenvolvimento de doenças
cardiovasculares, diabetes tipo 2, doença renal crônica,
complicações pós-operatórias após maior cirurgia hepática e câncer
colorretal15
Foto: NASH com fibrose tipo 1 indicada na seta
1 1
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESID AD E E
MIC R OBIOMA
Vários mecanismos acerca de como os adipócitos
favorecem a carcinogênese, bem como o papel da
inflamação neste processo ainda permanece
desconhecido. Um fator importante para clarificação
dessa relação é a microbiota, que se destaca por
estar relacionada a diversos processos inflamatórios
e fatores fisiológicos, tais como alergias, asma,
câncer, doenças cardiovasculares, obesidade e
diabetes16,17; trata-se de uma comunidade complexa
de micro-organismos, que incluem principalmente
bactérias, e proporciona uma enorme capacidade
enzimática que desempenha um papel fundamental
no controle de muitos aspectos da fisiologia do
hospedeiro18.
Ao longo dos últimos anos, o campo da imunologia
tem sido revolucionado pela crescente compreensão
do papel fundamental da microbiota na indução e
função do sistema imunitário dos mamíferos. As
comunidades microbianas, os seus metabolitos e
componentes não só são necessários para a
homeostase imunológica, mas também influenciam a
susceptibilidade do hospedeiro para muitas doenças
imuno-mediadas e outros transtornos.
1 2
OBESIDADE
3º
PARTE
https://youtu.be/de4MScWR1n8
OBESID AD E E
MIC R OBIOMA
. Estudos em animais estéreis revelaram efeitos da
microbiota pró tumorigênicos em cânceres espontâneos,
incluindo cânceres pele, cólon, fígado, mama e
pulmões28. Da mesma forma, o esgotamento da
microbiota bacteriana intestinal em camundongos,
usando antibióticos, reduz o desenvolvimento de câncer
no fígado26,27 e cólon29,30.
Embora a maioria desses estudos mostre os efeitos da
microbiota pró-tumorigênicos, também foram observados
efeitos antitumorais. Estudos associaram componentes
bacterianos específicos, agonistas do receptor Toll-like
(TLR) e do receptor tipo NOD (NLR), como responsáveis
por efeitos antitumorais, levando ao conceito de que a
ativação potente da imunidade inata pode converter a
tolerância tumoral em respostas imunes antitumorais31,32.
No entanto, raramente a microbiota bacteriana
desencadeia o grau de ativação imune inata que é
necessário para respostas imunes antitumorais e, em vez
disso, muitas vezes induz a inflamação crônica de baixa
intensidade que promove a doença . De fato, há
evidências crescentes de pacientes e modelos animais
que mostram efeitos relevantes da microbiota para a
promoção dos cânceres em muitos órgãos,
particularmente aqueles que estão expostos à microbiota
ou a MAMPs 28.
1 3
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESID AD E E
MIC R OBIOMA
A alimentação é capaz de modificar
rapidamente a composição da microbiota
e, consequentemente, os metabólitos
produzidos. A dieta ocidental, com seu
alto teor de gordura e alto teor de açúcar,
afeta a constituição e o ambiente
intestinal do hospedeiro33 e
consequentemente a população de
microorganismos que ali habitam. Sendo
assim, a distribuição microbiana no
intestino pode ser alterada pela dieta,
sugerindo que a regulação dietética da
microbiota intestinal pode ser importante
para o gerenciamento de doenças
metabólicas induzidas pela inflamação.
1 4
OBESIDADE
3º
PARTE
OBESID AD E E
MIC R OBIOMA
Mudanças na permeabilidade intestinal,
endotoxemia e interações com ácidos
biliares, podem contribuir para o
desenvolvimento de esteatose hepática
não alcóolica41. Especificamente, uma
microbiota disbiótica é freqüentemente
observada entre indivíduos obesos42 e
está associada a uma maior proporção de
bactérias Gram negativas na microbiota
intestinal, que por sua vez está associada
ao NAFLD43. Dessa forma, evidências
que ligam a microbiota intestinal e o
metabolismo do indivíduo podem permitir
o desenvolvimento de novas estratégias
terapêuticas com base na modulação da
microbiota intestinal para prevenir ou
retardar a progressão de algumas
patologias.
1 5
OBESIDADE
3º
PARTE
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
1 6
Qual é a diferença entre inflamação sistêmica de baixo grau e outros tipos
de inflamação?
Em casos de inflamação sistêmica de baixo grau, também chamada de meta-
inflamação, inflamação silenciosa ou inflamação metabólica por causa de suas
ligações com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e metabólicas,
observam-se níveis elevados de fatores inflamatórios, como o fator de necrose
tumoral alfa, proteína C-reativa, IL-17, etc. bem como células imunes infiltradas
nos tecidos. No entanto, ao contrário da inflamação aguda ou crônica, o tecido
não apresenta nenhuma destruição estrutural significativa, como pode ser
observado em casos de tendinite, artrite, etc., e permanece funcional mesmo que
sua condição se deteriore gradualmente.
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
1 7
Qual é a ligação entre obesidade e inflamação metabólica?
Em situações metabólicas em que o gasto energético é baixo, os adipócitos
aumentam e acumulam uma grande quantidade de ácidos graxos. À medida que
se expande, o tecido adiposo se separa dos capilares sanguíneos, o que dificulta
a troca de oxigênio e leva à necrose dos adipócitos, com o aparecimento de um
processo inflamatório cujo objetivo é eliminar os adipócitos necróticos.
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
1 8
A polarização dos macrófagos modulou as funções tecidual/órgãos durante a metainflamação
induzida pela obesidade. A metainflamação associada à obesidade orquestra os padrões de
polarização dos macrófagos através da alteração de pistas ambientais, o que geralmente favorece
um estado de ativação M1. Os macrófagos do tipo M1 e M2 modulam de forma diferente as funções
tecidual/órgão, secretando citocinas específicas e/ou espécies químicas reativas. Os perfis de
polarização de macrófagos alterados pela metainflamação contribuem para a patologia tecidual
local em locais como fígado, cólon e paredes arteriais, e ainda impor efeitos sistêmicos, regulando
a sensibilidade à insulina no fígado, músculo e tecidos adiposos.
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
1 9
Além da história bem documentada de meta-inflamação e diabetes, há evidências emergentes implicando a ativação
crônica de macrófagos em doenças do enxerto versus hospedeiro (DECH) e nas condições inflamatórias da
osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e cânceres gastrointestinais. A DECH ocorre quando células imunes efetoras
de um doador atacam o tecido hospedeiro, e tem sido sugerido que os macrófagos hospedeiros normalmente
desempenham um papel protetor através do engolfamento de células imunes auto-reativas.
Como a DECH aguda tem sido epidemiologicamente ligada a populações obesas com insensibilidade à insulina, é
possível que uma distorção da polarização dos macrófagos desempenhe um papel nesse achado epidemiológico.
A osteoartrite tem sido associada à síndrome metabólica e, desde então, tem sido sugerido que um secretoma pró-
inflamatório da população predominante de macrófagos M1 distorcidos inibe a síntese de matriz extracelular protetora,
acelerando a degradação da cartilagem e a reabsorção óssea.
A obesidade também tem sido epidemiologicamente ligada ao aumento da incidência de câncer gastrointestinal, talvez
porque os macrófagos do tipo M1 possuam um secretoma que pode promover a carcinogênese.
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
2 0
Em resumo, o significado da infiltração e ativação de macrófagos
está começando a ser reconhecido como um instigador
fundamental da meta-inflamação. Em resposta à supernutrição, os
tecidos periféricos alteram seus fenótipos metabólicos, liberam
perfis distintos de secretoma e mudam a homeostase do corpo
para uma que promove a invasão de macrófagos e suporta várias
cascatas inflamatórias a jusante.
.
M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A
METAINFLAMAÇÃO
1º
PARTE
2 1
A Síndrome Metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco
cardiovascular usualmente relacionados à deposição central de gordura e à resistência à insulina. É importante
destacar a associação da SM com a doença cardiovascular, aumentando a mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes e
a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes (B, 2A) NIVEL DE EVIDENCIA44.
Não foram encontrados estudos sobre a prevalência da SM com dados representativos da população brasileira. No
entanto, estudos em diferentes populações, como a mexicana, a norte-americana e a asiática, revelam prevalências
elevadas da SM, dependendo do critério utilizado e das características da população estudada, variando as taxas de
12,4% a 28,5% em homens e de 10,7% a 40,5% em mulheres44.
O estudo da SM tem sido dificultado pela ausência de consenso na sua definição e nos pontos de corte dos seus
componentes, com repercussões na prática clínica e nas políticas de saúde. A Organização Mundial da Saúde (OMS) e
o National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) formularam definições para a
SM44.
A definição da OMS preconiza como ponto de partida a avaliação da resistência à insulina ou do distúrbio do
metabolismo da glicose, o que dificulta a sua utilização. A definição do NCEP-ATP III foi desenvolvida para uso
clínico e não exige a comprovação de resistência à insulina, facilitando a sua utilização44.
Segundo o NCEP-ATP III, a SM representa a combinação de pelo menos três componentes (B, 2B) NIVEL DE
EVIDENCIA. Pela sua simplicidade e praticidade é a definição recomendada pela I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e
Tratamento da Síndrome Metabólica (I-DBSM) 44.
C OM ISSO VAMOS N OS PER GU N TAR :
ESTAMOS ATENTOS AS IMPLICAÇÕES DO ESTILO DE VIDA NA
C OMPOSIÇ ÃO D A METAIN FLAMAÇ ÃO E SD . METABÓLIC A?
O QU E POD EMOS FAZER D E FOR MA SIMPLES QU E IR Á AU XILIAR D E
FOR MA IN D IVID U ALIZAD A OS PAC IEN TES QU E N OS PR OC U R AM?
OBRIGADO
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Metainflamação ou síndrome metabólica.pptx

  • 1. METAINFLAMAÇÃO OU SÍNDROME METABÓLICA? O QUE O EXCESSO DE TECIDO GORDUROSO PODE CAUSAR NO SER HUMANO DR. ANDRÉ PINTO LEMOS DE FARIA COORDENADOR DA FACULDADE DE MEDICINA UNIFAJ
  • 2. INTRODUÇÃO A obesidade é uma doença reconhecida pela OMS (Organização Mundial da Saúde) desde 1997 e em 2002 foi definida pela mesma organização como um excesso de gordura corporal acumulada no tecido adiposo com implicações para a saúde. Decorrente de diversos fatores (genéticos, ambientais, dietéticos, sedentarismo ou ainda susceptibilidades biológicas individuais), essa doença atinge atualmente uma grande parcela da população mundial. 2 OBESIDADE 1º PARTE
  • 3. INTRODUÇÃO Considerada a epidemia do séc. XXI, a obesidade teve um aumento de mais de 100% desde 1980 em todo o mundo. Os dados da OMS revelam que em 2014 quase 2 bilhões de adultos, 39%, tinham sobrepeso (IMC > 25) e mais de 600 milhões, 13%, eram obesos (IMC > 30); Em 2013 mais de 42 milhões de crianças menores que cinco anos tinham sobrepeso. A projeção para 2025 é que o número de adultos com sobrepeso seja de 2,3 bilhões e de obesos seja mais de 700 milhões, o número de crianças acima do peso (sobrepeso e obesidade) poderá chegar a 75 milhões. Segundo documentos da Organização Mundial de Saúde , o sobrepeso em adultos no Brasil em 2014 era de 54,1% e a obesidade de 20%, sendo a maior prevalência entre as mulheres, 22,7%. 3 OBESIDADE 1º PARTE
  • 4. O TECIDO ADIPOSO A origem da célula adiposa e do tecido adiposo ainda não estão bem compreendidos e os eventos moleculares que levaram ao comprometimento do precursor da célula tronco embrionária com a linhagem de adipócitos ainda precisam ser caracterizados. Bem como os macrófagos, os adipócitos também podem se apresentar de duas maneiras bem distintas, modificando completamente a modulação do metabolismo e da resposta imune. A função do tecido adiposo e o secretoma são rigidamente controlados por mecanismos homeostáticos complexos e interações célula-célula local, que podem se tornar desreguladas na obesidade. A inflamação sistêmica ou local e a resistência à insulina levam a uma mudança no secretoma do tecido adiposo de anti-inflamatório e anti- aterogênico para um perfil pró-inflamatório e pró-aterogênico.1 4 OBESIDADE 2º PARTE
  • 5. OS TIPOS D E TEC ID OS AD IPOSOS O primeiro, e mais abundante, localizado principalmente em regiões subcutâneas e intra-abdominais, o tecido adiposo branco (WAT) é considerado o armazenamento de energia e é responsável por regular o balanço energético mediante processos de lipogênese e lipólise, adicionalmente, no tecido adiposo branco também é encontrada uma população de macrófagos. A abundância desses macrófagos residentes está diretamente relacionada com o grau de inflamação do tecido em condições de obesidade. O segundo, encontrado em determinados locais do corpo, o tecido adiposo marrom (BAT) apresenta função termogênica, é mais vascularizado, possui maior número de mitocôndrias, encontra-se em maior porcentagem no corpo ao nascer e vai decaindo com a idade. Essas mitocôndrias presentes no BAT são altamente oxidativas, por conta da proteína-1 de desacoplamento (UCP1) que desacopla a cadeia respiratória, e oxidam os substratos metabólicos, dissipando a energia química na forma de calor. 5 OBESIDADE 2º PARTE
  • 6. OS TIPOS D E TEC ID OS AD IPOSOS Desde a última década, o tecido adiposo é reconhecido como um importante órgão endócrino metabolicamente ativo. Tanto o tecido adiposo branco quanto o marrom são responsáveis pela secreção de diversas substâncias que podem ter ação local ou sistêmica e participam da regulação de vários processos e patologias metabólicas. Essas substâncias são conhecidas como adipocinas, sendo elas: adiponectina, leptina, resistina e visfatina, onde as duas primeiras são as mais abundantes (Wellen et al. 2005). Adipocinas estabelecem um importante link entre o tecido adiposo, condições de obesidade e desordens inflamatórias, especula-se que adipocinas possam ser um dos pontos de conexão entre obesidade e câncer (Tilg & Moschen 2006). Em modelos animais, já foi encontrado que a adiponectina inibe o crescimento primário do tumor de forma dependente de caspases, levando a apoptose de células endoteliais (Bråkenhielm, Ebba, et al. 2004). 6 OBESIDADE 2º PARTE
  • 7. OS TIPOS D E TEC ID OS AD IPOSOS Em linhagens tumorais (câncer de mama, próstata, ovário, pulmão e cólon) foi verificado ação da leptina como um indutor da proliferação enquanto adiponectina atuaria diminuindo essa proliferação (Garofalo et al. 2006). Além das adipocinas clássicas o tecido adiposo também secreta outros fatores imunomoduladores como o fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-6 (IL-6), IL-1, IL- 18, proteína quimiotática de macrófagos (MCP1), inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e certos fatores do complemento e crescimento os quais também podem ser classificados como adipocinas (Ouchi et al. 2011; Tilg & Moschen 2006). 7 OBESIDADE 2º PARTE
  • 8. OBESID AD E E IN FL AMAÇ ÃO Cada vez mais tem-se voltado atenção para as consequências da inflamação no tecido adiposo local. Macrófagos de tecido adiposo podem compreender até 40% das células no tecido adiposo obesos e representam uma fonte rica de citocinas4. Focos inflamatórios caracterizados por crown-like structures (CLS), que consistem em adipócitos mortos cercados por macrófagos, inicialmente foram identificados na gordura visceral e subcutânea, e mais recentemente foram observados em tecido adiposo branco da mama de mulheres e ratas obesas, onde foram chamados CLS-B, “B" de breast, denotando mama5,6. A formação de CLS fornece aos macrófagos uma estrutura funcional na morte dos adipócitos, mas também resulta numa exposição desses macrófagos aos ácidos graxos saturados advindos da lipólise associada à obesidade. Como consequência, há a indução da ativação dos macrófagos, via Toll-like receptor 4 (TLR4), estimulando assim a sinalização de NF-kB. Este, por sua vez, ativa a transcrição de genes pró-inflamatórios, incluindo ciclo-oxigenase-2 (COX2), IL-6, IL-1β, e factor de necrose tumoral α (TNFα). 8 OBESIDADE 3º PARTE
  • 9. OBESID AD E E IN FL AMAÇ ÃO Os macrófagos podem ser divididos em duas classes funcionais, M1, também referidos como classicamente ativados, e M2 ou alternativamente ativados. Embora simplista, esta classificação binária de macrófagos quanto a sua polarização tem se mostrado útil para a compreensão da relação entre a inflamação e biologia do câncer. Macrófagos M1 secretam mediadores pró- inflamatórios incluindo prostaglandina E2 (PGE2), IL-1β, IL-6 e TNFα, enquanto os macrófagos M2, induzidos por citocinas Th2, são distintos e funcionalmente associados à remodelação de tecidos e imunossupressão. Macrófagos residentes nos tecidos adiposo de pessoas eutróficas tendem a ser M2, enquanto que em pessoas com sobrepeso ou obesas tendem a ser M1, desta forma, sugere-se que os macrófagos M1 desempenham um papel importante na inflamação do tecido adiposo na obesidade. 9 OBESIDADE 3º PARTE
  • 10. OBESID AD E E IN FL AMAÇ ÃO Em recente estudo, a ausência Caspase-1 foi associada à obesidade; tal associação é dependente de idade e sexo, sendo positiva ao sexo masculino e à uma idade mais avançada7. A Caspase-1 também está relacionada à diferenciação dos adipócitos e à resistência à insulina; ela é positivamente regulada durante a diferenciação e direciona os adipócitos a um fenótipo mais resistente à insulina, sua atividade, bem como da IL-1β, também é aumentada na obesidade. Animais deficientes em Caspase-1 ou NLRP3 resultam em adipócitos metabolicamente mais ativos e, nos deficientes em Caspase-1, também foi apresentada uma maior sensibilidade à insulina, além de uma alta taxa de oxidação lipídica8. A IL-1β também age na sensibilidade à insulina, induzindo a diferenciação de adipócitos para um fenótipo mais resistente à insulina, de maneira dependente da ativação da Caspase-1. Desta forma, a resistência à insulina também é induzida por inflamação crônica. Foto: Ativação da caspase 1 1 0 OBESIDADE 3º PARTE
  • 11. OBESIDADE E INSULINA A resistência à insulina resulta em perturbações metabólicas generalizadas com efeito na acumulação de triglicerídeos no fígado, a crescente prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é paralela ao aumento da obesidade e suas complicações. A composição dietética, a susceptibilidade genética e os hábitos de exercício influenciam o desenvolvimento de NAFLD9. A apresentação da doença hepática varia desde a esteatose até a esteato-hepatite não alcoólica (NASH)10. NAFLD é uma manifestação hepática da síndrome metabólica que inclui obesidade abdominal central juntamente com outros componentes. Até 80% dos pacientes com NAFLD são obesos11; a esteatose hepática está relacionada com IMC, mas principalmente está associada ao tecido adiposo visceral12. Os ácidos graxos livres, derivados do tecido adiposo visceral, das fontes dietéticas e da lipogênese, são liberados para o sistema circulatório, juntamente com a inflamação crônica de baixo grau do tecido adiposo visceral, são considerados dois dos fatores mais importantes que contribuem para a progressão da lesão hepática em NAFLD13. Além disso, a secreção de adipocinas do tecido adiposo visceral, bem como a acumulação de lipídeos no fígado, promove a inflamação através das vias de sinalização do NF-kB, que também são ativadas por ácidos graxos livres e contribuem para a resistência à insulina14. Além da resistência à insulina e à obesidade, a NAFLD também está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, doença renal crônica, complicações pós-operatórias após maior cirurgia hepática e câncer colorretal15 Foto: NASH com fibrose tipo 1 indicada na seta 1 1 OBESIDADE 3º PARTE
  • 12. OBESID AD E E MIC R OBIOMA Vários mecanismos acerca de como os adipócitos favorecem a carcinogênese, bem como o papel da inflamação neste processo ainda permanece desconhecido. Um fator importante para clarificação dessa relação é a microbiota, que se destaca por estar relacionada a diversos processos inflamatórios e fatores fisiológicos, tais como alergias, asma, câncer, doenças cardiovasculares, obesidade e diabetes16,17; trata-se de uma comunidade complexa de micro-organismos, que incluem principalmente bactérias, e proporciona uma enorme capacidade enzimática que desempenha um papel fundamental no controle de muitos aspectos da fisiologia do hospedeiro18. Ao longo dos últimos anos, o campo da imunologia tem sido revolucionado pela crescente compreensão do papel fundamental da microbiota na indução e função do sistema imunitário dos mamíferos. As comunidades microbianas, os seus metabolitos e componentes não só são necessários para a homeostase imunológica, mas também influenciam a susceptibilidade do hospedeiro para muitas doenças imuno-mediadas e outros transtornos. 1 2 OBESIDADE 3º PARTE https://youtu.be/de4MScWR1n8
  • 13. OBESID AD E E MIC R OBIOMA . Estudos em animais estéreis revelaram efeitos da microbiota pró tumorigênicos em cânceres espontâneos, incluindo cânceres pele, cólon, fígado, mama e pulmões28. Da mesma forma, o esgotamento da microbiota bacteriana intestinal em camundongos, usando antibióticos, reduz o desenvolvimento de câncer no fígado26,27 e cólon29,30. Embora a maioria desses estudos mostre os efeitos da microbiota pró-tumorigênicos, também foram observados efeitos antitumorais. Estudos associaram componentes bacterianos específicos, agonistas do receptor Toll-like (TLR) e do receptor tipo NOD (NLR), como responsáveis por efeitos antitumorais, levando ao conceito de que a ativação potente da imunidade inata pode converter a tolerância tumoral em respostas imunes antitumorais31,32. No entanto, raramente a microbiota bacteriana desencadeia o grau de ativação imune inata que é necessário para respostas imunes antitumorais e, em vez disso, muitas vezes induz a inflamação crônica de baixa intensidade que promove a doença . De fato, há evidências crescentes de pacientes e modelos animais que mostram efeitos relevantes da microbiota para a promoção dos cânceres em muitos órgãos, particularmente aqueles que estão expostos à microbiota ou a MAMPs 28. 1 3 OBESIDADE 3º PARTE
  • 14. OBESID AD E E MIC R OBIOMA A alimentação é capaz de modificar rapidamente a composição da microbiota e, consequentemente, os metabólitos produzidos. A dieta ocidental, com seu alto teor de gordura e alto teor de açúcar, afeta a constituição e o ambiente intestinal do hospedeiro33 e consequentemente a população de microorganismos que ali habitam. Sendo assim, a distribuição microbiana no intestino pode ser alterada pela dieta, sugerindo que a regulação dietética da microbiota intestinal pode ser importante para o gerenciamento de doenças metabólicas induzidas pela inflamação. 1 4 OBESIDADE 3º PARTE
  • 15. OBESID AD E E MIC R OBIOMA Mudanças na permeabilidade intestinal, endotoxemia e interações com ácidos biliares, podem contribuir para o desenvolvimento de esteatose hepática não alcóolica41. Especificamente, uma microbiota disbiótica é freqüentemente observada entre indivíduos obesos42 e está associada a uma maior proporção de bactérias Gram negativas na microbiota intestinal, que por sua vez está associada ao NAFLD43. Dessa forma, evidências que ligam a microbiota intestinal e o metabolismo do indivíduo podem permitir o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas com base na modulação da microbiota intestinal para prevenir ou retardar a progressão de algumas patologias. 1 5 OBESIDADE 3º PARTE
  • 16. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 1 6 Qual é a diferença entre inflamação sistêmica de baixo grau e outros tipos de inflamação? Em casos de inflamação sistêmica de baixo grau, também chamada de meta- inflamação, inflamação silenciosa ou inflamação metabólica por causa de suas ligações com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e metabólicas, observam-se níveis elevados de fatores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa, proteína C-reativa, IL-17, etc. bem como células imunes infiltradas nos tecidos. No entanto, ao contrário da inflamação aguda ou crônica, o tecido não apresenta nenhuma destruição estrutural significativa, como pode ser observado em casos de tendinite, artrite, etc., e permanece funcional mesmo que sua condição se deteriore gradualmente.
  • 17. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 1 7 Qual é a ligação entre obesidade e inflamação metabólica? Em situações metabólicas em que o gasto energético é baixo, os adipócitos aumentam e acumulam uma grande quantidade de ácidos graxos. À medida que se expande, o tecido adiposo se separa dos capilares sanguíneos, o que dificulta a troca de oxigênio e leva à necrose dos adipócitos, com o aparecimento de um processo inflamatório cujo objetivo é eliminar os adipócitos necróticos.
  • 18. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 1 8 A polarização dos macrófagos modulou as funções tecidual/órgãos durante a metainflamação induzida pela obesidade. A metainflamação associada à obesidade orquestra os padrões de polarização dos macrófagos através da alteração de pistas ambientais, o que geralmente favorece um estado de ativação M1. Os macrófagos do tipo M1 e M2 modulam de forma diferente as funções tecidual/órgão, secretando citocinas específicas e/ou espécies químicas reativas. Os perfis de polarização de macrófagos alterados pela metainflamação contribuem para a patologia tecidual local em locais como fígado, cólon e paredes arteriais, e ainda impor efeitos sistêmicos, regulando a sensibilidade à insulina no fígado, músculo e tecidos adiposos.
  • 19. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 1 9 Além da história bem documentada de meta-inflamação e diabetes, há evidências emergentes implicando a ativação crônica de macrófagos em doenças do enxerto versus hospedeiro (DECH) e nas condições inflamatórias da osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e cânceres gastrointestinais. A DECH ocorre quando células imunes efetoras de um doador atacam o tecido hospedeiro, e tem sido sugerido que os macrófagos hospedeiros normalmente desempenham um papel protetor através do engolfamento de células imunes auto-reativas. Como a DECH aguda tem sido epidemiologicamente ligada a populações obesas com insensibilidade à insulina, é possível que uma distorção da polarização dos macrófagos desempenhe um papel nesse achado epidemiológico. A osteoartrite tem sido associada à síndrome metabólica e, desde então, tem sido sugerido que um secretoma pró- inflamatório da população predominante de macrófagos M1 distorcidos inibe a síntese de matriz extracelular protetora, acelerando a degradação da cartilagem e a reabsorção óssea. A obesidade também tem sido epidemiologicamente ligada ao aumento da incidência de câncer gastrointestinal, talvez porque os macrófagos do tipo M1 possuam um secretoma que pode promover a carcinogênese.
  • 20. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 2 0 Em resumo, o significado da infiltração e ativação de macrófagos está começando a ser reconhecido como um instigador fundamental da meta-inflamação. Em resposta à supernutrição, os tecidos periféricos alteram seus fenótipos metabólicos, liberam perfis distintos de secretoma e mudam a homeostase do corpo para uma que promove a invasão de macrófagos e suporta várias cascatas inflamatórias a jusante. .
  • 21. M E TA I N F L A M A Ç Ã O O U S I N D R O M E M E TA B Ó L I C A METAINFLAMAÇÃO 1º PARTE 2 1 A Síndrome Metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionados à deposição central de gordura e à resistência à insulina. É importante destacar a associação da SM com a doença cardiovascular, aumentando a mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes (B, 2A) NIVEL DE EVIDENCIA44. Não foram encontrados estudos sobre a prevalência da SM com dados representativos da população brasileira. No entanto, estudos em diferentes populações, como a mexicana, a norte-americana e a asiática, revelam prevalências elevadas da SM, dependendo do critério utilizado e das características da população estudada, variando as taxas de 12,4% a 28,5% em homens e de 10,7% a 40,5% em mulheres44. O estudo da SM tem sido dificultado pela ausência de consenso na sua definição e nos pontos de corte dos seus componentes, com repercussões na prática clínica e nas políticas de saúde. A Organização Mundial da Saúde (OMS) e o National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) formularam definições para a SM44. A definição da OMS preconiza como ponto de partida a avaliação da resistência à insulina ou do distúrbio do metabolismo da glicose, o que dificulta a sua utilização. A definição do NCEP-ATP III foi desenvolvida para uso clínico e não exige a comprovação de resistência à insulina, facilitando a sua utilização44. Segundo o NCEP-ATP III, a SM representa a combinação de pelo menos três componentes (B, 2B) NIVEL DE EVIDENCIA. Pela sua simplicidade e praticidade é a definição recomendada pela I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica (I-DBSM) 44.
  • 22. C OM ISSO VAMOS N OS PER GU N TAR : ESTAMOS ATENTOS AS IMPLICAÇÕES DO ESTILO DE VIDA NA C OMPOSIÇ ÃO D A METAIN FLAMAÇ ÃO E SD . METABÓLIC A? O QU E POD EMOS FAZER D E FOR MA SIMPLES QU E IR Á AU XILIAR D E FOR MA IN D IVID U ALIZAD A OS PAC IEN TES QU E N OS PR OC U R AM?
  • 23.