O documento discute o câncer de rim localizado, abordando sua epidemiologia, etiologia, subtipos genéticos, biologia tumoral, patologia, apresentação clínica, estadiamento e tratamento.
Uso de Células-Tronco Mesenquimais e Oxigenoterapia Hiperbárica
Câncer de Rim Localizado: Epidemiologia, Etiologia e Tratamento
1. Câncer de Rim Localizado
Guilherme Behrend Silva Ribeiro
Titular da Sociedade Brasileira de Urologia
Mestrando do PPG Medicina - Ciências Cirúrgicas da UFRGS
Junho/2016
2. 1. Epidemiologia
2. Etiologia
3. Carcinoma de Células Renais Familiar e Bases Genéticas
4. Biologia Tumoral e Implicações Clínicas
5. Patologia
6. Clínica
7. Estadiamento
8. Tratamento do Carcinoma de Células Renais Localizado
Roteiro
3. 1. Epidemiologia
• 2-3% de todas as neoplasias malignas
• Maioria dos casos são esporádicos (2-3% familiar)
• Incidência tem aumentado 3-4% por ano desde década de 70,
provavelmente relacionado ao uso de US eTC
• Maior proporção de tumors incidentais e localizados
• A despeito disso, letalidade aumentou! —> mudança na biologia tumoral? tabaco, dieta, outros…
• Mais letal dos cânceres urológicos
• Sobrevida em 5 anos: 71% para Ca de Rim x 78% para Ca de Bexiga (excluído CIS) x 99% para CaP
Incidência
4. 1. Epidemiologia
• Predominância Homem-Mulher de 3:2
• Apresentação típica entre 50-70 anos
• Incidência 10-20% maior e sobrevida em 5 anos 5% menor em Afro-
Americanos
• Câncer de células renais (CCR) na infância é incomum, mas
• CCR é tão comum quandoTumor de Wilms na segunda década de vida
• Se suspeita de CCR nessa população, recomenda-se tto cirúrgico agressivo com
nefrectomia radical e linfadenectomia formal
• Tumor de Wilms é muito mais comum em cças < 10 anos
Incidência
5. 2. Etiologia
• Carcinoma de células claras e papilar originam-se do túbulos contorcidos
proximais
• Tabagismo é o fator de risco ambiental mais conhecido - RR 1,4-2,5
• Causa de 20-30% dos casos em homens e 10-20% em mulheres
• Obesidade - RR 1,07 para cada unidade adicional do IMC
• Causa de >40% dos casos nos EUA
• HAS
• Uso crônico de AINEs (com exceção de paracetamol e aspirina) - RR 1,5
• História Familiar - RR 2,9 se familiar de 1° ou 2° grau com CCR
6. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Doença de von Hippel-Lindau é a forma familiar de CCR de células claras
• Autossômica dominante (como todas formas familiares de CCR)
• Manifestações típicas:
• CCR de células claras (50% dos pctes), tipicamente a partir da 3ª década de vida,
multifocais e bilaterais —> principal causa de mortalidade nesses pctes
• Feocromocitoma (18%)
• Angiomas retinianos (50-60%)
• Hemangioblastomas do SNC (42-72%)
• Outros: cistos renais e pancreáticos, tumores neuroendócrinos do pâncreas, tumores da
orelha interna, cistoadenoma de epidídimo
Doença de von Hippel-Lindau
e a base genética do CCR de Células Claras
7. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Alteração genética comum às formas esporádicas e familiares de CCR de
Células Claras:
• Mutação do gene supressor tumoral VHL (cromossomo 3)
• Disfunção da proteínaVHL
• Acúmulo dos HIFs (Hypoxia-inducible factors)
• Estímulo à produção deVEGF (vascular endothelial growth factor)
• Fator angiogênico principal do CCR de Células Claras, que contribui para a
característica neovascularização
Doença de von Hippel-Lindau
e a base genética do CCR de Células Claras
8. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Mutações do proto-oncogene c-MET (cromosso 7)
• Produto é uma recepor tirosina quinase que ativa proliferação celular
• CCR PapilarTipo 1 é tipicamente encontrado nessa síndrome - múltiplos e
bilaterais
• Sem manifestações extra-renais
• Tumores da forma familiar tendem a ser menos agressivos que os
esporádicos
CCR Papilar Familiar
e a base genética do CCR Papilar tipo 1
9. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Mutações no gene supressor tumoral da fumarato hidratase (cromossomo 1)
• Manifestações:
• Leiomiomas cutâneos
• Fibroides uterinos (frequentemente histerectomizadas)
• CCR PapilarTipo 2 (20% dos pctes), solitários e agressivos (em
contraste com a maioria das outras formas familiares de CCR)
Leiomiomatose Familiar e CCR
e a base genética do CCR Papilar tipo 2
10. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
Leiomiomatose Familiar e CCR
11. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Início precoce e agressivo
• Manifestações:
• Múltiplos tipos de CCR
• Paragangliomas
• Carcinoma papilar de tireóide
CCR Succinato Desidrogenase
12. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Mutação do gene supressor tumoral foliculina (cromossomo 17)
• Manifestações:
• Fibrofoliculomas cutâneos
• Cistos pulmonares
• Pneumotórax espontâneo
• CCRs em 20-40% dos pctes, geralmente com origem no nefrón distal,
tipicamente cromófobo, oncocitoma e híbrido, mas ocasionalmente de
células claras e papilar
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
13. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
14. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Mutação do gene supressor tumoral PTEN (cromossomo 10)
• Manifestações:
• Câncer de mama feminino (50%)
• CCR (34%), mais comumente papilar
• Carcinoma epitelial de tireóide (10%)
Síndrome de Cowden
ou Síndrome doTumor Hamartoma PTEN
15. 3. CCR Familiar e Bases Genéticas
• Autossômico dominante
• Mutação dos genes supressores tumoraisTSC1 eTSC2 (cromossomo 9 e 16)
• Manifestações:
• Múltiplos angiomiolipomas renais (60-80%)
• Cistos renais (20-30%), mais raramente doença renal policística
• Angiofibromas cutâneos (96%)
• Linfangiomiomatose pulmonar (substituição do parênquima por cistos)
(EsclerosaTuberosa)
17. 4. Biologia Tumoral e Implicações Clínicas
• CCR é o protótipo de tumor quimiorefratário, pouco responsivo à
quimioterápicos tradicionais (citotóxicos)
• Característica biológica - implicação clínica:
• Imunogênicos - 10-20% de resposta a IFN ou IL-2; 3-5% de resposta
completa com IL-2 em alta dose.
• Angiogênico - neovascularização, invasão vascular podendo causar
trombo tumoral; 20-40% de resposta a terapia alvo paraVEGF ou
receptores doVEGF .
• Dependência da via do mTOR - resposta a agentes inibitórios dessa via
18. 5. Patologia
• Maioria ovóide e circunscrito por pseudocápsula de parênquima comprimido e
tecido fibroso
• Maioria não é grosseiramente infiltrativo, com exceção do carcinoma de ducto
coletor e da variante sarcomatóide
• Predileção pelo envolvimento das veias (mais que qualquer outro tumor)
• Graduação de Fuhrman é fator prognóstico para os CCRs em geral, mas mais
específico para CCR de Células Claras
• Todos CCRs são, por definição, adenocarcinomas derivados de células epiteliais
tubulares renais
Em geral, para os CCRs
19. 5. Patologia
• Mais comum (70-80% dos CCRs)
• Associado a doença de von Hippel-Lindau
• Macroscopia: bem circunscrito, lobulado, amarelo-ouro, frequenquemente com
necrose e hemorragia, assim como envolvimento venoso, degeneração cística
• Microscopia: hipervascular, células com citoplasma claro
• Mais agressivo que os outros 2 tumores mais comuns (papilar e cromófobo)
CCR de Células Claras
20. 5. Patologia
CCR de Células Claras
Clear Cell Renal Cell Carcinoma
Clear cell RCC accounts for 70% to 80% of all RCCs, representing
the garden variety of RCC formerly known as “conventional” RCC
(Störkel et al, 1997; Deng and Melamed, 2012). These tumors ar
presented by the World Health Organization in 2004 and remains
urrent at this time (see Table 57-7) (Eble et al, 2004).
The World Health Organization classification reflects current
understanding of RCC not as a single malignant neoplasm but
ather as a group comprising several different tumor subtypes,
Modified from Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. 3rd ed. WHO
lassification of tumours, vol. 7. Lyon (France): IARC Press; 2004; and Srigley JR, Delahunt B, Eble JN, et al. ISUP Renal Tumor Panel. The Interna
onal Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver Classification of Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 2013;37:1469–89.
Cytokeratin (CK): low-molecular-weight cytokeratins (LMWCKs).
AMACR, alpha-methylacyl-coenzyme A racemase; ARCD, acquired renal cystic disease; CA-IX, carbonic anhydrase IX; CK7, cytokeratin 7; EMA
pithelial membrane antigen; HLRCC, hereditary leiomyomatosis and RCC; HPRCC, hereditary papillary RCC; IHC, immunohistochemistry; RCC, rena
ell carcinoma.
Figure 57-8. A, Clear cell renal cell carcinoma (RCC) with typical golden yellow color. B, Low-
power view of typical microscopic appearance of a low-grade clear cell RCC demonstrating a
delicate vascular network interspersed within homogeneous nests of cells with clear cyto-
plasm. (Courtesy Dr. Ming Zhou, Cleveland, OH.)
A B
21. 5. Patologia
• 10-15% dos CCRs
• Tipo 1 associado a CRR Papilar Hereditário
• Tipo 2 associado a Leiomiomatose Hereditária e CCR
• Microscopia: hipovascular
• Comumente multicêntricos
CCR Papilar
23. 5. Patologia
• 3-5% dos CCRs
• Associado a Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
• Macroscopia: bem circunscrito, homogêneo, marrom claro
• Geralmente com bom prognóstico
CCR Cromófobo
25. 5. Patologia
• Carcinoma de ducto coletor
• <1%, centralmente localizados, bordos infiltrativos, prognóstico ruim,
podem responder a quimioterapia citotóxica. Origem: ducto coletor
• Carcinoma medular renal
• Raro (mais em pretos jovens com doença falciforme), infiltrativo,
péssimo prognóstico. Origem: ducto coletor
• CCR associado a translocação Xp11.2
• Raro, ocorre em crianças e adultos jovens, 40% dos CCRs pediátricos
• Diferenciação sarcomatóide
• Encontrado em 1-5% dos CCRs, não é um tipo de tumor, associado a
pior prognóstico.
CCRs mais incomuns
26. 6. Clínica
Tumor do internista?
• Tríade clássica de for em flanco, hematúria macroscópica e massa abdominal palpável é rara (6-10%)
• Síndromes paraneoplásicas em 10-20% dos pctes
27. 6. Clínica
Tumor do radiologista?
>60% dos CCRs atualmente são detectados incidentalmente durante avaliação
imaginológica por outras causas
29. 7. Estadiamento
• Tomografia de abdome com contraste:
• geralmente exame suficiente para diagnóstico e estadiamento abdominal
• RNM de abdome:
• considerado igualmente adequado para diagn. e estadiamento abdominal
• considerado melhor para avaliação de invasão de estruturas adjacentes
(ex., fígado) e para estadiamento de trombo tumoral na v. cava inferior
Exames de Imagem Abdominal
30. 7. Estadiamento
• Raio-x deTórax:
• exame mínimo para estadiamento torácico, adequado para a maioria
dos casos
• TC de tórax:
• indicado para casos em que Rx tinha alterações suspeitas, ou como
exame inicial conforme diretriz utilizada (EAU)
Exames de ImagemTorácica
31. 7. Estadiamento
• Cintilografia óssea:
• se FA elevada, dor óssea ou performance clínica ruim
• Tomografia de crânio:
• se sintomas clínicos sugestivos de metástases cerebrais
• PET-TC:
• indicações pouco definidas, possivelmente em casos de achados equívocos
com exames convencionais. Pouco sensível, bastante específico.
• Biópsia do tumor:
• realizada seletivamente previamente à vigilância ativa e à tratamentos
ablativos ou terapia sistêmica sem patologia prévia
Outros Exames
34. 8. Tratamento do CCR Localizado
• A cirurgia ainda é o principal alicerce no manejo curativo dessas lesões
• Devemos reconhecer a heterogeneidade biológica tumoral dessas lesões
• Na média, 20% das lesões sólidas, com realce na fase contrastada, clicamenteT1
são benignas (geralmente oncocitoma ou angiomiolipoma com baixo teor de
gordura)
• O tamanho do tumor é correlacionado com a agressividade biológica dessas
massas cT1
• Melhor método para avaliar agressividade biológica é a biópsia, mas é pouco
útil em
• jovens saudáveis, que provavelmente vão acabar realizando cirurgia
• idosos com múltiplas comorbidades, que provavelmente não terão
alteração da conduta a despeito da biópsia
35. 8. Tratamento do CCR Localizado
• MSKCC - 662 pctes com CCR localizado, rim contralateral normal e creatinina
sérica “normal”
• Pré-op: 26% tinha IRC grau 3 (DCE=30-60)
• Pós-op:
• 65% IRC grau 3 pós-Nefrec Radical (NR) x 20% pós-Nefrec Parcial (NP)
• 36% IRC >grau 3b pós-NR x 5% pós-NP
• Estudos populacionais evidenciam aumento da taxa de eventos cardiovasculares e
morte quanto pior o grau de IRC
Função renal após cirurgia
36. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Considerações técnicas:
• nefrectomia perifascial (25% dosT1b/T2 tem invasão da gordura perinéfrica)
• ligadura primeiramente da art. renal, se possível
• remoção da adrenal ipsilateral não é rotineiramente necessária, exceto se suspeita
radiológica ou transoperatória de invasão (tumores localmente avançados)
• linfadenectomia retroperitoneal não é recomendada na ausência de evidência
clínica de invasão linfonodal
• se cirurgia aberta, preferencialmente via transabdominal.
• cirurgia laparoscópica estabelecida como alternativa menos mórbida para tumores
de até 10-12cm, se invasão local, com envolvimento venoso ausente ou limitado a
linfadenopatia manejável
Nefrectomia Radical
37. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Indicações da NR do CCR Localizado:
• Massas renaisT2
• Massas renaisT1b (padrão pela AUA-Campbell, controverso pela
EAU), exceto se necessidade de preservar néfrons
• Massas renaisT1a, se tecnicamente não for possível realizar NP ou se
paciente com alto risco cirúrgico (pesar risco IRC x complicações
perioperatórias)
Nefrectomia Radical
38. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Múltiplas séries retrospectivas e meta-análise comparando NR x NP
uniformemente favorecem NP
• 61% de ↓ Risco de IRC severa
• 19% de ↓ Risco de mortalidade global
• 29% de ↓ Risco de mortalidade câncer específica
• Muito provavelmente, viés de seleção importante
Nefrectomia Parcial
39. 8. Tratamento do CCR Localizado
• ECR de NR x NP (EORTC 30904) - 500 pcts com lesões <5cm e rins
contralaterais normais
• NR: menos morbidade perioperatória
• NP: menos IRC pós-operatória
• NR: melhor sobrevida global em 10 anos (81% vs 76%)
• NR: menos mortes cardiovasculares
• Conclusões: a vantagem funcional da NP no contexto de um rim contralateral
normal pode não ser tão benéfico
• Estudos subsequentes evidenciaram diferença na IRC resultante de causas
médicas em relação a IRC resultante de cirurgia
Nefrectomia Parcial
40. 8. Tratamento do CCR Localizado
• A despeito desse ECR:
Nefrectomia Parcial
41. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Considerações gerais:
• A utilização exames de imagem pré-operatórios que evidenciem a relação do
tumor com os vasos e sistema coletor é obrigatória.
• Não há necessidade de excesso de margem. Basta status de “margens livres”
• A recorrência local em NP eletiva é 1-2%
• Em pacientes com tumores bilaterais sincrônicos, usualmente realizar
procedimentos em 2 tempos
• 20-30% de tecido renal funcional remanescente de 1 rim são necessários para
evitar IRC terminal
• Escores nefrométricos auxiliam a determinar complexidade do tumor e risco de
complicações perioperatórias
Nefrectomia Parcial
42. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Considerações gerais:
• Aumento da experiência em técnicas minimamente invasivas e auxílio da robótica
diminuíram as complicações perioperatórias da NP
• O fator modificável mais importante na determinação da função renal após a NP é
o número de néfrons preservados
• O segundo fator é a injúria isquêmica (desde que <25min ou uso de hipotermia)
• Pacientes com pouco tecido funcional remanescente podem evoluir com IRC por
hiperfiltração
Nefrectomia Parcial
43. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Mais experiência com crioablação (Crio)
• Crio permite acompanhamento em tempo real da “bola de gelo”
• Ablação por Radiofrequência (AR) é mais recente, em evolução
• Percutâneas ou com auxílio de laparoscopia
• Eficácia dasTAs em longo-prazo não são tão bem estabelecidas, e dados atuais
sugerem taxas de recorrência maior que com cirurgia (aprox 9% em 5 anos)
• Idealmente utilizadas para lesões <3cm, em pacientes idosos ou com múltiplas
comorbidades que preferem tto ativo, pacientes com recorrência local após NP e
paciente com CCR familiar com múltiplas lesões
Terapias Ablativas (TAs)
Criocirurgia e Ablação por Radiofrequência
44. 8. Tratamento do CCR Localizado
• Mais experiência com crioablação (Crio)
• Crio permite acompanhamento em tempo real da “bola de gelo”
• Ablação por Radiofrequência (AR) é mais recente, em evolução
• Percutâneas ou com auxílio de laparoscopia
• Eficácia dasTAs em longo-prazo não são tão bem estabelecidas, e dados atuais sugerem
taxas de recorrência maior que com cirurgia (aprox 9% em 5 anos)
• Idealmente utilizadas para lesões <3cm, em pacientes idosos ou com múltiplas
comorbidades que preferem tto ativo, pacientes com recorrência local após NP e
paciente com CCR familiar com múltiplas lesões
• Recidivas tratadas com novaTA, NP ou NR
Terapias Ablativas (TAs)
Criocirurgia e Ablação por Radiofrequência
45. 8. Tratamento do CCR Localizado
• O achado incidental de tumores renais pequenos em idosos e pcte de alto risco
cirúrgico permitiram observar a evolução desses tumores
• Crescimento médio 0,12-0,34cm/ano
• Taxa de metástases de 1,2-2% em 2-4 anos de seguimento
• Maior parte das séries com seguimento de 2-3 anos
• Pode-se perder a janela de oportunidade de cura ou de NP
• Pacientes idosos ou de alto risco cirúrgico com lesões sólidas, homogêneas e bem
circunscritas com <3cm podem ser manejados com observação e imagens seriadas a
cada 6-12m
Vigilância Ativa