O documento discute as terapias alvo em pediatria, destacando três pontos: 1) as terapias alvo afetam vias de sinalização específicas de células tumorais, causando menos efeitos colaterais que a quimioterapia convencional; 2) exemplos de terapias alvo incluem anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinase e medicamentos que inibem fatores de crescimento; 3) ensaios clínicos em crianças estão avaliando o potencial das terapias

1. TERAPIA ALVO
Realidade na pediatria

2. POR QUE TERAPIA ALVO
•
Targeted therapies
• Terapia
• afeta
citotóxica convencional
células em divisão rápida
• efeitos
em muitos tecidos normais
• Terapia
alvo: via de sinalização específica às
células tumorais
• menos
efeitos colaterais
• Desenvolvimento
racional de drogas com
efeito em enzimas ou outras moléculas
específicas das células tumorais, baseado
em biologia molecular

3. TERAPIA ALVO
• Termo
de uso recente, relacionado à
indústria farmacêutica
• Tipos
de terapia alvo:
• Anticorpos
• Drogas
monoclonais
de baixo peso molecular
• Vacinas
• Efeitos
das terapias alvo:
• Inibição
de vias de fatores de crescimento
• Ativação
de vias pró-apoptóticas
• Antiangiogênese, imunoterapia

4. ANTICORPOS MONOCLONAIS
BIOLOGICALS - MABS
• Kohler
& Milstein, 1975 - produção de anticorpos monoclonais por hibridomas
• Koprowski, 1978
• Busca
- anticorpos contra melanoma
de uma terapia imunológica
• Ritz, Blood, 1981
- anticorpo anti-CD10 em pacientes com LLA
• Drebin, PNAS, 1986
• Células
- oncogene neu, inibido por um anticorpo monoclonal
NIH 3T3 transformadas por neu - crescimento inibido em nude
mice
• Células
NIH 3T3 transformadas por Ha-ras - crescimento contínuo

6. INIBIDORES DE TIROSINA
QUINASE - TKI
• Substâncias
• Termo
de baixo PM
usado para contraste com biologicals
• Yaish, Science, 1988
- desenvolvimento de
inibidores da atividade tirosina quinase do
receptor do EGF
• Buchdunger, 1995
53716
- inibidor do PDGF - CGP
• 2-fenilamino-pirimidinas
• Buchdunger, 1996
- CGP 57148, depois
conhecido como STI 571, depois conhecido
como imatinib

9. ALVOS DAS TERAPIAS ALVO
• Proteínas
específicas da
superfície das células tumorais ligante-dirigida (ligand targeted)
• Fatores
de crescimento e suas
vias de sinalização
• Angiogênese
• Imunoterapia
• Apoptose
e outros mecanismos

10. LIGANTE-DIRIGIDA
• Especificidade
por alvos
moleculares
• Proteínas
de superfície de células
imunes ou tumorais
• Marcadores
de linhagem celular
• Citotoxicidade
celular dependente
de anticorpo
• Citotoxicidade
complemento
mediada por

11. • Rituximabe
(MabThera®): uso adulto
(ANVISA e FDA)
• Meinhardt
et al, JCO, 2010 rituximabe pré-QT em
crianças com LNH CD20+
• Goldman, Leukemia, 2012
-
ensaio fase 1/2 de
rituximabe com QT em
crianças com LNH CD20+
III/IV

12. 0.6
0.4
0.0
0.2
Probability
0.8
1.0
were unknown in that cohort [3]. In the Children’s Cancer Group however, and long-term outcomes were not r
study 5912, the DECAL regimen was given to 68 patients with theless, perhaps in part because of the encour
recurrent NHL with a 50% response rate, which was independent of studies ICE has become a commonly employe
A study of rituximab histologic subtype. OS carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with
and ifosfamide, was 33% at 2 years but only 2/13 patients pediatric patients with relapsed NHL.
recurrent/refractory B‐celldescribed as non‐Hodgkin lymphoma and mature B‐cell acutepatients enrolled
The small number of
with BL were (CD20+) long-term survivors [5]. Kung et al.
lymphoblastic a 71% CR/PR A report fromOncology Group trial Oncology Group conclusions regarding the t
reported leukemia: rate in a Pediatric the Children's of preclude definitive
the combination of rituximab and ICE chemo
the response rate observed (60%) appears to b
to previous reports of other salvage regime
impressive in view of the prior, intensive con
received by the patients. Many with OR we
consolidative therapy with SCT, and the prop
alive and free of disease at last follow-up
previously published series of such patients
DLBCL group, two of the survivors did n
consolidation therapy with SCT.
Patients enrolled in this trial had a very sho
not respond to salvage therapy, while those w
disease had a chance at successful retrieval
perhaps more effective relapse therapy, the
response to initial retrieval therapy and su
diseases such as Hodgkin lymphoma, may
high-grade B-cell malignancies as well.
The commercial availability of rituxim
opportunity to combine it with chemotherapy
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
ICE, for use in relapsed or refractory high-gr
Years
outside the setting of a clinical trial. The curr
Survival
Number Number Number
because it provides controlled data regardin
Time interval Estimate SE failed Censored at risk
regimen as well as some response data.
0-1 year
0.4286 0.1145
11
1
20
rituximab and ICE chemotherapy was delivere
1-2 years
0.3750 0.2096
1
5
8
or excessive toxicity. Infusion-related toxicit
2-3 years
0.3750
.
0
2
2
but manageable, and no patient experienc
Fig. 1. Overall survival: All eligible patients.
reactions that have been reported in patients w
Pediatr Blood Cancer DOI 10.1002/pbc
Pediatric Blood & Cancer
Volume 52, Issue 2, pages 177-181, 24 SEP 2008 DOI: 10.1002/pbc.21753
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pbc.21753/full#fig1

13. Outline of the treatment strategy for the B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma–Berlin-Frankfurt-Münster
Group rituximab window study.
Meinhardt A et al. JCO 2010;28:3115-3121
©2010 by American Society of Clinical Oncology

14. Rituximab and FAB/LMB 96 chemotherapy in
children with Stage III/IV B-cell non-Hodgkin
lymphoma: a Children's Oncology Group report.
Goldman, S; Smith, L; Anderson, JR; Perkins, S;
Harrison, L; Geyer, MB; Gross, TG; Weinstein, H;
Bergeron, S; Shiramizu, B; Sanger, W; Barth, M;
Zhi, J; Cairo, MS
Leukemia. 27(5):1174-1177, May 2013.
DOI: 10.1038/leu.2012.255
Figure 2. Probability of EFS and OS of
all eligible intermediate-risk patients.
(a) Product-limit estimate of probability
of EFS in all pilot patients (six doses or
rituximab plus chemotherapy) from
study entry. EFS at 3 years (CI95%
80-99%). (b) Product-limit estimate of
probability of OS in all patients from
study entry. OS at 3 years (CI95%
83-99%). (c) Product-limit estimate of
probability of EFS in all stage III/IV pilot
patients on study compared to all
stage III/IV patients treated on FAB/
LMB 96 without rituximab.

15. • Brentuximabe
(Adcetris®): uso adulto
(FDA)
• LH
e LAGC recidivados,
ou refratários, CD30+
• Experiência
pediátrica
limitada
• NCT01492088: estudo
fase 1/2 em crianças,
nenhum centro brasileiro
(fim previsto em 2016)

16. Median overall survival (OS) was not reached at the time of the analysis; 18 patients had died.
Pro B et al. JCO 2012;30:2190-2196
©2012 by American Society of Clinical Oncology

17. Meyer-Wentrup, 2013

18. FATORES DE CRESCIMENTO
• Superexpressão
• Ativação
constitutiva
anômala
• MABs
bloqueiam
receptores
• TKIs
inibem a via
de sinalização

19. • Trastuzumab
- HERCEPTIN® - alvo: Her2/neu ou Erb2
• Aprovado
para câncer de mama avançado: prolonga a
sobrevida em 20 a 30% pacientes
• Resistência
comum
• Ebb, JCO, 2012
- fase II, trastuzumab e QT em
osteossarcoma, aparentemente sem vantagem

21. • Cetuximabe
(Erbitux®) - uso adulto
(FDA e ANVISA)
• Trippett, JCO, 2009
-
estudo fase I de
cetuximab e irinotecan
• Melhor
resposta em
tumores de SNC (gliomas
de alto grau e DIPG)

22. Overall accrual schema (including patients not assessable for toxicity and those withdrawn from
the study) and dose-limiting toxicities (DLTs) observed.
Trippett T M et al. JCO 2009;27:5102-5108
©2009 by American Society of Clinical Oncology

23. • Nimotuzumabe
(CIMAHer®) - aprovado
pela ANVISA
• Astrocitoma
de alto grau
expressando EGFR e DIPG
• Bode, JCO, 2008
• Bode, JCO, 2007
- DIPG
astrocitoma anaplásico e
glioblastoma recorrente/
progressivo

24. • Imatinibe
(Glivec®) - aprovado pelo
FDA, ANVISA uso adulto
• LMC
Ph+, LLA Ph+ recidivada/
progressiva
• SMD
com rearranjos do gene de
PDGFR
• Mastocitose
sistêmica agressiva (c-Kit
D816V negativo)
• Síndrome
hipereosinofílica ou leucemia
eosinofílica aguda com a fusão FIP1L1PDGFRalfa
• Dermatofibrossarcoma
• Tumor
irressecável
estromal gastrointestinal (GIST)
Kit+ (CD117)

25. From: Lancet Oncol. 2012 September; 13(9): 936–945.
doi: 10.1016/S1470-2045(12)70377-7

26. Cumulative incidences of hematologic, cytogenetic, and molecular responses to imatinib.
Millot F et al. JCO 2011;29:2827-2832
©2011 by American Society of Clinical Oncology

27. Kaplan-Meier analysis of (A) progression-free survival and (B) overall survival for patients in
each stratum.
• Dasatinibe
(Sprycel®) - aprovado
pelo FDA (ANVISA
uso adulto)
Zwaan C M et al. JCO 2013;31:2460-2468
©2013 by American Society of Clinical Oncology

28. FUTURO DO TRATAMENTO
LLA Ph +
DRM
Baixo risco
QT
intensiva
Melhor esquema?
TKI
Imatinibe
Dasatinibe
Nilotinibe
Alto risco
TMO

29. ENSAIOS CLÍNICOS
Pharmacokinetic (PK) Study of Nilotinib in
Pediatric Patients With Philadelphia Chromosome-positive (Ph+)
Chronic Myelogenous Leukemia (CML) or Acute Lymphoblastic
Leukemia (ALL) - recrutando até Dez/2013 - 5 instituições
brasileiras envolvidas
• NCT01077544: A
Phase II Study of Dasatinib in Children and
Adolescents With Newly Diagnosed Chronic Phase CML or With
Ph+ Leukemias Resistant or Intolerant to Imatinib - 84 centros, 5
do Brasil, 1 instituição recrutando em São Paulo, encerrará coleta
de dados em 2016.
• NCT00777036: A

30. PERSPECTIVAS
al. ASH, dezembro de 2012 - Ponatinib em
pacientes com LMC e LLA Ph+ resistentes ou intolerantes ao
dasatinib e nilotinib. Único ITK com efeito na BCR-ABL T315I aprovado pelo FDA para adultos
• Cortes, et
al, JCO, 2012. Bosutinib versus imatinib. Opção
para pacientes com resistência ou intolerância ao imatinib.
• Cortes, et

31. • Vemurafenibe
(Zelboraf®) - uso
adulto (FDA e ANVISA)
• BRAF V600E
• Melanoma
metastático, irressecável,
recorrente, refratário
• Astrocitomas
(até 30%) e
gangliogliomas (>50%)
• Korshunov, 2009
- fusão BRAFKIAA1549 e IDH1 diferenciam
astrocitomas pilocíticos e difusos
• Rush, JCO, 2013
- ganglioglioma de
tronco tratado com vemurafenibe

32. Imagens: Plexxikon

33. Rush S et al. JCO 2013;31:e159-e160
©2013 by American Society of Clinical Oncology

34. • Everolimo
(Afinitor®) aprovado pela ANVISA e FDA
• Astrocitoma
subependimário
de células gigantes (SEGA)
• Franz, Lancet, 2013
fase III, duplo-cego,
randomizado
• Capellano, 2013
brasileira
• Tumor
- ensaio
- experiência
neuroendócrino (NET)
Imagens: arquivo pessoal

36. • Crizotinibe
(Xalkori®) uso adulto (FDA) - inibe
ALK e MET
• Mosse, Lancet
Oncology,
2013 - ensaio fase 1 do
COG
• Resultados
mostraram efeito
importante em pacientes
com linfoma anaplástico de
grandes células ALK+

38. ANTIANGIOGÊNESE
• VEGF
- fator de crescimento
endotelial vascular
• Bevacizumabe: MAB
que liga-
se ao VEGF solúvel,
impedindo sua ligação ao
VEGFR
• Inibidores
de tirosina quinase
capazes de bloquear a via do
VEGF: sunitinibe, sorafenibe

39. • Bevacizumabe
(Avastin®) - uso adulto
(ANVISA e FDA)
• Bender, JCO, 2008
- fase I
• Gururangan, JCO, 2010
sem efeito em glioblastoma
e DIPG recorrentes
• Gururangan, NO, 2012
- sem
efeito em ependimoma
• Pansy, AD, 2013
- uso
limitado em tumores sólidos

40. Supratentorial glioblastoma multiforme in an 8-year-old girl (rows 1-4) and brainstem glioma in a 4year-old girl (rows 5 to 8) at three time points: day 0, day 14, and 2 months later.
Gururangan S et al. JCO 2010;28:3069-3075
©2010 by American Society of Clinical Oncology

41. Kaplan–Meier survival curve showing PFS in 14 eligible patients with recurrent ependymoma.
Gururangan S et al. Neuro Oncol 2012;14:1404-1412
© The Author(s) 2012. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for NeuroOncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

42. • Sunitinibe
(Sutent®) uso adulto, FDA e ANVISA
• Dubois, 2011: ensaio
fase I.
Uso limitado pela
toxicidade cardíaca, fase II
não planejada.
• Sorafenibe
(Nexavar®)
- uso adulto, FDA e
ANVISA
• Widemann, 2012: ensaio
fase I, atividade em LMA
com FLT3ITD

43. IMUNOTERAPIA
• Neoplasias
imunogênicas:
melanoma, neuroblastoma
• "Treinar"
o sistema imune para
uma resposta anti-tumoral eficaz
• Bretjens, Science, 2013: células T
com receptor quimérico de
antígeno, específico para CD19.
Indução de remissão com DRM
negativa em LLA refratária.

45. • MAB
Ch.14.18 antiGD2 (disialogangliosídeo):
imunoterapia do
neuroblastoma alto risco
• Droga
órfã no FDA, fornecida
pelo NCI
• Yu, NEJM, 2010
- eficácia em
pacientes com
neuroblastoma avançado
• Investigacional
sólidos
em tumores

46. The
n e w e ng l a n d j o u r na l
A Event-free Survival
100
66±5
75
Immunotherapy
50
46±5
Standard therapy
25
P=0.01
0
1
2
3
4
5
Overall Survival (%)
Event-free Survival (%)
m e dic i n e
B Overall Survival
100
0
of
86±4
Immunotherapy
75
75±5
50
Standard therapy
25
P=0.02
0
6
0
1
2
Years since Randomization
3
4
5
6
10
9
3
1
Years since Randomization
No. at Risk
No. at Risk
Immunotherapy
Standard therapy
113
113
69
59
47
32
29
20
15
10
9
8
3
1
C Event-free Survival for ≥1-Yr-Olds with Stage 4 Disease
Immunotherapy
Standard therapy
100
75
63±6
Immunotherapy
50
42±6
Standard therapy
25
P=0.02
0
1
2
3
4
Event-free Survival (%)
Event-free Survival (%)
77
79
37
26
20
12
Immunotherapy
75
76±5
50
Standard therapy
25
P=0.10
0
5
84±4
0
1
Years since Randomization
2
3
4
5
16
12
8
9
Years since Randomization
No. at Risk
Immunotherapy
Standard therapy
59
51
D Overall Survival for ≥1-Yr-Olds with Stage 4 Disease
100
0
113
113
No. at Risk
89
90
56
46
37
26
22
19
11
10
7
8
Immunotherapy
Standard therapy
89
90
64
65
49
45
30
25
Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of Survival among the 226 Study Patients Who Had Been Randomly Assigned, According to Treatment
Group.
Data are shown for event-free survival (Panel A) and overall survival (Panel B) for all 226 patients and for event-free survival (Panel C)
and overall survival (Panel D) for the 179 patients 1 year of age or older at enrollment. The estimated survival (±SE) at 2 years is indicated
in each plot.

47. • Ipilimumabe
(Yervoy®): uso
adulto pelo FDA e ANVISA
• Imunoterapia
antitumoral de
espectro potencialmente amplo
• Merchant, ASCO, 2012
- fase I
em pacientes pediátricos com
melanoma, osteossarcoma e
sarcoma de partes moles
• MAB
anti-CTLA4, capaz de
reverter a tolerância imune
tumoral

48. OUTRAS TERAPIAS-ALVO

49. • Ácido
transretinóico e
trióxido de arsênico para
LPA
• ATRA
(Vesanoid®) - aprovador
pela ANVISA e FDA
• Trióxido
de arsênico (Trisenox®)
- aprovado pelo FDA (ANVISA uso adulto)
• Cheng, 2013: excelente
prognóstico com ATRA e As2O3,
mais de 90% de sobrevida
prolongada em crianças com LPA

50. Long‐term prognosis of childhood acute promyelocytic leukaemia with arsenic trioxide
administration in induction and consolidation chemotherapy phases: a single‐centre
experience
European Journal of Haematology
17 SEP 2013 DOI: 10.1111/ejh.12194
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejh.12194/full#ejh12194-fig-0001

51. INIBIDORES DE BCL-2
• Indução
de apoptose - via mitocondrial intrínseca
• BCL-2: primeiro
• Amplificação
• Proteínas
oncogene anti-apoptótico descoberto
de BCL-2 é comum em leucemias/linfomas
com domínio BH3: inibidores endógenos
• BH3-miméticos: drogas
BCL-2
com atividade inibidora da família

53. E MUITO MAIS...

54. A obra Terapia Alvo - Realidade na Pediatria de Francisco Helder Cavalcante Felix foi licenciada com
uma Licença Creative Commons - Atribuição - Uso Não Comercial - Obras Derivadas Proibidas 3.0
Não Adaptada.
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