1) O documento discute vários modelos matemáticos e teorias sobre o crescimento e tratamento de tumores, incluindo a importância da quimioterapia adjuvante. 2) É analisado o benefício da extensão da linfadenectomia no tratamento do câncer gástrico de acordo com o índice de Muruyama. 3) São apresentados resultados de estudos que demonstraram a eficácia do tratamento adjuvante no câncer colorretal, pulmão e ovário.

1. Dr. Carlos Frederico Pinto IOV - HRVP Irregularidade da informação e QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE

3. Modelos Modelo Gompertziano As funções de crescimento e tempo variam com o tempo [t f(t) tende a 0]. Skipper-Schabel-Wilcox Model Modelo log-Kill: mortalidade “logarítmica” Delbruck-Luria Bactérias nunca expostas a bacteriófagos desenvolvem mutações espontâneas que as tornam resistentes, de maneira aleatória.

4. Teoria de Goldie-Coldman uma taxa de mutação de x=10 -6 representa 1 mutação para cada milhão de mitoses, portanto, a probabilidade de encontrar nenhum mutante resistente numa população de 10 5 é de 90%; no entanto, a mesma chance em uma população de 10 7 é de apenas 0,0045%; ou seja : a INCURABILIDADE de um tumor está entre 10 5 ou 10 7 células...

5. Teoria de Goldie-Coldman O volume aproximado de 10 9 células compactadas é 1cc, Um tumor de 1cc deverá conter algo entre 10 7 e 10 8 células. O modelo conclui então que tumores maiores de 1cc são sempre incuráveis! O modelo também prediz maior vantagem para tratamento combinado com o maior número de drogas instituído precocemente, para reduzir a probabilidade de novas mutações.

6. Modelo de Norton-Simon A regressão de um tumor de crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial. A melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro (e numericamente dominantes), e então as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais resistentes. Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.

7. Modelo Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO RÁPIDO CRESCIMENTO LENTO tempo

8. CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte 18% Henderson et al. JCO 2003 Tam em RE (+) Após QT C: 600 mg/m2 F-up

9. Evolução em mama... Tamoxifeno é bom Inibidor de aromatase é melhor.... Esquemas de 1ª geração são bons... Esquemas de 2ª geração são 20% melhores... Esquemas de 3ª geração são 20% melhores...(?!?!)

10. CÂNCER DE PULMÃO

11. Adjuvant Chemotherapy for Early NSCLC Adjuvant chemotherapy is effective in early stage 1B/2 NSCLC 1. Winton TL , et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7018. 2. Strauss GM, et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7019. 85% received 4 cycles 59% received > 3 cycles Tolerability Overall survival Grade 3/4 neutropenia (38%) Some neurotoxicity Safety -38% ( P = .028) 12% at 4 years Paclitaxel/Carboplatin CALGB 9633 trial [2] -30% ( P = .012) Risk of death 15% at 5 years Absolute benefit Vinorelbine/Cisplatin Regimen JBR.10 trial [1]

12. Randomized Trial of UFT adjuvant for T1N0 T2N0 Adenoca of the lung #2498 H Kato, JLCRG 999 pacientes, seguimento mediano 70 meses UFT 250mg/m2/d x 24m (3% de tox G III) S 5a UFT=88% C = 85% (p=0,036) S 5a T2 UFT= 85% C = 74% (p=0,005) UFT oral melhora sobrevida significativamente em tratamento adjuvante, especialmente T2

13. Result of IALT: cddp vs obs in 1867 ressected NSCLC #6 T Le Chevalier, IALT Dose de CDDP entre 300-400 mg entre 1995-2000, 56 m seguimento med 67% receberam >300mg cddp QT Controle S 2a 70% 67% S 5a 45% 40% p<0.03 SLD 5a 39% 34% p<0.003

14. CÂNCER DE ESTÔMAGO

15. Intergroup 116- Resultados Sobrevida Global (%)

16. Importância para a cura... Capaz de redução logarítmica de mortalidade em diversas neoplasias: Mama Pulmão Cólon Testículo Gliomas Ovário Cabeça e pescoço Estômago Esôfago Bexiga ......

17. ONDE ESTÁ WALLY? GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

18. Surgical Treatment Variation in Intergroup 116: the effect of undertreatment Hundall, MacDonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286; 2002 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

19. Surgical Treatment Variation in Int 116: the effect of undertreatment Hundall, Macdonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286(2002) Análise completa dos dados cirúrgicos dos 553 pacientes Usadas as regras gerais japonesas para classificação: D0 D1 D2 D3. Análise usando o Indice de Muruyama para doença Residual (Muruyama Index of Unresected Disease) - MI

20. Regras gerais da Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer (JRSGC) Estações 1-6 : perigástricos Estações 7-12: gastrica esquerda, hepática comum, celíaca, hilo esplênico, artéria esplênica, hepatoduodenal; Estações 13-16: extraregionais, não elegíveis para o estudo Int-116

21. Codificação cirúrgica Localização do tumor: proximal, médio ou distal Tipo da gastrectomia: proximal, distal ou total Nível de linfadenectomia (D – JRSGC) Indice de Muruyama (MI)

22. Muruyama Index: Rede Neural Artificial Análise de 5702 pacientes do NCC Tokio operados entre 1962-1992: Variáveis: Idade Sexo Localização Grau de invasão Borrmann 1/3 foi utilizado para treinar o software 1/3 para aprendizado da rede 1/3 para análise

23. Tipo de linfadenectomia Variável %D0 %D1 %D2 AJCC IB 70 21 9 II 57 33 10 IIIA 53 37 10 IIIB 49 42 10

24. Tipo de linfadenectomia Variável %D0 %D1 %D2 T1-T2 59 32 9 T3 52 38 10 T4 47 40 13 N0 55 29 16 N1-3 + 57 35 9 N>4 + 52 39 9

25. MI versus Categoria D no Int-116 Nº de Casos D0 D1 D2 M Index 0 5 18 33 1-5 2 4 2 6-140 182 159 19 >140 110 17 0 MAIOR RISCO

26. Sobrevida global no Int-116: QT-RT vs observação

27. Sobrevida Global no Int-116: MI < 5 vs MI > 5

28. “ In countries such as Japan, where more extensive regional nodal treatment is routine and where a substantial proportion of patients present with earlier-stage disease, the value of adjuvant chemoradiotherapy should be explored in the context of a large phase III trial similar to ours . At this point, however, in a typical US gastric cancer patient recovering from a typical US cancer operation, with good performance status and with good enteral intake, adjuvant postoperative chemoradiotherapy improves survival”. Scott A. Hundahl, MD, John S. Macdonald, MD, Jacqueline Benedetti, PhD and Thomas Fitzsimmons, MD for the Southwest Oncology Group and the Gastric Intergroup Annals of Surgical Oncology 9:278-286 (2002)

29. Câncer Colorretal GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

30. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT 0 linfonodos T3 74 82 70 79 T4 63 74 57 70 T1-2 71 81 67 77 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 T4 37 53 30 46 T1-2 51 64 44 59 >4 lnfds + T3 27 44 21 37 T4 13 27 9 21 12% 15% 15%

31. Resultados de sobrevida INT-0089 Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício N0 1-10 73 14% >20 87 N1 1-10 67 23% >20 90 N2 1-10 51 20% >20 71 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

32. Exercitando o conceito... em doença metastática...

33. Tournigand, ASCO 2001 N=220 endpoint = PFS após ambos tratamentos FOLFOX6  FOLFIRI FOLFIRI  FOLFOX6 RR 56% 54% TTP 8,1m 8,5m OS 20,4m 18,9m RR 4% 15% TTP 2,5m 4,1m

34. ESMO 2004: FOCUS Trial MCR UK 2135 pacientes com doença incurável Uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial

35. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais Autor Ano % pcts OS c/ 3 drogas (m) Saltz 2000 5% 14,8 Douillard 2000 16% 17,4 DeGramont 2000 29% 16,2 Giacchetti 2000 60% 19,4 Tournigand 2001 68% 21,0 Grothey 2002 75% 21,4 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

36. E3200: study design Stratification factors ECOG PS: 0 versus 1, 2 prior XRT FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) Previously treated metastatic CRC PD PD PD Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) PS = performance status FOLFOX = 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) + oxaliplatin PD = progression of disease XRT = radiotherapy

37. E3200: overall survival

38. ONDE ESTÁ WALLY? FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) PD PD PD IRINOTECAN +/- 2ª DROGA FOLFOX4 IRINOTECAN + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

39. AVASTIN IN NSCLC: ECOG 4599 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED R A N D O M I Z E Eligibility : No prior Rx Stage IIIB/IV Non-SqCCa No Brain Mets ECOG PS 0-1 CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 Avastin: 15 mg/kg

40. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878

41. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED Diferença = 66 dias 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

42. Câncer de Ovário GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

43. Meta-análises paclitaxel: BMS e MRC Sobrevida livre de recidiva: hazard ratios = 0.84, 95% CI = 0.70 a 1.02 [MRC] e 0.87, 95% CI = 0.72 a 1.05 [BMS] Sobrevida global: hazard ratios = 0.82, 95% CI = 0.66 a 1.01 [MRC] e 0.82, 95% CI = 0.68 a 1.00 [BMS]

44. Conclusões: Peter Harper, MD, NHS Foundation Trust, UK, ASCO 2005: “ Based on ICON 3 study results, the largest randomized trial in ovarian cancer published to date, carboplatin alone is equivalent to carboplatin and paclitaxel.” ....(!?)

45. Considerações finais A quimioterapia adjuvante é hoje arma indispensável no arsenal terapêutico do oncologista. A percepção do benefício pode ser obscurecida por viés analítico... Algumas variáveis inconsistentes podem ser minimizadas pela quimioterapia adjuvante. Inúmeras variáveis podem concorrer no benefício... GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO

46. ...definir e identificar as variáveis relevantes que aí concorrem é hoje a principal função do oncologista... o que significa que... é necessário compreender melhor a extensão dos benefícios e a qualidade global da assistência, antes da incorporação de novas tecnologias...

47. ...pois alguns exageros, à luz da razão, são injustificáveis... São Paulo, segunda-feira, 17 de abril de 2006 PANORÂMICA REMÉDIO CORPORATIVO GM gasta US$ 17 milhões anuais com Viagra A General Motors gasta US$ 17 milhões com Viagra e outros remédios similares à droga que aumenta a potência sexual, afirma Sharon Baldwin, porta-voz da GM. Os gastos com seguro-saúde foram de US$ 5 bilhões em 2005, e os executivos da GM usam o exemplo do Viagra para ilustrar o que eles consideram como descontrole dos gastos com saúde da empresa .

49. 3 Year DFS vs. 5 Year OS as an endpoint for Adjuvant Colon Cancer Studies: Data from Randomized Trials D Sargent 1 , S Wieand 2 , R Goldberg 1 , M O’Connell 2 , A Benson 3 , P Catalano 3 , J Benedetti 4 , G Francini 5 , L Shepherd 6 , JF Seitz 7 , R Labianca 8 1 Mayo Clinic-NCCTG, 2 NSABP, 3 ECOG , 4 SWOG, 5 University of Siena (Italy), 6 NCIC-CTG (Canada), 7 University of the Mediterranean (France), 8 Ospedali Riuniti (Italy)

50. Suggestion 3 year disease free survival (DFS) is an appropriate endpoint to replace 5 year overall survival (OS) as an endpoint in adjuvant colon trials Would allow more rapid completion, reporting of trials

51. *Did not include a no treatment control arm Total: 38 treatment arms

52. 3 year DFS vs 5 year OS

53. Conclusion (1) On an arm by arm basis, 3 year DFS is an excellent predictor of 5 year OS Event rates virtually identical No impact on sample size Power for 3 yr DFS will adequately power 5 yr OS

54. Conclusion (2) As an endpoint for comparison, 3 yr DFS  may slightly overestimate 5 yr OS  May change the conclusion in a non-trivial proportion of trials If long-term OS is what we really care about, conclusions based on 3 yr DFS must be considered ‘subject to confirmation’

55. A MELHOR DROGA DO MOMENTO Só é possível produzir resultados seguros eliminando as variáveis imponderáveis... Onde está Wally? ECOG 4599 HERA NCCTG NSABP

56. A droga do momento e a indústria Porque nos estudos HERA e NCCTG e NSABP o Herceptin foi obrigatoriamente usado por 1 ano? Porque crossover não foi permitido no ECOG 4599

57. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 20% 35% 35% Anos 2000: Três agentes 20% 35% 25% Anos 90: Dois Agentes 10% 20% 15% Anos 80: Agente Único 0% 10% 0% Anos 70: Sem Quimioterapia 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta

58. Fenômeno de WILL ROGERS 20% 35% 35% Anos 2000: RECIST + PET 20% 35% 25% Anos 90: TC HELICAL + RECIST 10% 20% 15% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 0% 10% 0% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta

59. Fenômeno de Will Rogers: Ganho tecnológico no estagiamento e avaliação de pacientes com câncer avançado: Paciente em bom estado geral (e com natural expectativa de vida melhor), provável EC III na década de 70: EC III ou EC IV??? Se IV tratado como III: piora o subgrupo EC III e piora o subgrupo EC IV Se IV tratado como IV: melhora o subgrupo EC III e melhora o subgrupo EC IV

60. EC IV = 30% estagiado como EC III pior SV p/ EC III e pior para EC IV EC IV = 20% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III melhor para EC IV em ~10% EC IV =10% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~ 20% EC IV =< 5% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~25% Anos 2000: RECIST + PET Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST Anos 80: TC AXIAL + Cintilógrafo Anos 70 US + Cintilógrafo

61. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 35% 5% Anos 2000: RECIST + PET 35% 10% Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST 20% 20% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 10% 30% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 1 Year Survival Stage Migration