O documento discute os desafios da terapia molecular no tratamento do câncer, incluindo a heterogeneidade molecular entre tumores e respostas individuais variadas aos tratamentos. Também aborda exemplos específicos de terapias-alvo como imatinib, trastuzumab e erlotinib, destacando seus benefícios clínicos e efeitos colaterais.

1. ICOI 2006 Toxicidade da Terapia Molecular Carlos Frederico Pinto Oncologista Clínico Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

2. O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular com grande impacto no resultado de estudos fase III Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade. Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia. Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?

3. Efeito Individual 0.2 0.4 0.3 0.1

4. O ideal Todos com o mesmo diagnóstico Terapia C Terapia B Terapia A

5. O real Todos com o mesmo diagnóstico Alguns respondem ao tratamento Alguns não Alguns apresentam reações adversas Por que as diferenças nas respostas?

6. Respeitando as diferenças Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade Todos com o mesmo diagnóstico Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade

7. Farmacogenômica: Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade Todos com o mesmo diagnóstico Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade GCCC G CC T C GCCC A CC T C

8. Farmacogenômica 5FU 1% da população DPD Omeprazol 2.7% EUA brancos 14.6% China 18% Japão CYP 2C19 Warfarin 3% Reino Unido CYP 2 C9 Codeina 6.8% Suécia 1% China CYP 2D6 Droga Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre Enzima metabolizadora da droga

9. Terapêutica Molecular

10. Intervenção Ideal Perda Terapia Empírica Terapia Dirigida Intervenção Excessiva Intervenção Insuficiente Intervenção Ótima Qualidade Perda por Excesso Perda por Terapia insuficiente

11. O que é a terapia alvo Usando a analogia dos pesticidas: Terapia empírica é o “Raid”, enquanto terapia alvo é a “Isca de Barata” Dr. David Gandara

12. Compreendendo a terapêutica molecular Terapia molecular – ou alvo-dirigida – é por definição desenhada para mediar um determinado efeito desejado Como sempre é impossível prever e controlar todos os efeitos biológicos dos organismos vivos. Temos de nos manter abertos à possibilidade de encontrar efeitos biólógicos futuros inesperados com a terapia molecular

13. Terapia Alvo: MAIS UMA definição Drogas desenvolvidas para interferir em caminhos e/ou processos fisiológico que são únicos em células cancerosas: Receptores Genes Angiogenese pH Tumoral Sendo realista, esses processos não são tão únicos e exclusivos.

14. Mito #1: terapia alvo-dirigida é nova! (Por onde você tem andado?) DNA não é um alvo ruim. Tubulina é um alvo muito bom. Alvo como receptores específicos: tamoxifeno, LHRH, letrozol, etc. Às vezes buscamos um alvo e encontramos outro: Estramustine: desenvolvida como alquilante, principal função é no mícrotúbulo

15. Sobrevida por Fenótipo da B-Tubulina III em câncer de pulmão tratado com taxano Months after diagnosis Cumulative survival 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Dumontet, 2002 p=0.02

16. Terapias Moleculares e Alvos Específicos  CD-52 Alemtuzumab  Rituximab  Imatinib  Trastuzumab c-Kit bcr-abl  Tersimolimus/ RAD001/ AP23573   AG-013736  Erlotinib/ Cetuximab/ lapatinib   Sunitinib   Sorafenib  Bevacizumab TOR CD-20 EGFR PDGFR VEGFR VEGFA

17. Terapias atuais em CCR avançado 1 JCO 2006;24:16-24; 2 ASCO 2005; Abs 4508; 3 JCO 1999;17:2039-2043; 4 JCO 2004;22:454-463; 5 JCO 2002;20:289-296; 6 JCO 2005;23:133-141; 7 ASCO 2005; Abs 4510 40% 3%** 169* 335 Motzer et al 1,2* Escudier et al 7 Sunitinib Trial 1,2* Sorafenib TARGET (PFS 24x12m)** 11% 23% 463 255 Motzer et al 5 McDermott et al 6 Interferon-alfa Interleucina-2 Alta Dose 113 251 N Terapia Convencional 1ª Linha 3% 4% Escudier et al 3 Motzer et al 4 Citoquinas Vários (dados históricos) Terapia de 2ª Linha Convencional TKIs 2ª Linha (aprovados FDA) Taxa de Resposta (%) Referência

18. Tumores Malignos do Rim, Frequência e Oncogenes Lineham WM, et al. J Urol. 2003;170:2163-2172. BHD 5% Oncocitoma BHD 5% Cromofobo FH 10% Papilar tipo 2 Met 5% Papilar tipo 1 Oncogenes Frequência Relativa Tipo VHL 75% Carcinoma Células Claras

19. Sunitinib (Sutent)

20. Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status* (Independent Central Review) MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable) MSKCC risk factors: 1-2 (Intermediate) *Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN-  with missing data 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Time (Months) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Progression Free Survival Probability Sunitinib (n=143) Median not been reached IFN-  (n=121) Median: 8 months (95% CI: 7 – NA) Hazard Ratio = 0.371 (95% CI: 0.214 – 0.643) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Time (Months) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Progression Free Survival Probability Sunitinib (n=209) Median: 11 months (95% CI: 11 – 11) IFN-  (n=212) Median: 4 months (95% CI: 3 – 4) Hazard Ratio = 0.388 (95% CI: 0.281 – 0.537)

21. Treatment-Related Adverse Events LBA03 ASCO 2006 * Greater frequency, P <0.05 11/<1 * 51 7 51 Fatigue 0 13 5 * 53 Diarrhea 0 29 1 6 Chills <1 2 1 25 Stomatitis <1 16 <1 5 Myalgia 1 3 2 10 Ejection fraction decline <1 1 8 * 24 Hypertension 0 1 5 * 20 Hand-foot syndrome <1 8 0 1 Flu-like symptoms 0 34 1 7 Pyrexia Grade 3/4 Grade 3/4 IFN-  (%) 1 33 All grade 3 44 All grade Sunitinib (%) Nausea Event

22. Sunitinib Interação droga-droga : Erva de São João Drogas relacionadas ao CYP3A4: Antiinflamatórios, suplementos alimentares, etc.. Reações adversas relevantes Sinais de infecção ou baixa de plaquetas ou anemia Convulsões Edema de mãos ou pés

23. Sunitinib Outros efeitos colaterais: Dor muscular Dor óssea Constipação Perda do apetite Diarréia Confusão Fadiga Mudança da cor do cabelo Perda de cabelo Aftas Náuseas vômitos Efeitos na pele Dor estomacal Fraqueza

24. Imatinib (Glivec)

25. Efeitos adversos : imatinib Todos os pacientes experimentam efeitos adversos ao imatinib Edema (74%), Náusea (52%), Dor musculoesquelética (40%), Rash (31%), Dor abdominal (26%) 80% dos efeitos adversos são G I ou G II Não há evidência de Sindrome de Lise Tumoral

26. Edema periorbital associado ao imatinib

27. Trastuzumab (Herceptin)

28. Que tal o Trastuzumab em mama? Grau de benefício relativamente modesto. Benefício traduzido apenas na população positiva ao Herceptest. Droga teria <10% de atividade e resposta se usada em toda a população

29. Porque essa diferença? Maioria dos tumores sólidos tem genética complexa, não uma ou duas mutações mas 20 ou mais. Mais avançado é o tumor, maior a heterogenicidade Heterogenicidade Molecular. Acertando ou bloqueando apenas um alvo específico pode oferecer pouco ou nenhum benefício.

30. Principal problemas do Trastuzumab: CARDIOMIOPATIA (NÃO USAR ASSOCIADO A ANTRACICLINA) Qualquer alteração ou disfunção ventricular identificada durante o tratamento deve ser considerada a interrupção do tratamento. Em casos iniciais, o risco de cardiomiopatia é maior que o benefício do tratamento com trastuzumab REAÇÕES ALERGICAS: Podem ocorrer durante a infusão, são raramente fatais.

31. TRASTUZUMAB Combinação Miocardiopatia Geral Grave TRASTUZUMAB + ANTRACICLINA 27% 16% TRASTUZUMAB + paclitaxel 13% 2% TRSTUZUMAB 3-7% 2-4% Antraciclina + ciclofosfamida 8% 4% TRASTUZUMAB adjuvante associado 4% 2% BENEFICIO ABSOLUTO EM DOENÇA INICIAL < 2,5%

32. Extendendo a sobrevida em carcinoma colorretal metastático: avanços terapêuticos VEGF = vascular endothelial growth factor. Modified from Venook A. Oncologist . 2005;10:250-261. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Median OS (months) ? 20-21 20-21 20-21 17 16 14-15 14-15 12-13 12-13 -4-6 Bevacizumab plus FOLFOX or FOLFIRI or XELOX then unused cytotoxics Anti-VEGF with sequential combination chemotherapy Under investigation Bevacizumab plus IFL Anti-VEGF with combination chemotherapy FOLFIRI then oxaliplatin FOLFOX then irinotecan Sequential combination chemotherapy FOLFIRI FOLFOX IFL Combination chemotherapy Infusional 5-FU/LV Cape- citabine Bolus 5-FU/LV 5-FU/LV monotherapy No chemotherapy BSC Progression-free survival >50% Second-line irinotecan >50% Second-line oxaliplatin >50% Receives all 3 cytotoxics

33. Cetuximab (Erbitux)

34. Cetuximab Toxicidade

35. Erbitux: acne

36. Bevacizumab (Avastin)

37. Bevacizumab toxicidade Hipertensão: 23-34% Tromboembolismo: 18% Dermatite exfoliativa: 19% Proteinúria/sindrome nefrótica: 36% Fraqueza: 70% Alteração de voz: 9% ULCERAÇÃO ANASTOMÓTICA: 1% PERFURAÇÃO INTESTINAL DEISCENCIA DE SUTURA ATRASO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

38. Sorafenib (nexavar)

39. Sorafenib Interação droga-droga: Aspirina Anticoagulantes Tromboliticos Warfarin Erva de São João Doxorubicina

40. Sorafenib Contraindicações: Sangramentos Doença dentária Infecção Doença cardíaca Icterícia Doença renal Doença hepática Reações alérgicas atípicas Gravidez ou amamentação

41. Sorafenib Efeitos colaterais mais comuns: RASH CUTÂNEO SINAIS DE INFECÇÃO, ANEMIA, SANGRAMENTO Ansiedade Dor óssea Dor muscular Cãimbras Náuseas e vômitos Desconforto estomacal Perda de apetite Diarreia Dificuldade em dormir

42. Erlotinib (Tarceva)

43. Erlotinib toxicidade isolado (combinado) Rash cutâneo: 55-80% Náuseas e vômitos: 50-80% Diarreia: 30-50% Tosse: 16-30% Irritação nos olhos: 12% Mialgia: 21% Artralgia: 14% Toxicidade pulmonar: rara Edema: 10%(36%) Fadiga: 14-55%(73%) Pirexia: (36%) Ansiedade: 19% Depressão: 16% Insônia: 12-15% Dor óssea: (25%) Anorexia: 23-50%

44. Alemtuzumab (Campath)

45. Farmacologia: “efeito borboleta” Efeito farmacológico exagerado é um problema frequente e que interfere na segurança Restrição da ação e metabolismo entre espécies é em geral a base para desenvolvimento de testes de toxicidade em modelos animais Alguns modelos de doença apresentam situações únicas para o entendimento da expressão da toxicidade

46. Ação farmacológica exagerada levando a toxicidade

47. Expressão de CD52 em leucocitos Leucócitos: Linfócitos B Linfócitos T Monócitos Macrófagos Timócitos Granulócitos (<5%)

48. Expressão em outros tipos de células “não alvo” Trato reprodutivo masculino Pele Testado e não encontrado em : Eritrócitos Plaquetas Células progenitoras hematopoieticas

49. Toxicidade clinica do CAMPATH Mortalidade relacionada a droga: 13 - 15% Interrupção do tratamento por eventos adversos: 21 - 25% Eventos adversos sérios relacionados a droga: 73- 88% de todos SAEs Infecção oportunista: 28 - 42% no estudo; 50% de natureza grave Toxicidade hematológica > 50% Toxicidade Autoimune

50. Toxicidades mais importantes Dermatologica Síndrome mão-pé hiperpigmentação Gastrointestinal Diarreia Nausea/vomitos Estomatite/mucosite Mielossupressão Neurotoxicidade Aguda Tardia Gastrointestinal Diarreia Nausea/vomitos Mielosuppressão Hipersensitividade Gastrointestinal Diarreia Nausea/vomitos Mielosuppressão Fadiga Alopecia Neutropenia febril Gastrointestinal Mucosite Diarreia Dermatologica Sindrome pé-mão Mielosuppressão MIOCARDIOPATIA Sunitinib Imatinib Sorafenib Traztuzumab Rash cutâneo Gastrointestinal Diarreia Nausea/vomitos Estomatite/mucosite Tosse Fadiga Erlotinib Mortalidade associada a droga 15% Infecção oportunista Mielosuppressão grave Neutropenia febril Alemtuzumab Dermatologica Acne Reações infusionais Doença pulmonar intersticial (rara) Hipomagnesemia Cardiovascular Hipertensão Sangramento Trombose Retardo na cicatrização Perfuração GI Síndrome nefrótica-proteinurica Cetuximab Bevacizumab

51. Paradigma dos 7Rs que estão revolucionando o Tratamento do Câncer Em 2015 seremos capazes de oferecer: Para o Paciente e Tumor Certo ( RIGHT TREATMENT) A Intervenção Certa ( RIGHT INTERVENTION) Pela Razão Certa ( RIGHT REASON) No Local Certo ( RIGHT LOCATION) No Tempo Certo ( RIGHT TIME) Com o Resultado Certo ( RIGHT OUTCOME) Monitorado em Tempo Real ( REAL TIME)

52. O Gato de Alice Se você não sabe onde quer chegar, não importa qual caminho você vai tomar...

53. Carlos F. Pinto [email_address] Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

54. Basic Tools Main driver - Adequate models for the identification and extrapolation to the clinic Pharmacology Pharmacokinetics Toxicology General toxicity assessments Special toxicity assessments

55. Basic Tools Operating environment - Adequacy of supportive tools for scientific understanding and validity of information Assays Immunogenicity Pharmacokinetics GLP

56. Basic Tools Outcome measures - Interpretation of test results Toxicity, identification of organ systems at risk, e.g., testing for auto-antibodies, immune suppression, infection, secondary malignancy Pharmacokinetics, measurement of exposure, washout period Extrapolation of starting dose and dosing regimen