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        FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS




              CINTHYA NEVES RABAIOLI
             MARIA ANGELICA O. BATISTA
             NAYARA APARECIDA CABRAL
               SAMILLA SANTOS SOUZA




LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO
        DE 2000 A 2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO.




                   FERNANDÓPOLIS
                        2012
CINTHYA NEVES RABAIOLI
                   MARIA ANGELICA O. BATISTA
                   NAYARA APARECIDA CABRAL
                     SAMILLA SANTOS SOUZA




LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO DE 2000 A
                 2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO.




                       Trabalho de conclusão de curso apresentado à
                       Banca Examinadora do Curso de Graduação em
                       Farmácia      da     Fundação      Educacional  de
                       Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
                       do título de bacharel em farmácia.


                       Orientadora: Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira
                       Mastrocola

                       Co-orientador: Prof. Msc. Roney Eduardo Zaparoli




          FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
                     FERNANDÓPOLIS – SP
                              2012
CINTHYA NEVES RABAIOLI
                            MARIA ANGELICA O. BATISTA
                            NAYARA APARECIDA CABRAL
                             SAMILLA SANTOS SOUZA




LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO DE 2000 A
                        2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO




                                  Trabalho de conclusão de curso aprovado como
                                  requisito parcial para obtenção do título de bacharel
                                  em farmácia.

                                  Aprovado em: __ de novembro de 20__.




        Banca examinadora                       Assinatura               Conceito
Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira
Mastrocola
Prof. Msc. Roney Eduardo Zaparoli
Profª. Ms. Vânia Luiza Ferreira
Lucatti Sato
Profª. Rosana M. K. Motta




                 Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira Mastrocola
                         Presidente da Banca Examinadora
Dedicamos este trabalho primeiramente a
Deus, pois sem ele, nada seria possível, e
nossos sonhos não seriam concretizados.
Aos nossos pais, que sempre nos deram
apoio,     e estiveram     permanentemente
presentes, sempre acreditando em nosso
potencial.
Aos nossos professores, que sempre
incentivaram nosso aprendizado e nos
garantiram uma excelente formação.
AGRADECIMENTOS


             Agradecemos primeiramente a Deus por nos ter dado a oportunidade
de conquistar uma graduação, pela chance de estarmos aonde chegamos.
             Aos nossos pais que além de terem nos dado a vida sempre
transmitiram uma credibilidade em nosso saber, acreditando em nosso potencial,
nos apoiando em todos os momentos sejam eles difíceis ou agradáveis,
agradecemos também pelo amor e dedicação, pelos ensinamentos que nos
tornaram pessoas honestas e dotadas de educação.
             A nossa professora e orientadora Daiane Mastrocola, que nos orientou
para o término do nosso trabalho, sempre atenciosa nos ajudava em todas as
duvidas com seu carinho e dedicação.
             A todos os professores que com sabedoria, desvendaste conosco a
doutrina didática e a metodologia, esclarecendo muitas de nossas duvidas e nos
auxiliando para nossa formação, nos levando além da teoria, a filosofia e da técnica,
deixamos aqui o nosso respeito, gratidão e a promessa de que levaremos todos os
ensinamentos e multiplicaremos em benefício a saúde.
“Não há transição que implique um ponto
de partida, um processo e um ponto de chegada.
Todo amanhã se cria num ontem, através de um
hoje. De um modo que nosso futuro baseia-se no
passado e se corporifica no presente. Temos de
saber o que fomos e o que somos para sabermos
o que seremos.”


                          Paulo Freire
RESUMO


A Hepatite é uma doença adquirida de muitas formas como: transfusões de sangue,
uso compartilhado de seringas, agulhas e outros instrumentos entre usuários de
drogas, assim como relações sexuais sem preservativo (camisinha), contato
acidental de sangue ou secreções corporais contaminadas pelo vírus, com mucosa
ou pele com lesões também transmitem a doença, gestantes (grávidas) portadoras
do vírus podem transmitir a doença para os bebês, sendo o momento do
nascimento, seja por parto normal ou por cesariana o principal momento de risco
para a transmissão. A Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 2 bilhões
de pessoas no mundo já tiveram contato com o vírus da hepatite B (VHB), e que 325
milhões tornaram-se portadores crônicos. Considerando que muitos indivíduos
infectados são assintomáticos, que as infecções sintomáticas são insuficientemente
notificadas e a gravidade da doença é preocupante, fizemos um levantamento
bibliográfico com objetivo principal de identificar a frequência da hepatite B que
certamente, ainda subestimada. O levantamento de dados confirmou que no Brasil
no Estado de São Paulo o maior número de casos aconteceu no ano de 2011 por
pessoas do sexo masculino com idades entre 30 a 49 anos, sendo a principal via de
contaminação a sexual. A profilaxia da infecção por imunização passiva pré-
exposição, tendo em conta a atual disponibilidade de uma vacina, só se justifica nos
casos de ausência de resposta à vacina ou nos casos em que esta possa estar
contra-indicada.

Palavras - chaves: Hepatite B. Indivíduos infectados. Hepatite B crônica. Hepatite B
Aguda.
ABSTRACT


Hepatitis is a disease acquired in various ways, such as blood transfusions, sharing
needles and other instruments among drug users, sex without condom use,
accidental contact with blood or body fluids contaminated by the virus, contact with
mucous membranes or broken skin can also transmit the disease, pregnant women
carrying the virus can transmit the disease to their babies at birth, either by vaginal
delivery or caesarean section. The World Health Organization estimates that
approximately 2 billion people worldwide have had contact with the hepatitis B virus
(HBV), and 325 million have become chronic carriers. Considering that many infected
individuals are asymptomatic, symptomatic infections that are insufficiently reported
and the severity of the disease is worrying, did a literature review with main objective
to identify the frequency of hepatitis B who certainly still underestimated. The survey
confirmed that in Brazil in São Paulo the largest number of cases occurred in 2011
for males aged 30 to 49, the main route of contamination sexual. Prophylaxis of
infection by passive immunization preexposure, taking into account the current
availability of a vaccine, is justified only in the case of absence of response to
vaccine or in cases where this might be contraindicated.



Key words: Hepatitis B. Infected individuals. Chronic hepatitis B. Acute hepatitis B.
LISTA DE TABELAS


Tabela 1 -   Imunização contra a hepatite B.                           30
Tabela 2 -   Marcadores Sorológicos da Hepatite B Aguda.               32
Tabela 3 -   Marcadores Sorológicos da Hepatite B Crônica.             33
Tabela 4 -   Resultados sorológicos do VHB.                            38
Tabela 5 -   Número de casos por grupo de vigilância epidemiológica.   47
LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS


Figura 1 -   Representação do vírus B e seus antígenos associados.                 16
Figura 2 -   Ciclo de replicação do vírus da hepatite B.                           20
Figura 3 -   Ciclo de vida do VHB.                                                 21
Figura 4 -   Distribuição da hepatite B no mundo.                                  22
Figura 5 -   Esquema de imunização para a vacina da hepatite B.                    30
Figura 6 -   Número de casos de Hepatite B por ano de Notificação.                 43
Figura 7 -   Número de Cicatriz Sorológica de Hepatite B por ano de notificação.   44
Figura 8 -   Distribuição percentual das prováveis fontes.                         45
Figura 9 -   Número de casos de acordo com a faixa etária e sexo.                  45
Figura 10 - Número de caso de coinfecção Hepatite B.                               46
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS


Anti-Hbc – Anticorpo contra o vírus hepatite B.
Anti HBC total – Anticorpo total
AgHbe/HBeAg/Anti-HBe – Antígeno replicação viral.
AgHbs – Antígeno de superfície do vírus da hepatite B.
Anti-Hbs – Anticorpo antígeno Hbs.
ALT – Alanina aminotransferase.
AST – Aspartato aminotransferase.
DNA-VHB – DNA vírus hepatite B.
HbsAg – Proteína superfície do vírus.
Hbs – Proteína de superfície.
Hbc – Proteína core.
IgG – Imunoglobulina G – Anticorpo.
IgM – Imunoglobulina M – Anticorpo.
OMS – Organização Mundial de Saúde.
PCR – Polymerase Chain Reaction (Reação em cadeia da polimerase).
TGO – Transaminase glutâmica oxalacética.
TGP – Transaminase glutâmica pirúvica.
VHB – Vírus da hepatite B.
VHB-AgHbs – Antígeno de superfície.
GT – Gama-glutamiltransferase.
SUMÁRIO



INTRODUÇÃO.................................................................................................................. 13


1 O VÍRUS HEPATITE B................................................................................................            15

1.1 REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B..........................................................                                 18

1.2 CICLO DE VIDA DO VÍRUS DA HEPATITE B.......................................................                                 20


2 EPIDEMIOLOGIA.........................................................................................................        21

                                                                                                                                23
2.2 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS................................................................................

2.1.1 A Infecção .....................................................................................................          23

2.1.2 A Infecção Recente........................................................................................                24

2.1.3 A Infecção Aguda...........................................................................................               24

2.1.4 Hepatite B Fulminante...................................................................................                  24

2.1.5 Hepatite B Crônica........................................................................................                25

2.1.6 Hepatite B Aguda...........................................................................................
                                                                                                                                26

3 PREVENÇÃO HEPATITE B........................................................................................ 26

3.1 IMUNIZAÇÃO PASSIVA E ATIVA...........................................................................                       28

                                                                                                                                29
3.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÕES RECOMENDADAS..................................

3.3 REAÇÕES ADVERSAS DA VACINA HEPATITE B.............................................. 31


3.4 CONTRA-INDICAÇÃO DA VACINA DE HEPATITE B.........................................                                           31


4 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL............................................................................. 31


5 TRATAMENTO DA HEPATITE B..............................................................................                        38


                                                                                                                                41
6 OBJETIVOS..................................................................................................................
7 MATERIAIS E MÉTODOS........................................................................................... 42


8 RESULTADOS E DISCUSSÕES...............................................................................                     43


9 CONCLUSÃO...............................................................................................................   48


REFERÊNCIAS...........................................................................................................       49
13




         INTRODUÇÃO




        As hepatites virais são doenças causadas por diferentes agentes etiológicos,
com tropismo primário pelo tecido hepático, possuem semelhanças do ponto de vista
clínico-laboratorial, mas apresentam importantes diferenças epidemiológicas e
quanto à sua evolução. Têm grande importância pelo número de indivíduos atingidos
e pela possibilidade de complicações das formas agudas e crônicas. A distribuição
das hepatites virais é universal, sendo que pode haver uma grande variação na
prevalência de cada um dos agentes etiológicos dependendo da região onde se
localiza (BRASIL, 2002a.).
        A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que aproximadamente 2
bilhões de pessoas no mundo já tiveram contato com o HBV, e que 325 milhões
tornaram-se portadores da forma crônica do vírus. Em termos mundiais, as taxas de
incidência da hepatite B variam amplamente, de 0,1% a taxas superiores a 30%,
como as verificadas em países asiáticos. Considerando que muitos dos indivíduos
infectados são assintomáticos e que as infecções sintomáticas são insuficientemente
notificadas, a frequência da hepatite B é, certamente, ainda subestimada (BRASIL,
2002a.).
         O Vírus da hepatite B é um protótipo de um vírus pertencente à
família Hepadnaviridae, seu principal hospedeiro é o homem e suas partículas virais
apresentam afinidade pelas células hepáticas, sendo que apenas uma destas
partículas é capaz de infectar o ser humano por ser altamente infectivo. O número
médio de replicações do vírus é de 1011 x por dia (KIDD-LJUNGGREN et al., 2002).
         O contágio do vírus da hepatite B (HBV) se faz por via parenteral, e,
sobretudo, pela via sexual, sendo considerada doença sexualmente transmissível. A
transmissão de mãe para filho (transmissão vertical) também é uma das causas
frequentes de propagação do HBV. De maneira semelhante às outras hepatites, as
infecções causadas pelo HBV são habitualmente anictéricas. Somente 30% dos
casos      apresentam   forma   ictérica   da   doença,   reconhecida   clinicamente.
Aproximadamente 5% a 10% dos indivíduos infectados se cronificam. Caso a
infecção ocorra durante a gestação, parto ou amamentação, a chance de
cronificação é maior, cerca de 85%, e a manifestação da hepatopatia crônica bem
mais precoce. Cerca de metade dos casos crônicos evoluem para doença hepática
14




avançada (cirrose e carcinoma hepatocelular) (BRASIL, 2002a.)
        Uma vez adquirido o vírus B são necessários exames para o diagnóstico da
hepatite B e é feito através dos testes sorológicos que devem estar associados a
marcadores de lesão de células como as enzimas hepáticas ALT (alanina
aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase), e mais recentemente é
realizado o método do PCR (polimerase chain reaction), para detectar a quantidade
de vírus que circula pelo sangue. Os marcadores de lesão celular que facilitam o
diagnóstico da hepatite B surgem no sistema circulatório em tempos diferentes. O
vírus da Hepatite B possui três antígenos principais: HBs, HBe e HBc (WRIGHT et
al., 1992).
        A confirmação diagnóstica da infecção aguda pode ser identificada por
testes sorológicos, do antígeno (HBsAg) e/ou do anticorpo anti-HBc da classe IgM.
O HBsAg encontra-se positivo já no período de incubação, aproximadamente 2
semanas antes do aparecimento da icterícia (ANDRIOLO, 2005).
        A prevenção da hepatite B, exige método de vigilância epidemiológica para
que diminua a ocorrência da infecção, esta prevenção se dá por meio de vacinação.
As pessoas que tem preferência para receber a vacina são indivíduos que se
encontram no grupo de risco, além dos que apresentam diferentes condições
patológicas como: hepatites agudas e crônicas, portadores assintomáticos do vírus
B, infecção perinatal, pacientes com carcinomas hepatocelular e cirróticos. As
gestantes são avaliadas no exame pré-natal (terceiro trimestre) em relação aos
marcadores do vírus B (CDC, 2002; SILVEIRA et al., 2003).
        O tratamento mais adequado para esta doença se dá por meio de consultas
e um aconselhamento ao paciente para um repouso relativo até a normalização das
aminotransferases, liberando-se progressivamente o paciente para atividades físicas
e uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos. De forma prática, deve ser
recomendado que o próprio paciente defina sua dieta de acordo com seu apetite e
aceitação alimentar. A única restrição está relacionada à ingestão de álcool, que
deve ser suspensa por seis meses (BRASIL, 2008).
        No tratamento da hepatite são adotados medicamentos como Lamivudina e
Interferon a ação da lamivudina baseia-se na inibição da síntese dos ácidos
nucleicos e a ação do Interferon é realizado através da inibição da replicação do
DNA e RNA. No caso de retrovírus, a reunião de partículas virais é inibida
(www.misodor.com/FARMACON/LAMIVUDINA.html.; Fundação Osvaldo Cruz).
15




    1. O VIRUS HEPATITE B




        O vírus da hepatite B é um protótipo de um vírus pertencente à
família Hepadnaviridae, seu principal hospedeiro é o homem e suas partículas virais
apresentam afinidade pelas células hepáticas, sendo que apenas uma destas
partículas é capaz de infectar o ser humano por ser altamente infectivo. Seu genoma
é   constituído   por   ácido   desoxirribonucléico   (DNA-VHB),   contendo   3.200
nucleotídeos. O vírus B circula inicialmente no sangue e se multiplica por via
transcriptase reversa nos hepatócitos, seu gene tem ordem, número e sequência
genômica. O número médio de replicações do vírus é de 10 11 x por dia (KIDD-
LJUNGGREN et al., 2002).
        O VHB, foi descrito pelo cientista Baruch Blumberg com a nomeação de
antígeno Austrália em 1965. Por volta de 1970, Dane observou no microscópio
eletrônico a partícula infecciosa do VHB, que ficou denominada como partícula
Dane. Esta partícula tem uma estrutura interna ou um antígeno core do vírus da
hepatite B (Ag Hbc) e no seu interior possui o genoma do vírus a enzima DNA
polimerase/transcriptase reversa, e um invólucro externo ou antígeno de superfície,
é constituído por glicoproteínas, proteínas e lipídeos e compreende 3 componentes
moleculares básicos, o pré S1, pré S2, e pequeno S ou forma predominante com um
diâmetro de 42 nm (CASTRO, 1999).
        Ainda na partícula Dane também encontramos outro antígeno muito
relacionado com ela, o antígeno “e” (HBeAg). O HBeAg é um antígeno solúvel e sua
concentração em soro é proporcional á das partículas de Dane, que seriam todas
infecciosas (DANE et al., 1970).
        O genoma do vírus B é composto por uma molécula circular de cerca de
3200 nucleotídeos, apresentado quatro regiões codificadoras: S, C, P e X. A região
S é dividida em S e pré S, sendo responsável pela codificação da proteína principal
do envelope, o AgHBs (marcador portador do vírus); a região C codifica para a
principal proteína do “core”, o AgHBc que terá como seu produto de clivagem o
AgHBe; a região P codifica o DNA polimerase viral e a região X contendo o AgHBx é
uma proteína transativadora potencialmente envolvida com o processo de
carcinogênese hepática (VERONESI, 2004).
16




         O gene S é dividido em 3 sítios de iniciação, que por consequência surge a
formação de 3 proteínas distintas na superfície com suas formas glicosiladas: a P25
(proteína de cadeia curta ou S), a P33 (proteína de cadeia média ou pré – S2) e a
P39 (proteína de cadeia longa ou pré – S1). Entre estes peptídeos, a P25 é a
predominante e representa o principal antígeno de superfície (HBsAg) que vai
induzir a formação do anticorpo anti-HBsAg. Este peptídeo é encontrado em níveis
elevados nas fases aguda ou crônica da doença (VERONESI, 2004).




Figura 1: Representação do vírus da hepatite B e seus antígenos associados.
Fonte:http://br.monografias.com/trabalhos3/curso-de-biomedicina/curso-de-
biomedicina2.shtml. Acesso 05/09/12.



         A descoberta do DNA viral tem pouca importância na avaliação de pacientes
com infecção aguda, certo que existem diversos marcadores sorológicos
extremamente úteis que fornecem informações diagnósticas e prognósticas
necessárias. Porém, partes do VHB mutantes, podem apresentar modificações
importantes no AgHBs e no antígeno AgHBe fazendo com que não sejam mais
detectados por esses métodos, levando a pesquisa do DNA viral (VERONESI,
2004).
         A microscopia eletrônica, no soro de pacientes infectados, é possível
observar a existência de três tipos de partículas relacionadas com o vírus da
hepatite B. As de tamanho maior têm forma circular de 42 nm de diâmetro, e
correspodem ao vírion infeccioso ou partícula de Dane. Estas partículas estão
17




constituídas por uma cobertura externa que é composta de proteínas, lipídeos,
hidratos de carbono e um núcleo central chamado core de 27 nm. A cobertura
contém o HBsAg (DANE et al., 1970).
       Sabe-se hoje que o vírus B circula em títulos baixos nos fluidos orgânicos e
em altas concentrações no sangue tornando-se 100 vezes mais infectante que o
vírus do HIV e 10 vezes mais infectante que o vírus da hepatite C. Logo após a
exposição com o vírus a pessoa mesmo não apresentando os sintomas da doença
pode ser infectante duas a três semanas antes antecedentes aos primeiros sinais e
se mantém assim durante toda fase aguda e na fase crônica podendo ser infectante
por toda a vida (CDC, 2003).
       No período perinatal há uma maior incidência de cronificação decorrente da
tolerância imunológica nesta fase e, em mulheres lactantes pode-se tornar hepatite
fulminante quando ao mesmo tempo há passagem de Anti-HBc e de Anti-HBe da
mãe para o filho devido a uma resposta imunológica exacerbada e, quando ocorre o
desaparecimento dos anticorpos maternos, as células citotóxicas sensibilizadas pelo
AgHBc e o AgHBe destroem de maneira fulminante os hepatócitos infectados. Além
do aleitamento materno as crianças podem se infectar por transmissão horizontal
por contato interpessoal ou contaminação com líquidos corporais, tais como:
lágrimas, suor, secreção de feridas, urina, e sêmem (SILVEIRA et al., 2003).
       A maioria dos indivíduos que se infectam pelo vírus HBV 93% se recuperam
sorologicamente, bioquimicamente e clinicamente, adquirindo imunidade. Entre 5 a
7% dos pacientes evoluem para as formas crônicas da doença e 1% para hepatite
fulminante. O período de incubação é de 6 a 8 semanas, desde a exposição até o
aparecimento dos sintomas. O HBV está presente no sangue dos indivíduos
infectados na fase aguda, crônica e durante o período de recuperação
(covalescença) (FERREIRA, 1996).
       O VHB é transmitido principalmente por exposição percutânea ou mucosa
aos fluidos orgânicos e sangue contaminado. São modos de transmissão do VHB:
relação sexual sem proteção com parceiro infectado, uso de drogas injetáveis ou
inaláveis, compartilhamento ou reutilização de agulhas ou materiais pérfuro-
cortantes contaminados (ex: aparelho de barbear, alicates de cutícula, material não
esterilizado para procedimento cirúrgico, colocação de piercing, brinco, tatuagem,
acupuntura), transfusão de sangue e seus componentes, produtos derivados do
plasma, hemodiálise se não forem adotadas as precauções padrão, Perinatal
18




(transmissão da mãe portadora do VHB (AgHBs positivo) para o filho principalmente
durante o parto) transmissão horizontal (principalmente nas crianças em cujo
domicílio exista um membro portador crônico do VHB). O risco de infecção é maior
nos primeiros cinco anos de vida (BRASIL, 2008).




1.1 Replicação do VHB




       Nos pacientes portadores da hepatite B crônica (definida sorologicamente
como persistência do antígeno de superfície do VHB-AgHbs por mais de 6 meses)
pode-se observar, durante a sua longa evolução, a presença de fases diferentes e
de duração variável; a primeira, em geral, correspondendo à períodos mais precoces
da doença, o VHB demonstra intensa replicação no soro do AgHbs, do antígeno “e”
(AgHbe), do próprio DNA-VHB, detectado pela técnica PCR (Polymerase Chain
Reaction) além dos anticorpos contra o core viral (anti-Hbc) da classe IgG e,
ocasionalmente, da classe IgM. A biópsia hepática nesses indivíduos mostra
atividade inflamatória portal e periportal que variam de leve a intensa, na
dependência do grau imunitário do paciente (FERREIRA, 2004).
       O VHB, nessa fase, ainda não se encontra integrado ao genoma do
hepatócito, existindo sob forma epissomal; a expressão de antígenos virais na
membrana do hepatócito é abundante, facilitando a ação de linfócitos T citotóxicos.
Esse período pode persistir por vários anos. Ao longo do tempo, entretanto, esses
pacientes tendem a permanecer positivos para o anti-Hbe, indicando que o grau de
replicação reduziu, trazendo como consequência a diminuição da reação
inflamatória no fígado (FERREIRA, 2000).
       O VHB replica-se por via transcriptase reversa e o gene do VHB tem ordem,
número e sequência genômica homólogos aos de certos retrovírus. O vírus B circula
primariamente   no   sangue    e   replica-se   nos   hepatócitos   em   torno   de
(100.000.000.000 cópias mL) x por dia (KIDD-LJUNGGREN et al.,2002).
       A infecção do VHB compreende inicialmente pela sua entrada no hepatócito,
que denomina como um tropismo primário, a exclusão do seu material genético e a
sua localização no compartimento celular é onde acontece a primeira fase de
replicação, a replicação deste material e sua transcrição e tradução, e finalmente a
19




reunião dos vários componentes do vírus em novas partículas “filhas” sendo
exportadas para fora da célula infectada (RIBEIRO, 1997).
        O processo inicia-se pela entrada do vírus no hepatócito e envolve
receptores específicos do vírus na região pré-S1, aminoácidos 21-47 contidos em
seu invólucro, que se anexam ao receptor da célula do fígado ainda desconhecido
liberando seu código genético (RANEY; MCLACHLAN, 1991).
        Dentro da célula infectada do fígado, o genoma do VHB encontra-se numa
forma relaxada ou RC-DNA. Este DNA é circular, mas não é fechado e tem cerca de
3,2 Kb de comprimento. Para começar o ciclo de replicação este genoma vírico é
transformado numa cadeia circular fechada de DNA com ligações covalentes
(cccDNA) pela DNA polimerase vírica (BECK; NASSAL, 2007).
        A partir da cadeia de cccDNA, são transcritos pela RNA polimerase vários
genomas e subgemonas de RNA. Estes RNA pré-genômicos (pgRNA) também
conhecido como vírus imaturos, são encapsulados, transportados para o citoplasma
e sequencialmente convertido na cadeia negativa do DNA pela transcriptase
reversa. A medida que o RNA se transforma em DNA ele vai se degradando através
da atividade da RNAse H. na região DR1, porém, a degradação do RNA não é
completa e o oligoribonucleotídeo terminal é emparelhado com a região DR2 perto
do terminal 5 da mesma cadeia menos negativa onde atua como iniciador da síntese
da cadeia mais positiva. A síntese da cadeia positiva é então iniciada e as partículas
do core, contendo DNA vírico, são então envolvidas por AgHBs e excretadas para
fora da célula ou transportadas para o núcleo formando novamente o cccDNA
(BECK; NASSAL, 2007).
        Há 4 cadeias de leitura aberta na cadeia positiva do genoma: o gene pré-
S/S que codifica as proteínas do invólucro do vírus (AgHBs); o gene pré-C/C que
codifica uma proteína solúvel (AgHBe) e a proteína da nucleocápsideo (AgHBc); o
gene P que codifica a DNA polimerase/transcriptase reversa e o gene X codifica
uma proteína de significado desconhecido (LOK; MCMAHON, 2001).
20




Figura 2: Ciclo de replicação do vírus da hepatite B.
Fonte: Beck J, Nassal M, World Journal of Gastroenterology, 2007,13:4948-64. Acesso em
10/09/2012.



1.2 Ciclo de vida do VHB




        O VHB, tal como todos os vírus, tem que primeiramente se anexar a uma
célula hospedeira capaz de suportar sua replicação. As células do fígado são as
escolhidas por serem mais efetivas para a replicação porém existem também outros
locais extrahepáticos que também conseguem suportar tal replicação, mas a um
nível mais baixo. (RANEY; MCLACHLAN, 1991).
        Quando o vírus entra em contato com o fígado inicialmente ataca a
membrana de suas células causando a infecção proveniente da partícula “core” que
se liga pela glicoproteína de superfície pré-S1 a um receptor do hepatócito liberando
seu conteúdo de DNA e o DNA polimerase no núcleo das células do fígado. No
interior do núcleo da célula o DNA induz a produção de RNA mensageiro, proteínas
de superfície (HBs), proteína core (HBc), DNA polimerase, proteína HBe e outras
proteínas desconhecidas e enzimas produzidas pelas células do fígado. Após a
entrada na célula inicia-se o processo de replicação liberando os vírus gerados para
o meio externo. (RANEY; MCLACHLAN,1991).
        A DNA polimerase vai incentivar as células do fígado a produzir cópias do
vírus que vão ser liberadas da membrana das células do fígado para a circulação
sanguínea podendo infectar outras células do fígado, onde irão se replicar. Contudo,
21




ao longo da replicação, podem ocorrer erros originando cadeias diferentes ou
cadeias mutantes da hepatite B (RANEY; MCLACHLAN,1991).




Figura 3: Ciclo de vida do VHB.
Fonte: http://www.labmed.pt/NotasTecnicas08.asp. Acesso em 10/09/2012.



        Esta fase de viremia há um alto grau de replicação e alteração das enzimas
hepáticas. Em condições normais, o quadro evolui favoravelmente e a replicação
cessa (ROBINSON et al., 1974).




 2. EPIDEMIOLOGIA




        O vírus da hepatite B está distribuído mundialmente, pois há indivíduos
infectados em todo mundo. O vírus tem tendência a diminuir em países
desenvolvidos, devido à existência da vacina (CASTRO, 1999).
        O vírus esta distribuído desigualmente, mas podendo ser considerado em
três níveis diferentes de endemia (CASTRO, 1999).
22




Figura 4: Distribuição da hepatite B no mundo.
Fonte: http://www.criasaude.com.br/N3397/doencas/hepatite-b/estatisticas-hepatite-b.html




        Os países como, África, Sudoeste Asiático, Sul da China, Bacia Amazônica,
Alasca e Groenlândia possuem endemia elevada onde 8 a 20% são portadoras da
infecção e 70 a 90% possuíram contato com o vírus. Nessas regiões citadas a cima
a transmissão vertical do VHB tem muita importância já que ele se limita à de
crianças de pouca idade. Já na Europa Oriental, próxima do Oriente e Bacia
Mediterrânea são regiões de endemia média onde 2% a 7% da população são
portadores do vírus, onde a endemia é baixa. As regiões da Europa Ocidental,
América do Norte e Austrália, os portadores do vírus são menores que 2%. Nas
áreas de média e baixa endemia os adolescentes e adultos são os mais infectados
(CASTRO, 1999).
         OMS calcula que cerca de 2 bilhões de pessoas em todo mundo já teve
contato com o VHB, sendo que 325 milhões de pessoas se tornaram portadores
crônicos do vírus (CDC, 1991).
        Muitas das pessoas infectadas não apresentam sintomas considerando que,
as infecções sintomáticas não são muito notificadas, sendo que a ocorrência da
hepatite B é ainda subestimada. No Brasil o Ministério da Saúde calcula que pelo
menos 15% da população já teve contato com o vírus, e 1% da população apresenta
a doença crônica deste vírus (DONALÍSIO, 2002; BRASIL, 2003).
23




2.1 Manifestações clínicas




        As manifestações clínicas estão ausentes ou são bastante leves e atípicas
no primeiro contato com o vírus da hepatite B, podendo apresentar formas clínicas
oligo/assintomática ou sintomática, simulando um quadro gripal. Após alguns dias
com esta infecção hepatológica, a apresentação é típica, com os sinais e sintomas
característicos da hepatite como febre, icterícia e colúria (FUNASA, 2005).




2.1.1 A infecção




        A infecção causada pelo HBV é habitualmente anictérias sendo que 30%
das pessoas apresenta a doença na forma ictérica, reconhecida clinicamente. Sendo
mais ou menos de 5% a 10% das pessoas adultas infectadas vão para fase crônica.
Quando a transmissão ocorre vertical o risco dela ser crônica nos recém-nascidos de
gestantes com evidência de replicação viral, é 70% a 90% e entre 10% a 40% não
tem ocorrência de replicação viral. 70% a 90% das infecções ocorridas em crianças
de 5 anos são crônicas, e 20% a 25% dos casos crônicos com replicação viral se
evoluem para doença hepática avançada (cirrose e hepatocarcinoma) (BIBLIOTECA
VIRTUAL DO MINISTÉRIO DA SAÚDE).
        Em cerca de 90 a 95% dos casos, a infecção aguda resolve-se com o
desaparecimento do antígeno HBsAg e o desenvolvimento de imunidade protetora,
mas em cerca de 1% dos casos a infecção aguda pode ter uma evolução fulminante.
A evolução para a cronicidade é mais frequente e a doença é, eventualmente, mais
grave quando a infecção é adquirida por transmissão vertical ou no pós-parto
(CASTRO, 1999).
24




2.1.2 Infecção Recente




        Na infecção recente a maioria das infecções pelos vírus hepatotrópicos são
assintomáticas, independente do agente causador. Uma parcela dos indíviduos
infectados apresentará sintomas inespecíficos ou o quadro clínico de hepatite aguda
(FUNASA, 2002).




2.1.3 Infecção Aguda




       Na infecção aguda a maioria dos casos de hepatite B aguda se deve ao
vírus A e B. A hepatite aguda pode apresentar início de anemia, anorexia, febre
branda, dor de cabeça, dor no quadrante superior direito do abdomem, icterícia das
mucosas e da pele colúria e hipocolia fecal. Na maioria das vezes, tem evolução
benigna, regredindo em semanas ou poucos meses, independente de tratamento e
raramente, poderá evoluir para forma grave (FUNASA, 2002).




2.1.4 Hepatite B Fulminante




        Na hepatite B fulminante a infecção aguda evoluiu de forma desfavorável,
levando o paciente à insuficiência hepática em dias até oito semanas. Tem alta taxa
de letalidade, necessitando de tratamento em serviço especializado, terapia
intensiva ou mesmo transplante hepático (FUNASA, 2002).
       O portador assintomático é caracterizado por indivíduos com infecção
crônica, sem evidências de inflamação ou dano hepatocelular. Apresentam evolução
benigna, sem consequências para sua saúde. Apesar de não apresentarem
sintomas, estes indivíduos transmitem a hepatite e têm importância epidemiológica
na perpetuação da endemia (FUNASA, 2002).
25




2.1.5 Hepatite B Crônica




       A hepatite B crônica apresenta inflamação hepática agressiva, que poderá
evoluir como consequência a cirrose, o carcinoma hepatocelular e/ou a insuficiência
hepática. Eventualmente, a infecção crônica só é dignosticada quando a pessoa
apresenta sinais e sintomas aparentes desta doença (FUNASA, 2002).
       A hepatite B crônica geralmente se divide em 2 fases ao longo da vida sendo
que a primeira caracterizada por uma replicação viral pronunciada com o sistema
imune exercendo tentativas de eliminar o vírus como consequencia a destruição dos
hepatócitos e a elevação das transaminases e a segunda caracterizada por baixos
ou indetectáveis níveis de replicação viral, com normatização das transaminases
(CASTRO, 1999).
       Na primeira fase para a segunda, ocorre a negativação do HbeAg com
surgimento do soro de anticorpos contra o antígeno “e” do vírus da hepatite B (anti
Hbe), chamada soroconversão, tornam-se HbeAg negativos, predominantes com
níveis de VHB DNA altos níveis de ALT elevados. Esses pacientes são portadores
de uma variante do VHB que não produz HbeAg devido a mutação no pré core ou
região promotora do pré-core. Nesses pacientes são necessários testes de
quantificação viral. A reação em tempo real quantitativa da cadeia de polimerase tem
sido utilizada para quantificação do vírus B e tem se mostrado muito sensível,
acurada e tem uma ampla faixa de linearidade (podendo atingir de 400 a 10 bilhões
de cópias sem distorções), tendo combinado as boas características de outros testes
(CASTRO, 1999).
             Estudos experimentaram ter êxito em correlacionar a carga viral com a
atividade de infecção, mostrando que cargas virais abaixo de 50.000 a 100.00
cópias estão associadas com carreadores não sintomáticos e quantificações acima
desses valores estão associados com hepatite crônica em atividade. Essa também
seria aproximadamente a carga viral a partir da qual os exames de DNA-HBV por
hibridização ou DNA ramificado ficariam positivos (CASTRO, 1999).
26




2.1.6 Hepatite B Aguda




        Os pacientes portadores de hepatite B aguda tem como evolução as fases
prodrômicas com sintomas inespecíficos de anorexia, náuseas e vômitos, alterações
do olfato e paladar, cansaço, mal-estar, artralgia, mialgias, cefaléia e febre baixa. A
ictérica aparece depois de 5 a 10 dias da fase prodrômica caracterizando-se pela
redução da intensidade destes sintomas e ocorrência de icterícia; e convalescença
com a sintomatologia desaparecendo gradativamente geralmente em 2 a 12
semanas (CASTRO, 1999).




   3. PREVENÇÃO HEPATITE B




        A prevenção da hepatite B, exige método de vigilância epidemiológica, já
que seu objetivo é diminuir a ocorrência da doença e assim diminuir                 as
consequências que o vírus pode causar (CDC, 2002).
        Tudo deve ser avaliado neste contexto, desde os indivíduos que se
encontram no grupo de risco, além dos que apresentam diferentes condições
patológicas como: hepatites agudas e crônicas, portadores assintomáticos do vírus
B, infecção perinatal, pacientes com carcinomas hepatocelular e cirróticos. As
gestantes são avaliadas no exame pré-natal (terceiro trimestre) em relação aos
marcadores do vírus B (CDC, 2002; SILVEIRA et al., 2003).
        Nos últimos tempos, muitas conquistas aconteceram com o desenvolvimento
das vacinas protetoras contra a hepatite B. Vacinas com alto grau de eficácia estão
no mercado para prevenir as infecções pelo VHB; e esta foi a primeira a ser
descoberta em 1980 e feita com plasma humano. Mais tarde, foi substituída por
vacinas sintetizadas pela técnica do DNA recombinante (BRASIL, 2003).
        Recentemente vem sendo disponibilizado ao mercado, vacinas contra
hepatite viral associadas à antígenos do vírus B, e vacinas ajustadas com os
antígenos de outros agentes infecciosos. Hoje em dia a imunoprofilaxia da hepatite
B é feita por vacinas de confiança, disponível quase em todo o mundo, e estão bem
documentadas nos órgãos de saúde. Entre as finalidades principais da vacinação do
27




vírus da hepatite B estão: a prevenção da doença aguda, a minimização da
transmissão viral e, coibir a cronificação da hepatopatia e sua evolução para
hepatocarcinoma/e ou cirrose (BRASIL, 2003).
       A maneira utilizada pela OMS e aderida pelas Organizações oficiais para
conter a infecção do vírus B, foi de vacinar todas as crianças quando nasciam. Ao
vacinar estas crianças eles preveniam a cronificação da doença, a contaminação no
início da vida, a contaminação horizontal, tão comum nas residências onde existiam
portadores do vírus da hepatite B. Assim, quando a criança é vacinada no início de
sua vida, existe maior probabilidade da realização de séries completas de vacinação
(CDC, 2004; SHETE; DAUM, 2002).
       No Brasil existe um programa denominado Programa Nacional de
Imunizações (PNI) que orienta sobre a primeira dose da vacina ser administrada ao
recém-nascido, nas primeiras 12 horas de vida, para evitar a transmissão vertical, na
maternidade. Caso haja a duvida de saber se a criança ou o adolescente (01 a 19
anos) foi ou não vacinado, deve-se iniciar a série de vacinas (BRASIL, 2003).
       Os esquemas das doses podem variar, mas costuma-se administrar três
doses. A segunda dose e a terceira dose devem ser aplicadas após 1 e 6 meses da
primeira dose aplicada. Caso a série seja interrompida após a primeira dose, a
segunda deve ser administrada o quanto antes e a terceira depois de 2 meses da
segunda. Caso, aconteça da terceira dose faltar, a mesma deve ser administrada
imediatamente (MAST et al., 2005).
       A vacina deve ser aplicada Intra Muscular (IM), na dose de 0,06 ml/Kg peso
corporal, e caso a dose ultrapasse 5 mL deve dividir a aplicação em mais duas áreas
diferentes. A maior eficácia da profilaxia é obtida com o uso recente (dentro de 24
horas após o nascimento ou após o eventual acidente). Não existe indícios de que
haja benefício na utilização da HBIG uma semana após o contágio (ALTER, 2002).
       A vacinação rápida funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida,
e as outras doses após 1,2 meses e reforço aos 12 meses; Já a vacinação
acelerada funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida e as outras após 7
e 21 dias e reforço aos 12 meses; e ainda existe o esquema de 2 doses, que
funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida e outra 6-12 meses após
(MAST et al., 2005).
       A proteção contra o vírus, aumenta de acordo com as doses aplicadas; ela
por sua vez é muito eficaz, apresentando taxas de proteção de 95% com uma
28




variação de 80 a 100% em indivíduos que foram submetidos à todas as doses.
Quando os anticorpos estiverem maiores ou iguais a 10 mUI/mL6 em relação aos
HBsAg (anti-HBs), considera-se estado de proteção, já que a vacina induziu a
formação de anticorpos contra o antígeno. Uma série completa de três ou quatro
doses da hepatite B proporciona uma resposta protetora em mais de 90% dos
adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis. A vacina
promove uma resposta exata em aproximadamente 90% dos adultos e 95% das
crianças, com a detecção de títulos de anticorpos entre 1.000 e 3.000 mUI/mL nos
adultos e geralmente acima de 5.000 mUI/mL nas crianças (TRIVELLO et al., 1995).
       Na faixa etária pediátrica, a vacina alcança um nível de proteção que
equivale a 16 a 40% após uma única dose, 80 a 95% depois de duas doses e 98 a
100%, seguindo três doses. Nos recém-nascidos prematuros, que possuem menos
de 2 Kg de peso, os níveis de anticorpos são mais baixos e as taxas de
soroconversão menores (DAVIS, 2005).
       Os autores afirmam haver necessidade de avaliar a soroproteção após a
terceira dose da vacina ou administrar uma dose de reforço aos 12 meses. Nos
adolescentes e adultos, as taxas de respostas de anticorpos são de 20 a 30% após
uma dose, 75 a 80% seguindo duas doses e 90 a 95% depois de três doses. A
garantia da eficácia em longo prazo é por causa da resposta anamnética anti-HBs
(CDC, 2004; DAVIS, 2005).
       Os fatores que fazem a diminuição da imunogenicidade da vacina da
hepatite B, além dos cuidados inadequados com o material, incluem: idade acima de
40 anos, sexo masculino, tabagismo, obesidade e deficiência imunológica (CDC,
2004; DAVIS, 2005).




3.1 Imunização passiva e ativa




       A imunização passiva ocorre devido a pré-exposição profilática à
imunoglobulina da Hepatite B. A imunoglobulina, tem anticorpo para o AgHBs, que
faz uma proteção efetiva, mas é uma proteção temporária, contra a infecção. Mas
esta preparação tem uma disponibilidade limitada mas deveria ser dada se possível,
29




até as 48 horas após a exposição, parentérica ou mucosa, ao material AgHBs-
positivo. Também se aconselha a dar em crianças nascidas de mães que
desenvolvem hepatite B aguda no último trimestre da gravidez ou que são
portadoras de AgHBs altamente infecciosas. O bebê deve receber a imunoglobina
logo depois do nascimento, não podendo passar de 48 horas, deve ser
complementada por doses adicionais durante os primeiros seis meses de vida, e por
três doses de vacina da hepatite B. Mas isso pode indicar algumas vezes, a
proteção temporária de parceiros sexuais e outros contatos familiares, que pode
estar em alto risco, a partir de casos de hepatite aguda B. Sua dose inicial de 5 mL
(500 mg de imunoglobulina total) deve ser dada intramuscularmente e repetida
depois de 1 mês (REID; GRIST, 1989).
       A imunização ativa é a vacinação com os antigênios recombinantes da
Hepatite B. As primeiras tentativas para a produção da vacina contra hepatite foram
realizadas em 1970 por Krugman, em Nova Iorque. Pode se observa que quando
uma solução diluída do soro de hepatite B era fervida durante um minuto, isto
prevenia ou modificava a hepatite B em cerca de 70% das pessoas quando elas
eram subsequentemente confrontadas com material infeccioso. Existem dois tipos
disponível vacina de hepatite B sendo cormecializada. A primeira é preparada a
partir de AgHBs que é extraído do plasma de portadores do vírus. Essa vacina é
bem tolerada, tem uma alta efetividade e segurança, mas o seu fornecimento é
limitado pela disponibilidade do plasma para a sua produção e pelo rigoroso e
extenso processo para purificar e libertar do VHB infeccioso e outros agentes
possíveis que possam estar presentes no plasma. A segunda se basea numa
recombinação genética de antígenos produzidos em culturas de fungos. Essa vacina
vem sendo considerada igualmente efetiva e segura em ensaios de campo (REID;
GRIST, 1989).




3.2 Esquemas administrações recomendadas (medicação)




       A vacinação tem um esquema que consiste em três doses de vacina da
hepatite B: a primeira dose dada na data escolhida; a segunda dose dada 1 mês
30




mais tarde; a terceira dose dada 6 meses depois da primeira dose, como um
“reforço”.




Figura 5. Esquema de imunização para a vacina da hepatite B
Fonte: http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2001/Imuno01_Hepatite%20B.htm



        O volume usado da vacina varia com a idade e a categoria do doente. A
vacina deve ser bem agitada antes de usar; depois de misturada, torna-se numa
suspensão branca ligeiramente opaca (REID;GRIST, 1989).


Tabela 1 : Imunização contra a hepatite B.


 Grupo de doentes                  Primeira dose          Segunda          Terceira dose
                                                          dose
 Crianças (do nascimento até aos   0,5 mL (10 µg)         0,5   mL   (10   0,5 mL (10 µg)
 10 anos de idade).                                       µg)
 Recém-nascidos de mães AG HBs     0,5mL(no nascimento)   0,5 mL           1,0 mL (20 µg)
 positivo.                         mais imunoglobulina
 Adultos e crianças acima de 10    1,0 mL (20µg)          1,0 mL (20µg)    2,0 mL (40 µg)
 anos de idade.
 Pacientes   de     diálise    e   2,0 mL (40 µg)         2,0   mL   (40   0,5 mL
 imunocomprometidos                                       µg)

Fonte: Reid,D & Grist,N.R.(1989).Imunização contra a hepatite B, Nursing- Revista Técnica
de Enfermagem, Lisboa,20:44-48. Biblioteca Virtual do Ministério da Saúde:
http://www.saude.gov.br/bvs
31




3.3 Reações adversas da vacina hepatite B




       As reações adversas mais frequentes que podem ocorrer, de 1% a 6% das
crianças e adultos vacinados são dores no local da injeção e febre baixa. Mal-estar,
cefaleia e fadiga pode vir a acontecer (FUNASA, 2001).
       Dor e hiperemia no sítio de injeção são os mais comuns efeitos adversos
provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de
alumínio. Aproximadamente 15% dos indivíduos vacinados sofrem um ou mais
sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou
fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação (MAST et al., 2005;
SHOENFELD, 1999; SZMUNESS et al.,1980).




3.4 Contra-indicação da vacina de hepatite B




       Não há casos suficientemente relatados de contra-indicação desta vacina,
porém, pode haver uma ocorrência muito rara de reação anafílática sistêmica
seguindo-se à aplicação de dose anterior (FUNASA, 2001).




   4. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL




       O Diagnóstico da hepatite B é feito através dos testes sorológicos são os
“marcadores imunológicos” que é a fração antigênica do vírus, as técnicas utilizadas
são ezimaimunensaio (ELISA), pois tem a mesma sensibilidade e especificidade das
técnicas por radioimunoensaio (RIE), tem outras técnicas como detecção de
anticorpos anti IgM (MEIA) e quimioluminescência, pois também tem resultados
satisfatórios. Também pode ser feito por testes de biologia molecular, é um método
de detecção direta , tem alto grau de sensibilidade, de uma região do genoma (DNA
32




ou RNA) do vírus, os testes são hibridação, essa técnica tem alta sensibilidade para
detectar o DNA do HBV, e a reação de polimerase em cadeia (PCR). O vírus da
Hepatite B possui três antígenos principais: HBs,HBe e HBc (FERREIRA; ÁVILA,
2001).


Tabela 2: Marcadores Sorológicos da Hepatite B Aguda.

MARCADOR           SIGNIFICADO
HBsAg              É o primeiro marcador que aparece no curso da infecção pelo
                   HBV. Na hepatite aguda, ele declina a níveis indetectáveis
                   rapidamente.

Anti-HBc IgM       É marcador de infecção recente, encontrado no soro até seis
                   meses após a infecção. Na infecção crônica, pode estar presente
                   enquanto ocorrer replicação viral.

Anti-HBc IgG       É marcador de longa duração, presente nas infecções passadas e
                   crônicas.

HBeAg              Representa contato prévio com o vírus marcador de replicação
                   viral.


HBV-DNA            Sua positividade indica alta infecciosidade níveis de HBV-DNA
(quantitativo)     durante a fase de replicação intensa do vírus em geral estão acima
                   de 100.000 cópias/ml. Níveis abaixo de 100.000 cópias/ml podem
                   ser detectados em qualquer fase da doença, mesmo na
                   convalescência.

Anti-HBe           Surge após o desaparecimento do HBeAg, indica o fim da fase
                   replicativa

Anti-HBs           É o único anticorpo que confere imunidade ao HBV. Está presente
                   no soro após o desaparecimento do HBsAg, sendo indicador de
                   cura e imunidade. Está presente isoladamente em pessoas
                   vacinadas

Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Programa Nacional
de Hepatires Virais. Hepatites Virais: o Brasil está atento – Brasília: Ministério da Saúde,
2002.



         A hepatite aguda se caracteriza pela sua intensa replicação viral, que ocorre
tanto nas formas sintomáticas, quanto nas oligoassintomáticas, o período de
incubação varia de 2 a 6 meses. Cerca de 6 semanas após a contaminação, o
HBsAg já se encontra presente no soro, podendo permanecer positivo nos casos
33




agudos por mais de 180 dias, e seu desaparecimento dá lugar ao anti-Hbs, fase esta
denominada de janela imunológica. Pacientes persistentes com o HBsAg no soro
além de 6 meses são considerados portadores crônicos da doença (FERREIRA;
AVILA, 1996).


Tabela 3: Marcadores Sorológicos da Hepatite B Crônica.

MARCADOR           SIGNIFICADO
HBsAg              Sua presença por mais de seis meses é indicativa de hepatite crônica.


HBeAg              Na infecção crônica está presente enquanto ocorrer replicação viral,
                   exceto nas cepas com mutação pré-core (não produtoras da proteína
                   “e”)

Anti-HBe           Sua presença sugere redução ou ausência de replicação viral. Seu
                   surgimento indica melhora bioquímica e histológica

HBV-DNA            Como níveis de HBV-DNA podem ser encontrados em qualquer fase
(quantitativo)     da doença, para monitorar tratamento é necessário utilizar o teste
                   quantitativo. Considera-se positivo o resultado > 100.000 cópias/ml

Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Programa Nacional
de Hepatires Virais. Hepatites Virais: o Brasil está atento – Brasília: Ministério da Saúde,
2002.



         Indivíduos com hepatite B (definida sorologicamente como persistência do
HBsAg por mais de 6 meses) pode-se observar, durante sua longa evolução, a
presença de 2 fases distintas e de duração variável; na primeira, em geral,
corresponde a períodos iniciais da doença, o VHB demonstra intensa replicação,
comprovada pela presença no soro do HBsAg, do antígeno “e” (AgHBe), do próprio
DNA viral (DNA-VHB), detectado por técnica de PCR, além dos anticorpos contra o
core viral (Anti-HBc) da classe IgG e ocasionalmente, da classe IgM. Este período
pode persistir durante anos, porém os pacientes infectados tendem a permanecer
positivos para o Anti-HBe, indicando que o grau de replicação reduziu (FERREIRA;
AVILA, 1996).
        O período de incubação do HBV é de cerca de 40 a 180 dias, podendo estar
relacionada com à quantidade do inoculo e ao modo de transmissão e o período de
efetividade pode se propagar ao longo de várias semanas antes do inicio dos
primeiros sintomas até o final da fase aguda e, pode prolongar-se por vários anos
dependendo da replicação do vírus no individuo portador (BENENSON, 1995).
34




         Em função do potencial de gravidade do vírus da hepatite B, os casos
deverão ter prioridade na investigação para a tomada de medidas cabíveis. Os
comunicantes de cada caso deverão ser triados com pesquisas sorológicas do
marcador HBsAg. Os indivíduos negativos deverão ser vacinados contra o vírus da
hepatite B e os sorologicamente positivos deverão ser encaminhados para os
serviços de atendimento clínico especializado (FUNASA, 2001).
         A confirmação diagnóstica da infecção aguda pode ser identificada por testes
sorológicos, do antígeno (HBsA) e/ou do anticorpo anti-HBc da classe IgM. O HBsAg
encontra-se positivo já no período de incubação, aproximadamente 2 semanas antes
do aparecimento da icterícia. Entretanto, o diagnóstico do HBV na fase aguda pode
ser dificultado nas seguintes situações: o AgHBs pode ser negativo na fase inicial da
doença se caso o doente não for examinado ou se caso ocorrer co-infecção com
outro vírus, como o da hepatite D ou C, por fenômenos de interferência vírica e
podem inibir a replicação do vírus da hepatite B. O anti-HBc da classe IgM torna-se
positivo no inicio do quadro clinico e persiste por cerca de 4 a 6 meses (ANDRIOLO,
2005).
         Na fase aguda da doença, a presença do antígeno “e” (HBeAg) representa
infectividade, quando este antígeno torna-se negativo por neutralização pelo
anticorpo (anti-HBe), a doença não evolui para fase crônica e tem uma positividade
no prognóstico (ANDRIOLO, 2005).
         Entre primeira fase (contato com o vírus) e a segunda (replicação viral),
ocorre a negativação do HbeAg com surgimento do soro de anticorpos contra o
antígeno “e” do vírus da hepatite B (anti-Hbe), chamada soroconversão, tornando o
HbeAg negativos, predominando os níveis de VHB DNA, e altos níveis de ALT
(alanina aminotransferase). Esses pacientes são portadores de uma variante do
VHB que não produz HbeAg devido a mutação no pré core ou região promotora do
pré-core. Nesses pacientes são necessários testes de quantificação viral. A reação
em tempo real quantitativa da cadeia de polimerase tem sido utilizada para
quantificação do vírus B e tem se mostrado muito sensível, acurada e tem uma
ampla faixa de linearidade (podendo atingir de 400 a 10 bilhões de cópias sem
distorções), tendo combinado as boas características de outros testes (CASTRO,
1999).
         O diagnóstico de cura da doença e desenvolvimento da imunidade é visto
quando ocorre o desaparecimento do HBsAg, a presença de anti-HBc da classe IgG
35




e o surgimento de anticorpos anti-HBsAg (ANDRIOLO, 2005).
        Os métodos utilizados para a detecção do vírus da hepatite B são os
métodos por biologia molecular e entre esses métodos estão:
      Hibridização – esta técnica foi amplamente utilizada por apresentar alta
       sensibilidade para detectar o DNA do VHB (10 a 500 pg/mL).
      Branched-DNA ou b-DNA-Chiron – quantificação do HBV-DNA, tem sido
       usada como parâmetro preditivo de resposta ao tratamento em pessoas com
       hepatite B crônica. Esta técnica de DNA ramificado apresenta boa
       reprodutibilidade, porém sua sensibilidade é baixa (>700.000 cópias/mL).
      Reação em Cadeia Polimerase (PCR) – para DNA do VHB é muito mais
       sensível do que a técnica da hibridização (10.000 vezes mais), podendo
       detectar até 10 genomas por mL.
        Os melhores métodos confirmatórios para o estado de infecção do VHB são
as técnicas de biologia molecular, como, por exemplo, o PCR VHB-DNA. A
quantidade do HBV-DNA no soro é proporcional à carga viral presente, estando
associada à replicação viral. A presença e a quantidade de HBV-DNA no som
podem ser determinadas pelas técnicas de hibridização, na qual, as quantidades de
HBV-DNA são expressas em pg/mL ou em equivalentes de genoma/mL. Pelo menos
10 vírions devem estar presentes no soro para serem detectados pelo ensaio da
hibridização. Esta pesquisa é útil para diagnosticar replicação (grau de
infectividade), resposta terapêutica específica e, pode ser útil, também para detectar
o HBV-DNA, nos casos de hepatites crônicas anti-HBe reagentes. O genoma do
VHB pode, ainda, ser isolado, clonado, quantificado e sequenciado pelas técnicas da
PCR (VERONESI, 2004).
        No diagnóstico da hepatite B existem exames inespecíficos e provas
específicas para um prognóstico preciso da doença, estes são:


        - Exames inespecíficos:


            Aminotransferases - Os marcadores de agressão hepatocelular que
são    AST/TGO      (aspartato    aminotransferase)    e    a    ALT/TGP     (alanino
aminotransferase). Quando o paciente esta na face agudas, podem atingir valores
até 25 a 100 vezes acima do normal, sendo que alguns pacientes apresentam
níveis baixos. Essas enzimas começam aumentar uma semana antes do início da
36




icterícia e volta ao normal a três a seis semanas após o curso clínico da doença.
Nas formas crônicas geralmente não ultrapassam 15 vezes o valor normal, por
vezes, em indivíduos assintomáticos, é o único exame laboratorial sugestivo de
doença hepática.
            Bilirrubinas – após o aumento das aminotransferases, a bilirrubina vai
ser aumenta, podem chegar a valores 20 a 25 vezes acima do normal nas formas
agudas. Pode ser detectada precocemente, na urina antes mesmo do surgimento da
icterícia.
            Proteínas séricas –Não se alteram nas formas agudas geralmente. Nas
hepatites crônicas e cirrose, apresenta diminuição acentuada e progressiva da
albumina.
            Fosfatase alcalina –Nas hepatites por vírus, se altera pouco, exceto
nas formas colestáticas, quando se apresenta em níveis elevados.Isso ocorre devido
à presença normalmente aumentada da fração osteoblástica dessa enzima durante
o período de crescimento, com isso deve ser considerado no acompanhamento de
crianças e adolescentes.
            Gama-glutamiltransferase (GT) – é uma enzima           que está mais
relacionada aos fenômenos colestáticos, sejam intra e/ou extra-hepáticos. Ocorre
aumento nos níveis da GT em icterícias obstrutivas, tumores hepáticos,
hepatopatias alcoólicas, hepatites tóxico-medicamentosas.
            Atividade de protrombina – Esta prova ocorre pouca alteração, exceto
nos quadros de hepatite fulminante. Em casos de hepatite crônica, o alargamento do
tempo de protrombina indica a deterioração da função hepática e em associação
com alguns outros fatores clínicos e laboratoriais (encefalopatia, ascite, aumento de
bilirrubina, queda da albumina).
            Alfafetoproteína – Não tem valor clínico na avaliação das hepatites
agudas. Com presença de valores altos, em pacientes portadores de hepatite
crônica, em pode indicar o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.Mesmo os
pacientes com hepatite crônica pelo HBV podem desenvolver carcinoma
hepatocelular mesmo sem a presença de cirrose hepática.
            Hemograma –nas formas agudas é normal a leucopenia é habitual,
entretanto muitos casos não apresentam alteração no leucograma. Quando há
presença de leucocitose pode ocorrer intensa necrose hepatocelular ou a
37




associação com outras patologias. Não ocorrem alterações significativas na série
vermelha.


       - Provas específicas:


            Marcadores sorológicos que são marcadores de triagem para a
hepatite B: HBsAg e anti-HBc.
            HBsAg (antígeno de superfície do HBV) –Foi o primeiro marcador a
surgir após a infecção pelo HBV, que indica em torno de 30 a 45 dias, podendo ser
detectável por até 120 dias. Está presente nas infecções agudas e crônicas.
            Anti-HBc (anticorpos IgG contra o antígeno do núcleo do HBV) – Indica
contato prévio com o vírus este marcador. Fica detectável por toda a vida nos
indivíduos que tiveram a infecção. Representa importante marcador para estudos
epidemiológicos.
            Anti-HBc IgM (anticorpos da classe IgM contra o antígeno do núcleo do
HBV) – É um marcador de infecção recente, ele faz a confirmação do diagnóstico da
hepatite B aguda. Podendo se detectado por até 6 meses após o início da infecção.
            Anti-HBs (anticorpos contra o antígeno de superfície do HBV) – É um
marcado que indica imunidade contra o HBV. É detectado entre 1 a 10 semanas
após o desaparecimento do HBsAg e indica bom prognóstico. É encontrado
isoladamente em pacientes vacinados.
            HBeAg (antígeno “e” do HBV) – É um indicativo da replicação viral e,
portanto, de alta efetividade.   Presente na fase aguda,podendo surgir        após o
aparecimento do HBsAg e podendo ficar por até 10 semanas. Na hepatite crônica
pelo HBV, a presença do HBeAg indica replicação viral e atividade da doença
podendo ter uma maior probabilidade de evolução para cirrose
            Anti-HBe (anticorpo contra o antígeno “e” do HBV) – É um bom
marcador para prognóstico na hepatite aguda. Quando ocorre a soroconversão
HBeAg para anti-HBe indica alta pro-sorológico o resultado     será negativo    já o
segundo, que é realizado 3 a 6 meses após, será positivo, o que caracteriza um
quadro agudo com soroconversão. Quando há presença de anti-HBe na hepatite
crônica,é indicativo de ausência de replicação do vírus (BRASIL, 2004).
38




      Tabela 4: Resultados sorológicos do VHB.




      Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/07_0044_M2.pdf



       Em alguns casos de hepatite B curada, o anti-HBs não é detectado por estar
em baixos títulos. Nos casos de hepatite B (forma aguda, crônica ou fulminante)
procedente de áreas conhecidas com circulação do HDV (região amazônica), será
necessário investigar hepatite D (delta) (BRASIL, 2004).




   5. TRATAMENTO DA HEPATITE B




       O tratamento da hepatite B crônica é indicado em idade superior a 2 anos;
HBsAg positivo por mais de seis meses; HBeAg positivo ou HBV-DNA maior que 104
cópias/mL ou 1.900 UI/mL (fase de replicação); ALT/TGO maior que 2 vezes o limite
superior da normalidade; pacientes que realizaram, nos últimos 24 meses, biópsia
hepática onde tenha tido evidência da atividade necro-inflamatória de moderada a
intensa e/ou presença de fibrose de moderada a intensa; ausência de contra-
indicação ao tratamento (BRASIL, 2008).
        O uso de medicações para vômitos e febre deve ser realizado quando
necessário. Entretanto, necessita de uma atenção especial quanto às medicações
utilizadas, já que se deve evitar o emprego de drogas que tenham potencial
hepatotóxico, como o paracetamol.Como norma geral, recomenda-se repouso
relativo até a normalização das aminotransferases,liberando-se progressivamente o
39




paciente para atividades físicas e uma dieta pobre em gordura e rica em
carboidratos. De forma prática, deve ser recomendado que o próprio paciente defina
sua dieta de acordo com seu apetite e aceitação alimentar. A única restrição está
relacionada à ingestão de álcool, que deve ser suspensa por seis meses. As drogas
consideradas “hepatoprotetoras”, associadas ou não a complexos vitamínicos, não
têm nenhum valor terapêutico. A administração de vitamina K durante um a três dias
pode ser recomendada nos casos de queda da atividade de protrombina devido à
absorção intestinal inadequada dessa vitamina. A administração de corticosteróide é
totalmente contra-indicada (BRASIL, 2008).
       No acompanhamento de quadros agudos de hepatites virais, as duas
primeiras consultas terão     um   intervalo   de   duas semanas.    As consultas
subsequentes devem ser realizadas em intervalos de quatro semanas, com
dosagem de aminotransferases, tempo de protrombina, bilirrubinas e albumina com
o mesmo intervalo, até a detecção de duas dosagens normais com intervalo de
quatro semanas. No início do acompanhamento, realiza-se adicionalmente a
dosagem de GT, fosfatase alcalina e proteínas totais e frações. Esses testes são
repetidos a cada quatro semanas, ou em intervalos menores de acordo com o
quadro clínico do paciente. O critério de alta inclui a remissão dos sintomas;
normalização das bilirrubinas; normalização do tempo de protrombina; normalização
das aminotransferases, com pelo menos duas dosagens normais com intervalo de
quatro semanas (BRASIL, 2008).
       É importante que o tratamento da hepatite crônica esteja voltado para ações
simples que reduzam a chance de progressão para cirrose ou câncer de fígado,
modificando a história natural da doença. A orientação feita aos portadores crônicos
alerta para o não-consumo de bebidas alcoólicas, prevenção da co-infecção com
HIV, controle de distúrbios metabólicos, como hiperlipidemia, obesidade e diabetes,
não compartilhamento de utensílios e objetos de higiene contaminados com sangue
(escova de dente, barbeadores) para evitar a transmissão domiciliar. Uma parcela
dos casos de hepatite crônica necessitará de tratamento, cuja indicação baseia-se
em exame anatomopatológico do tecido hepático obtido por biópsia. Pacientes com
aminotransferases normais merecem ser avaliados com exames de biologia
molecular, pois pode haver lesão hepática (BRASIL, 2008).
       No tratamento da hepatite são adotados medicamentos como Lamivudina e
Interferon. A lamivudina é uma agente antiviral com ação sobre o vírus da
40




imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e sobre o HIV-2. O mecanismo de ação da
lamivudina baseia-se na inibição da síntese dos ácidos nucléicos. Uma vez dentro
da célula, a molécula de lamivudina é transformada em lamivudina-5'-trifosfato que
produz um extremo terminal sem o hidroxilo 3' necessário para incorporar o
nucleotídeo seguinte à cadeia, resultando em uma finalização prematura da
formação do genoma viral. A lamivudina possui poucos efeitos tóxicos sobre as
células da medula óssea e sobre os linfócitos e macrófagos circulantes, levando a
um índice terapêutico elevado. A lamivudina é bem absorvida por via oral e atinge o
pico máximo de concentração plasmática uma hora após a administração; possui
meia-vida de 5 a 7 horas; sua eliminação é por via renal e 10% são metabolizados
no fígado (www.misodor.com/FARMACON/LAMIVUDINA.html).
       O efeito antiviral do interferon é realizado através da inibição da replicação
do DNA e RNA. No caso de retrovírus, a reunião de partículas virais é inibida. O
metabolismo do interferon acontece quando são filtrados totalmente nos glomérulos
e degradados por proteases durante a reabsorção tubular, de maneira que não
reaparecem na circulação sistêmica nem na urina. A concentração sérica máxima de
atividade antiviral no soro é alcançada 3 - 8 horas depois de uma injeção
intramuscular ou subcutânea. A vida média de eliminação no soro é de cerca de 4
horas. Na hepatite B crônica com antígeno “e” positivo, pôde-se obter 50% de
soroconversão (de HBeAg positivo para anti-HBe positivo) depois de um esquema
de 4 meses com Interferon. Em adultos: 6.000.000 UI diárias por via intramuscular
durante duas semanas; depois, três vezes por semana durante quatro semanas e
duas vezes por semana durante 16 semanas, num total de 22 semanas. Em
crianças: 3.000.000 a 6.000.000 UI/m2 por via intramuscular três vezes por semana
durante 16 semanas. Se a criança tiver mais de 12 anos, a dose deve ser de
6.000.000 UI (FUNDAÇÃO OSVALDO CRUZ).
41




   6. OBJETIVOS




       O presente trabalho tem como objetivo o levantamento epidemiológico dos
principais aspectos da hepatite B e a incidência de casos ocorridos nos anos de
2000 a 2011, considerando as seguintes variáveis: números de casos por ano de
notificação no Estado de São Paulo; cicatriz sorológica por ano de notificação no
Estado de São Paulo; distribuição percentual das prováveis fontes/mecanismo de
transmissão no Estado de São Paulo; número de casos de acordo com a faixa etária
e número de casos de coinfecção de acordo com a faixa etária e distribuição
porcentual por sexo.
42




   7. MATERIAIS E MÉTODOS




        Os materiais desta pesquisa se constituíram de uma revisão literária dos
principais aspectos da hepatite B e o número de surtos desta doença hepática no
período de 2000 a 20011 na população brasileira do Estado de São Paulo. A
pesquisa foi realizada em artigos científicos, revistas e em sites de busca.
        Neste trabalho foram coletados dos dados através da Diretoria de Vigilância
Epidemiológica (DIVE), no período de 2000 a 2011. Foram selecionados surtos de
hepatite B ocorridos neste período, considerando as seguintes variáveis: números
de casos por ano de notificação no Estado de São Paulo; cicatriz sorológica por ano
de notificação no Estado de São Paulo; distribuição percentual das prováveis
fontes/mecanismo de transmissão no Estado de São Paulo; número de casos de
acordo com a faixa etária e número de casos de coinfecção de acordo com a faixa
etária e distribuição porcentual por sexo.
43




   8. RESULTADOS E DISCUSSÕES




       Segundo o Controle de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo
os índices de casos ocorridos nesta região de 2000 ao início de 2012 foram de
29.059 infectados e a maior incidência foi comprovada em 2011.
       Os indivíduos infectados pela grande maioria são do sexo masculino com
idade entre 30 a 49 anos e contágio principal observado do vírus da hepatite B se dá
em relações sexuais com parceiros infectados, sendo considerada uma doença
sexualmente transmitida, totalizando 56% dos casos registrados pela vigilância
epidemiológica local. Também é adquirida a hepatite B por via parenteral,
transmissão de mãe para filho (transmissão vertical), acidentes de trabalho, pessoas
em contato frequente com portadores (domiciliar), uso de agulhas e seringas
contaminadas para aplicação concomitante de drogas e hemodiálise.
       A figura 6 descreve os casos notificados de hepatite B no período de 2002 a
2012 no Estado de São Paulo, revelando uma maior incidência no ano de 2009 com
3.895 casos.




Figura 6: Número de casos de Hepatite B por ano de Notificação Estado de São Paulo –
2000 a 2012.
Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de
setembro de 2012
44




      A figura 7 descreve a cicatriz sorológica da hepatite B, revelando um aumento
provavelmente relacionado com a vacinação das pessoas, evidenciando imunização.




Figura 7: Número de Cicatriz Sorológica de Hepatite B por ano de notificação Estado de
São Paulo de 2002 a 2012.
Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de
setembro de 2012
45




       Com relação as prováveis formas de transmissão a figura 8 evidencia maior
contaminação por relação sexual com 56%, ou seja o sexo desprotegido ainda é a
maior via de transmissão.




Figura 8: Distribuição percentual das prováveis fontes / mecanismo de transmissão
definidos dos casos de hepatite viral B – Estado de São Paulo – 2000 a 2012
Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de
setembro de 2012.
46




        O número de casos de acordo com a faixa etária é ilustrado na figura 9,
prevalecendo maior incidência nas faixas etárias sexualmente ativas, sendo que o
número de casos na faixa etária entre 20 a 29 anos são iguais entre homens e
mulheres com 3000 casos. Nas faixas etárias que variam de 30 a 39 anos a maior
incidência se dá no sexo masculino, sendo o número de casos superior a 4000. A
figura mostra diminuição progressiva nas faixas de 30 a 79 anos e menor incidência
no sexo feminino.




Figura 9: Número de casos de Hepatite B de acordo com a faixa etária e sexo ESP – 2000
a 2012.
Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de
setembro de 2012
47




       A figura 10 mostra o número de casos de coinfecção por faixa etária e sexo.
Podemos observar um aumento da coinfecção entre 20 a 49 anos, porém com maior
incidência entre 30 a 39 anos e no sexo masculino.




Figura 10: Número de caso de coinfecção Hepatite B, de acordo com a faixa etária e
distribuição porcentual por sexo, Estado de São Paulo 2007 a 2012
Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de
setembro de 2012
48




        A tabela 5 mostra o número de casos em 28 cidades do estado de São
Paulo revelando um aumento progressivo do ano de 2000 a 2009, porém o ano de
maior incidência entre as cidades foi em 2011. Houve diminuição do número de
casos de 2011 para 2012, porém deve-se desconsiderar devido o levantamento ter
sido realizado no começo do ano de 2012 em todas as cidades citadas. O maior
número de casos foi nas cidades de Campinas e São Paulo capital, provavelmente
devido ao grande número de habitantes.




Tabela 5: Número de casos de Hepatite B por Grupo de vigilância Epidemiológica e ano de
notificação, Estado de São Paulo 2000 a 2012.




Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 22 de
setembro de 2012
49




   9. CONCLUSÃO




        A partir da elaboração deste trabalho monográfico e das pesquisas
realizadas para a conclusão deste, constatou que a hepatite viral B constitui um dos
mais importantes problemas de saúde pública em todos os continentes.
        Concluímos com esta revisão bibliográfica que a doença da Hepatite B,
relacionado à transmissão tem seus casos de maior incidência nas faixas etárias
sexualmente ativas em pessoas do sexo masculino, comprovando que a principal via
de transmissão é a sexual proveniente do sexo desprotegido com 56% dos casos
notificados.
        Com o surgimento da vacina contra o VHB, criou-se expectativa concreta
para controlar esta doença. A nova política de vacinação lançada contra a hepatite B
anexando uma obrigatoriedade da vacina no calendário de vacinações no ano de
2012 ampliará a faixa etária limite de 24 anos para 29 anos, assim poderá ocorrer a
diminuição de casos.
50




    REFERÊNCIAS




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Levantamento epidemiológico da hepatite b no período de 2000 a 2011 no estado de são paulo

  • 1. fi FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS CINTHYA NEVES RABAIOLI MARIA ANGELICA O. BATISTA NAYARA APARECIDA CABRAL SAMILLA SANTOS SOUZA LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO DE 2000 A 2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO. FERNANDÓPOLIS 2012
  • 2. CINTHYA NEVES RABAIOLI MARIA ANGELICA O. BATISTA NAYARA APARECIDA CABRAL SAMILLA SANTOS SOUZA LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO DE 2000 A 2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO. Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientadora: Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira Mastrocola Co-orientador: Prof. Msc. Roney Eduardo Zaparoli FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 3. CINTHYA NEVES RABAIOLI MARIA ANGELICA O. BATISTA NAYARA APARECIDA CABRAL SAMILLA SANTOS SOUZA LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO DA HEPATITE B NO PERÍODO DE 2000 A 2011 NO ESTADO DE SÃO PAULO Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: __ de novembro de 20__. Banca examinadora Assinatura Conceito Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira Mastrocola Prof. Msc. Roney Eduardo Zaparoli Profª. Ms. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Profª. Rosana M. K. Motta Prof. Msc. Daiane Fernanda Pereira Mastrocola Presidente da Banca Examinadora
  • 4. Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, pois sem ele, nada seria possível, e nossos sonhos não seriam concretizados. Aos nossos pais, que sempre nos deram apoio, e estiveram permanentemente presentes, sempre acreditando em nosso potencial. Aos nossos professores, que sempre incentivaram nosso aprendizado e nos garantiram uma excelente formação.
  • 5. AGRADECIMENTOS Agradecemos primeiramente a Deus por nos ter dado a oportunidade de conquistar uma graduação, pela chance de estarmos aonde chegamos. Aos nossos pais que além de terem nos dado a vida sempre transmitiram uma credibilidade em nosso saber, acreditando em nosso potencial, nos apoiando em todos os momentos sejam eles difíceis ou agradáveis, agradecemos também pelo amor e dedicação, pelos ensinamentos que nos tornaram pessoas honestas e dotadas de educação. A nossa professora e orientadora Daiane Mastrocola, que nos orientou para o término do nosso trabalho, sempre atenciosa nos ajudava em todas as duvidas com seu carinho e dedicação. A todos os professores que com sabedoria, desvendaste conosco a doutrina didática e a metodologia, esclarecendo muitas de nossas duvidas e nos auxiliando para nossa formação, nos levando além da teoria, a filosofia e da técnica, deixamos aqui o nosso respeito, gratidão e a promessa de que levaremos todos os ensinamentos e multiplicaremos em benefício a saúde.
  • 6. “Não há transição que implique um ponto de partida, um processo e um ponto de chegada. Todo amanhã se cria num ontem, através de um hoje. De um modo que nosso futuro baseia-se no passado e se corporifica no presente. Temos de saber o que fomos e o que somos para sabermos o que seremos.” Paulo Freire
  • 7. RESUMO A Hepatite é uma doença adquirida de muitas formas como: transfusões de sangue, uso compartilhado de seringas, agulhas e outros instrumentos entre usuários de drogas, assim como relações sexuais sem preservativo (camisinha), contato acidental de sangue ou secreções corporais contaminadas pelo vírus, com mucosa ou pele com lesões também transmitem a doença, gestantes (grávidas) portadoras do vírus podem transmitir a doença para os bebês, sendo o momento do nascimento, seja por parto normal ou por cesariana o principal momento de risco para a transmissão. A Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 2 bilhões de pessoas no mundo já tiveram contato com o vírus da hepatite B (VHB), e que 325 milhões tornaram-se portadores crônicos. Considerando que muitos indivíduos infectados são assintomáticos, que as infecções sintomáticas são insuficientemente notificadas e a gravidade da doença é preocupante, fizemos um levantamento bibliográfico com objetivo principal de identificar a frequência da hepatite B que certamente, ainda subestimada. O levantamento de dados confirmou que no Brasil no Estado de São Paulo o maior número de casos aconteceu no ano de 2011 por pessoas do sexo masculino com idades entre 30 a 49 anos, sendo a principal via de contaminação a sexual. A profilaxia da infecção por imunização passiva pré- exposição, tendo em conta a atual disponibilidade de uma vacina, só se justifica nos casos de ausência de resposta à vacina ou nos casos em que esta possa estar contra-indicada. Palavras - chaves: Hepatite B. Indivíduos infectados. Hepatite B crônica. Hepatite B Aguda.
  • 8. ABSTRACT Hepatitis is a disease acquired in various ways, such as blood transfusions, sharing needles and other instruments among drug users, sex without condom use, accidental contact with blood or body fluids contaminated by the virus, contact with mucous membranes or broken skin can also transmit the disease, pregnant women carrying the virus can transmit the disease to their babies at birth, either by vaginal delivery or caesarean section. The World Health Organization estimates that approximately 2 billion people worldwide have had contact with the hepatitis B virus (HBV), and 325 million have become chronic carriers. Considering that many infected individuals are asymptomatic, symptomatic infections that are insufficiently reported and the severity of the disease is worrying, did a literature review with main objective to identify the frequency of hepatitis B who certainly still underestimated. The survey confirmed that in Brazil in São Paulo the largest number of cases occurred in 2011 for males aged 30 to 49, the main route of contamination sexual. Prophylaxis of infection by passive immunization preexposure, taking into account the current availability of a vaccine, is justified only in the case of absence of response to vaccine or in cases where this might be contraindicated. Key words: Hepatitis B. Infected individuals. Chronic hepatitis B. Acute hepatitis B.
  • 9. LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Imunização contra a hepatite B. 30 Tabela 2 - Marcadores Sorológicos da Hepatite B Aguda. 32 Tabela 3 - Marcadores Sorológicos da Hepatite B Crônica. 33 Tabela 4 - Resultados sorológicos do VHB. 38 Tabela 5 - Número de casos por grupo de vigilância epidemiológica. 47
  • 10. LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS Figura 1 - Representação do vírus B e seus antígenos associados. 16 Figura 2 - Ciclo de replicação do vírus da hepatite B. 20 Figura 3 - Ciclo de vida do VHB. 21 Figura 4 - Distribuição da hepatite B no mundo. 22 Figura 5 - Esquema de imunização para a vacina da hepatite B. 30 Figura 6 - Número de casos de Hepatite B por ano de Notificação. 43 Figura 7 - Número de Cicatriz Sorológica de Hepatite B por ano de notificação. 44 Figura 8 - Distribuição percentual das prováveis fontes. 45 Figura 9 - Número de casos de acordo com a faixa etária e sexo. 45 Figura 10 - Número de caso de coinfecção Hepatite B. 46
  • 11. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS Anti-Hbc – Anticorpo contra o vírus hepatite B. Anti HBC total – Anticorpo total AgHbe/HBeAg/Anti-HBe – Antígeno replicação viral. AgHbs – Antígeno de superfície do vírus da hepatite B. Anti-Hbs – Anticorpo antígeno Hbs. ALT – Alanina aminotransferase. AST – Aspartato aminotransferase. DNA-VHB – DNA vírus hepatite B. HbsAg – Proteína superfície do vírus. Hbs – Proteína de superfície. Hbc – Proteína core. IgG – Imunoglobulina G – Anticorpo. IgM – Imunoglobulina M – Anticorpo. OMS – Organização Mundial de Saúde. PCR – Polymerase Chain Reaction (Reação em cadeia da polimerase). TGO – Transaminase glutâmica oxalacética. TGP – Transaminase glutâmica pirúvica. VHB – Vírus da hepatite B. VHB-AgHbs – Antígeno de superfície. GT – Gama-glutamiltransferase.
  • 12. SUMÁRIO INTRODUÇÃO.................................................................................................................. 13 1 O VÍRUS HEPATITE B................................................................................................ 15 1.1 REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B.......................................................... 18 1.2 CICLO DE VIDA DO VÍRUS DA HEPATITE B....................................................... 20 2 EPIDEMIOLOGIA......................................................................................................... 21 23 2.2 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS................................................................................ 2.1.1 A Infecção ..................................................................................................... 23 2.1.2 A Infecção Recente........................................................................................ 24 2.1.3 A Infecção Aguda........................................................................................... 24 2.1.4 Hepatite B Fulminante................................................................................... 24 2.1.5 Hepatite B Crônica........................................................................................ 25 2.1.6 Hepatite B Aguda........................................................................................... 26 3 PREVENÇÃO HEPATITE B........................................................................................ 26 3.1 IMUNIZAÇÃO PASSIVA E ATIVA........................................................................... 28 29 3.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÕES RECOMENDADAS.................................. 3.3 REAÇÕES ADVERSAS DA VACINA HEPATITE B.............................................. 31 3.4 CONTRA-INDICAÇÃO DA VACINA DE HEPATITE B......................................... 31 4 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL............................................................................. 31 5 TRATAMENTO DA HEPATITE B.............................................................................. 38 41 6 OBJETIVOS..................................................................................................................
  • 13. 7 MATERIAIS E MÉTODOS........................................................................................... 42 8 RESULTADOS E DISCUSSÕES............................................................................... 43 9 CONCLUSÃO............................................................................................................... 48 REFERÊNCIAS........................................................................................................... 49
  • 14. 13 INTRODUÇÃO As hepatites virais são doenças causadas por diferentes agentes etiológicos, com tropismo primário pelo tecido hepático, possuem semelhanças do ponto de vista clínico-laboratorial, mas apresentam importantes diferenças epidemiológicas e quanto à sua evolução. Têm grande importância pelo número de indivíduos atingidos e pela possibilidade de complicações das formas agudas e crônicas. A distribuição das hepatites virais é universal, sendo que pode haver uma grande variação na prevalência de cada um dos agentes etiológicos dependendo da região onde se localiza (BRASIL, 2002a.). A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que aproximadamente 2 bilhões de pessoas no mundo já tiveram contato com o HBV, e que 325 milhões tornaram-se portadores da forma crônica do vírus. Em termos mundiais, as taxas de incidência da hepatite B variam amplamente, de 0,1% a taxas superiores a 30%, como as verificadas em países asiáticos. Considerando que muitos dos indivíduos infectados são assintomáticos e que as infecções sintomáticas são insuficientemente notificadas, a frequência da hepatite B é, certamente, ainda subestimada (BRASIL, 2002a.). O Vírus da hepatite B é um protótipo de um vírus pertencente à família Hepadnaviridae, seu principal hospedeiro é o homem e suas partículas virais apresentam afinidade pelas células hepáticas, sendo que apenas uma destas partículas é capaz de infectar o ser humano por ser altamente infectivo. O número médio de replicações do vírus é de 1011 x por dia (KIDD-LJUNGGREN et al., 2002). O contágio do vírus da hepatite B (HBV) se faz por via parenteral, e, sobretudo, pela via sexual, sendo considerada doença sexualmente transmissível. A transmissão de mãe para filho (transmissão vertical) também é uma das causas frequentes de propagação do HBV. De maneira semelhante às outras hepatites, as infecções causadas pelo HBV são habitualmente anictéricas. Somente 30% dos casos apresentam forma ictérica da doença, reconhecida clinicamente. Aproximadamente 5% a 10% dos indivíduos infectados se cronificam. Caso a infecção ocorra durante a gestação, parto ou amamentação, a chance de cronificação é maior, cerca de 85%, e a manifestação da hepatopatia crônica bem mais precoce. Cerca de metade dos casos crônicos evoluem para doença hepática
  • 15. 14 avançada (cirrose e carcinoma hepatocelular) (BRASIL, 2002a.) Uma vez adquirido o vírus B são necessários exames para o diagnóstico da hepatite B e é feito através dos testes sorológicos que devem estar associados a marcadores de lesão de células como as enzimas hepáticas ALT (alanina aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase), e mais recentemente é realizado o método do PCR (polimerase chain reaction), para detectar a quantidade de vírus que circula pelo sangue. Os marcadores de lesão celular que facilitam o diagnóstico da hepatite B surgem no sistema circulatório em tempos diferentes. O vírus da Hepatite B possui três antígenos principais: HBs, HBe e HBc (WRIGHT et al., 1992). A confirmação diagnóstica da infecção aguda pode ser identificada por testes sorológicos, do antígeno (HBsAg) e/ou do anticorpo anti-HBc da classe IgM. O HBsAg encontra-se positivo já no período de incubação, aproximadamente 2 semanas antes do aparecimento da icterícia (ANDRIOLO, 2005). A prevenção da hepatite B, exige método de vigilância epidemiológica para que diminua a ocorrência da infecção, esta prevenção se dá por meio de vacinação. As pessoas que tem preferência para receber a vacina são indivíduos que se encontram no grupo de risco, além dos que apresentam diferentes condições patológicas como: hepatites agudas e crônicas, portadores assintomáticos do vírus B, infecção perinatal, pacientes com carcinomas hepatocelular e cirróticos. As gestantes são avaliadas no exame pré-natal (terceiro trimestre) em relação aos marcadores do vírus B (CDC, 2002; SILVEIRA et al., 2003). O tratamento mais adequado para esta doença se dá por meio de consultas e um aconselhamento ao paciente para um repouso relativo até a normalização das aminotransferases, liberando-se progressivamente o paciente para atividades físicas e uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos. De forma prática, deve ser recomendado que o próprio paciente defina sua dieta de acordo com seu apetite e aceitação alimentar. A única restrição está relacionada à ingestão de álcool, que deve ser suspensa por seis meses (BRASIL, 2008). No tratamento da hepatite são adotados medicamentos como Lamivudina e Interferon a ação da lamivudina baseia-se na inibição da síntese dos ácidos nucleicos e a ação do Interferon é realizado através da inibição da replicação do DNA e RNA. No caso de retrovírus, a reunião de partículas virais é inibida (www.misodor.com/FARMACON/LAMIVUDINA.html.; Fundação Osvaldo Cruz).
  • 16. 15 1. O VIRUS HEPATITE B O vírus da hepatite B é um protótipo de um vírus pertencente à família Hepadnaviridae, seu principal hospedeiro é o homem e suas partículas virais apresentam afinidade pelas células hepáticas, sendo que apenas uma destas partículas é capaz de infectar o ser humano por ser altamente infectivo. Seu genoma é constituído por ácido desoxirribonucléico (DNA-VHB), contendo 3.200 nucleotídeos. O vírus B circula inicialmente no sangue e se multiplica por via transcriptase reversa nos hepatócitos, seu gene tem ordem, número e sequência genômica. O número médio de replicações do vírus é de 10 11 x por dia (KIDD- LJUNGGREN et al., 2002). O VHB, foi descrito pelo cientista Baruch Blumberg com a nomeação de antígeno Austrália em 1965. Por volta de 1970, Dane observou no microscópio eletrônico a partícula infecciosa do VHB, que ficou denominada como partícula Dane. Esta partícula tem uma estrutura interna ou um antígeno core do vírus da hepatite B (Ag Hbc) e no seu interior possui o genoma do vírus a enzima DNA polimerase/transcriptase reversa, e um invólucro externo ou antígeno de superfície, é constituído por glicoproteínas, proteínas e lipídeos e compreende 3 componentes moleculares básicos, o pré S1, pré S2, e pequeno S ou forma predominante com um diâmetro de 42 nm (CASTRO, 1999). Ainda na partícula Dane também encontramos outro antígeno muito relacionado com ela, o antígeno “e” (HBeAg). O HBeAg é um antígeno solúvel e sua concentração em soro é proporcional á das partículas de Dane, que seriam todas infecciosas (DANE et al., 1970). O genoma do vírus B é composto por uma molécula circular de cerca de 3200 nucleotídeos, apresentado quatro regiões codificadoras: S, C, P e X. A região S é dividida em S e pré S, sendo responsável pela codificação da proteína principal do envelope, o AgHBs (marcador portador do vírus); a região C codifica para a principal proteína do “core”, o AgHBc que terá como seu produto de clivagem o AgHBe; a região P codifica o DNA polimerase viral e a região X contendo o AgHBx é uma proteína transativadora potencialmente envolvida com o processo de carcinogênese hepática (VERONESI, 2004).
  • 17. 16 O gene S é dividido em 3 sítios de iniciação, que por consequência surge a formação de 3 proteínas distintas na superfície com suas formas glicosiladas: a P25 (proteína de cadeia curta ou S), a P33 (proteína de cadeia média ou pré – S2) e a P39 (proteína de cadeia longa ou pré – S1). Entre estes peptídeos, a P25 é a predominante e representa o principal antígeno de superfície (HBsAg) que vai induzir a formação do anticorpo anti-HBsAg. Este peptídeo é encontrado em níveis elevados nas fases aguda ou crônica da doença (VERONESI, 2004). Figura 1: Representação do vírus da hepatite B e seus antígenos associados. Fonte:http://br.monografias.com/trabalhos3/curso-de-biomedicina/curso-de- biomedicina2.shtml. Acesso 05/09/12. A descoberta do DNA viral tem pouca importância na avaliação de pacientes com infecção aguda, certo que existem diversos marcadores sorológicos extremamente úteis que fornecem informações diagnósticas e prognósticas necessárias. Porém, partes do VHB mutantes, podem apresentar modificações importantes no AgHBs e no antígeno AgHBe fazendo com que não sejam mais detectados por esses métodos, levando a pesquisa do DNA viral (VERONESI, 2004). A microscopia eletrônica, no soro de pacientes infectados, é possível observar a existência de três tipos de partículas relacionadas com o vírus da hepatite B. As de tamanho maior têm forma circular de 42 nm de diâmetro, e correspodem ao vírion infeccioso ou partícula de Dane. Estas partículas estão
  • 18. 17 constituídas por uma cobertura externa que é composta de proteínas, lipídeos, hidratos de carbono e um núcleo central chamado core de 27 nm. A cobertura contém o HBsAg (DANE et al., 1970). Sabe-se hoje que o vírus B circula em títulos baixos nos fluidos orgânicos e em altas concentrações no sangue tornando-se 100 vezes mais infectante que o vírus do HIV e 10 vezes mais infectante que o vírus da hepatite C. Logo após a exposição com o vírus a pessoa mesmo não apresentando os sintomas da doença pode ser infectante duas a três semanas antes antecedentes aos primeiros sinais e se mantém assim durante toda fase aguda e na fase crônica podendo ser infectante por toda a vida (CDC, 2003). No período perinatal há uma maior incidência de cronificação decorrente da tolerância imunológica nesta fase e, em mulheres lactantes pode-se tornar hepatite fulminante quando ao mesmo tempo há passagem de Anti-HBc e de Anti-HBe da mãe para o filho devido a uma resposta imunológica exacerbada e, quando ocorre o desaparecimento dos anticorpos maternos, as células citotóxicas sensibilizadas pelo AgHBc e o AgHBe destroem de maneira fulminante os hepatócitos infectados. Além do aleitamento materno as crianças podem se infectar por transmissão horizontal por contato interpessoal ou contaminação com líquidos corporais, tais como: lágrimas, suor, secreção de feridas, urina, e sêmem (SILVEIRA et al., 2003). A maioria dos indivíduos que se infectam pelo vírus HBV 93% se recuperam sorologicamente, bioquimicamente e clinicamente, adquirindo imunidade. Entre 5 a 7% dos pacientes evoluem para as formas crônicas da doença e 1% para hepatite fulminante. O período de incubação é de 6 a 8 semanas, desde a exposição até o aparecimento dos sintomas. O HBV está presente no sangue dos indivíduos infectados na fase aguda, crônica e durante o período de recuperação (covalescença) (FERREIRA, 1996). O VHB é transmitido principalmente por exposição percutânea ou mucosa aos fluidos orgânicos e sangue contaminado. São modos de transmissão do VHB: relação sexual sem proteção com parceiro infectado, uso de drogas injetáveis ou inaláveis, compartilhamento ou reutilização de agulhas ou materiais pérfuro- cortantes contaminados (ex: aparelho de barbear, alicates de cutícula, material não esterilizado para procedimento cirúrgico, colocação de piercing, brinco, tatuagem, acupuntura), transfusão de sangue e seus componentes, produtos derivados do plasma, hemodiálise se não forem adotadas as precauções padrão, Perinatal
  • 19. 18 (transmissão da mãe portadora do VHB (AgHBs positivo) para o filho principalmente durante o parto) transmissão horizontal (principalmente nas crianças em cujo domicílio exista um membro portador crônico do VHB). O risco de infecção é maior nos primeiros cinco anos de vida (BRASIL, 2008). 1.1 Replicação do VHB Nos pacientes portadores da hepatite B crônica (definida sorologicamente como persistência do antígeno de superfície do VHB-AgHbs por mais de 6 meses) pode-se observar, durante a sua longa evolução, a presença de fases diferentes e de duração variável; a primeira, em geral, correspondendo à períodos mais precoces da doença, o VHB demonstra intensa replicação no soro do AgHbs, do antígeno “e” (AgHbe), do próprio DNA-VHB, detectado pela técnica PCR (Polymerase Chain Reaction) além dos anticorpos contra o core viral (anti-Hbc) da classe IgG e, ocasionalmente, da classe IgM. A biópsia hepática nesses indivíduos mostra atividade inflamatória portal e periportal que variam de leve a intensa, na dependência do grau imunitário do paciente (FERREIRA, 2004). O VHB, nessa fase, ainda não se encontra integrado ao genoma do hepatócito, existindo sob forma epissomal; a expressão de antígenos virais na membrana do hepatócito é abundante, facilitando a ação de linfócitos T citotóxicos. Esse período pode persistir por vários anos. Ao longo do tempo, entretanto, esses pacientes tendem a permanecer positivos para o anti-Hbe, indicando que o grau de replicação reduziu, trazendo como consequência a diminuição da reação inflamatória no fígado (FERREIRA, 2000). O VHB replica-se por via transcriptase reversa e o gene do VHB tem ordem, número e sequência genômica homólogos aos de certos retrovírus. O vírus B circula primariamente no sangue e replica-se nos hepatócitos em torno de (100.000.000.000 cópias mL) x por dia (KIDD-LJUNGGREN et al.,2002). A infecção do VHB compreende inicialmente pela sua entrada no hepatócito, que denomina como um tropismo primário, a exclusão do seu material genético e a sua localização no compartimento celular é onde acontece a primeira fase de replicação, a replicação deste material e sua transcrição e tradução, e finalmente a
  • 20. 19 reunião dos vários componentes do vírus em novas partículas “filhas” sendo exportadas para fora da célula infectada (RIBEIRO, 1997). O processo inicia-se pela entrada do vírus no hepatócito e envolve receptores específicos do vírus na região pré-S1, aminoácidos 21-47 contidos em seu invólucro, que se anexam ao receptor da célula do fígado ainda desconhecido liberando seu código genético (RANEY; MCLACHLAN, 1991). Dentro da célula infectada do fígado, o genoma do VHB encontra-se numa forma relaxada ou RC-DNA. Este DNA é circular, mas não é fechado e tem cerca de 3,2 Kb de comprimento. Para começar o ciclo de replicação este genoma vírico é transformado numa cadeia circular fechada de DNA com ligações covalentes (cccDNA) pela DNA polimerase vírica (BECK; NASSAL, 2007). A partir da cadeia de cccDNA, são transcritos pela RNA polimerase vários genomas e subgemonas de RNA. Estes RNA pré-genômicos (pgRNA) também conhecido como vírus imaturos, são encapsulados, transportados para o citoplasma e sequencialmente convertido na cadeia negativa do DNA pela transcriptase reversa. A medida que o RNA se transforma em DNA ele vai se degradando através da atividade da RNAse H. na região DR1, porém, a degradação do RNA não é completa e o oligoribonucleotídeo terminal é emparelhado com a região DR2 perto do terminal 5 da mesma cadeia menos negativa onde atua como iniciador da síntese da cadeia mais positiva. A síntese da cadeia positiva é então iniciada e as partículas do core, contendo DNA vírico, são então envolvidas por AgHBs e excretadas para fora da célula ou transportadas para o núcleo formando novamente o cccDNA (BECK; NASSAL, 2007). Há 4 cadeias de leitura aberta na cadeia positiva do genoma: o gene pré- S/S que codifica as proteínas do invólucro do vírus (AgHBs); o gene pré-C/C que codifica uma proteína solúvel (AgHBe) e a proteína da nucleocápsideo (AgHBc); o gene P que codifica a DNA polimerase/transcriptase reversa e o gene X codifica uma proteína de significado desconhecido (LOK; MCMAHON, 2001).
  • 21. 20 Figura 2: Ciclo de replicação do vírus da hepatite B. Fonte: Beck J, Nassal M, World Journal of Gastroenterology, 2007,13:4948-64. Acesso em 10/09/2012. 1.2 Ciclo de vida do VHB O VHB, tal como todos os vírus, tem que primeiramente se anexar a uma célula hospedeira capaz de suportar sua replicação. As células do fígado são as escolhidas por serem mais efetivas para a replicação porém existem também outros locais extrahepáticos que também conseguem suportar tal replicação, mas a um nível mais baixo. (RANEY; MCLACHLAN, 1991). Quando o vírus entra em contato com o fígado inicialmente ataca a membrana de suas células causando a infecção proveniente da partícula “core” que se liga pela glicoproteína de superfície pré-S1 a um receptor do hepatócito liberando seu conteúdo de DNA e o DNA polimerase no núcleo das células do fígado. No interior do núcleo da célula o DNA induz a produção de RNA mensageiro, proteínas de superfície (HBs), proteína core (HBc), DNA polimerase, proteína HBe e outras proteínas desconhecidas e enzimas produzidas pelas células do fígado. Após a entrada na célula inicia-se o processo de replicação liberando os vírus gerados para o meio externo. (RANEY; MCLACHLAN,1991). A DNA polimerase vai incentivar as células do fígado a produzir cópias do vírus que vão ser liberadas da membrana das células do fígado para a circulação sanguínea podendo infectar outras células do fígado, onde irão se replicar. Contudo,
  • 22. 21 ao longo da replicação, podem ocorrer erros originando cadeias diferentes ou cadeias mutantes da hepatite B (RANEY; MCLACHLAN,1991). Figura 3: Ciclo de vida do VHB. Fonte: http://www.labmed.pt/NotasTecnicas08.asp. Acesso em 10/09/2012. Esta fase de viremia há um alto grau de replicação e alteração das enzimas hepáticas. Em condições normais, o quadro evolui favoravelmente e a replicação cessa (ROBINSON et al., 1974). 2. EPIDEMIOLOGIA O vírus da hepatite B está distribuído mundialmente, pois há indivíduos infectados em todo mundo. O vírus tem tendência a diminuir em países desenvolvidos, devido à existência da vacina (CASTRO, 1999). O vírus esta distribuído desigualmente, mas podendo ser considerado em três níveis diferentes de endemia (CASTRO, 1999).
  • 23. 22 Figura 4: Distribuição da hepatite B no mundo. Fonte: http://www.criasaude.com.br/N3397/doencas/hepatite-b/estatisticas-hepatite-b.html Os países como, África, Sudoeste Asiático, Sul da China, Bacia Amazônica, Alasca e Groenlândia possuem endemia elevada onde 8 a 20% são portadoras da infecção e 70 a 90% possuíram contato com o vírus. Nessas regiões citadas a cima a transmissão vertical do VHB tem muita importância já que ele se limita à de crianças de pouca idade. Já na Europa Oriental, próxima do Oriente e Bacia Mediterrânea são regiões de endemia média onde 2% a 7% da população são portadores do vírus, onde a endemia é baixa. As regiões da Europa Ocidental, América do Norte e Austrália, os portadores do vírus são menores que 2%. Nas áreas de média e baixa endemia os adolescentes e adultos são os mais infectados (CASTRO, 1999). OMS calcula que cerca de 2 bilhões de pessoas em todo mundo já teve contato com o VHB, sendo que 325 milhões de pessoas se tornaram portadores crônicos do vírus (CDC, 1991). Muitas das pessoas infectadas não apresentam sintomas considerando que, as infecções sintomáticas não são muito notificadas, sendo que a ocorrência da hepatite B é ainda subestimada. No Brasil o Ministério da Saúde calcula que pelo menos 15% da população já teve contato com o vírus, e 1% da população apresenta a doença crônica deste vírus (DONALÍSIO, 2002; BRASIL, 2003).
  • 24. 23 2.1 Manifestações clínicas As manifestações clínicas estão ausentes ou são bastante leves e atípicas no primeiro contato com o vírus da hepatite B, podendo apresentar formas clínicas oligo/assintomática ou sintomática, simulando um quadro gripal. Após alguns dias com esta infecção hepatológica, a apresentação é típica, com os sinais e sintomas característicos da hepatite como febre, icterícia e colúria (FUNASA, 2005). 2.1.1 A infecção A infecção causada pelo HBV é habitualmente anictérias sendo que 30% das pessoas apresenta a doença na forma ictérica, reconhecida clinicamente. Sendo mais ou menos de 5% a 10% das pessoas adultas infectadas vão para fase crônica. Quando a transmissão ocorre vertical o risco dela ser crônica nos recém-nascidos de gestantes com evidência de replicação viral, é 70% a 90% e entre 10% a 40% não tem ocorrência de replicação viral. 70% a 90% das infecções ocorridas em crianças de 5 anos são crônicas, e 20% a 25% dos casos crônicos com replicação viral se evoluem para doença hepática avançada (cirrose e hepatocarcinoma) (BIBLIOTECA VIRTUAL DO MINISTÉRIO DA SAÚDE). Em cerca de 90 a 95% dos casos, a infecção aguda resolve-se com o desaparecimento do antígeno HBsAg e o desenvolvimento de imunidade protetora, mas em cerca de 1% dos casos a infecção aguda pode ter uma evolução fulminante. A evolução para a cronicidade é mais frequente e a doença é, eventualmente, mais grave quando a infecção é adquirida por transmissão vertical ou no pós-parto (CASTRO, 1999).
  • 25. 24 2.1.2 Infecção Recente Na infecção recente a maioria das infecções pelos vírus hepatotrópicos são assintomáticas, independente do agente causador. Uma parcela dos indíviduos infectados apresentará sintomas inespecíficos ou o quadro clínico de hepatite aguda (FUNASA, 2002). 2.1.3 Infecção Aguda Na infecção aguda a maioria dos casos de hepatite B aguda se deve ao vírus A e B. A hepatite aguda pode apresentar início de anemia, anorexia, febre branda, dor de cabeça, dor no quadrante superior direito do abdomem, icterícia das mucosas e da pele colúria e hipocolia fecal. Na maioria das vezes, tem evolução benigna, regredindo em semanas ou poucos meses, independente de tratamento e raramente, poderá evoluir para forma grave (FUNASA, 2002). 2.1.4 Hepatite B Fulminante Na hepatite B fulminante a infecção aguda evoluiu de forma desfavorável, levando o paciente à insuficiência hepática em dias até oito semanas. Tem alta taxa de letalidade, necessitando de tratamento em serviço especializado, terapia intensiva ou mesmo transplante hepático (FUNASA, 2002). O portador assintomático é caracterizado por indivíduos com infecção crônica, sem evidências de inflamação ou dano hepatocelular. Apresentam evolução benigna, sem consequências para sua saúde. Apesar de não apresentarem sintomas, estes indivíduos transmitem a hepatite e têm importância epidemiológica na perpetuação da endemia (FUNASA, 2002).
  • 26. 25 2.1.5 Hepatite B Crônica A hepatite B crônica apresenta inflamação hepática agressiva, que poderá evoluir como consequência a cirrose, o carcinoma hepatocelular e/ou a insuficiência hepática. Eventualmente, a infecção crônica só é dignosticada quando a pessoa apresenta sinais e sintomas aparentes desta doença (FUNASA, 2002). A hepatite B crônica geralmente se divide em 2 fases ao longo da vida sendo que a primeira caracterizada por uma replicação viral pronunciada com o sistema imune exercendo tentativas de eliminar o vírus como consequencia a destruição dos hepatócitos e a elevação das transaminases e a segunda caracterizada por baixos ou indetectáveis níveis de replicação viral, com normatização das transaminases (CASTRO, 1999). Na primeira fase para a segunda, ocorre a negativação do HbeAg com surgimento do soro de anticorpos contra o antígeno “e” do vírus da hepatite B (anti Hbe), chamada soroconversão, tornam-se HbeAg negativos, predominantes com níveis de VHB DNA altos níveis de ALT elevados. Esses pacientes são portadores de uma variante do VHB que não produz HbeAg devido a mutação no pré core ou região promotora do pré-core. Nesses pacientes são necessários testes de quantificação viral. A reação em tempo real quantitativa da cadeia de polimerase tem sido utilizada para quantificação do vírus B e tem se mostrado muito sensível, acurada e tem uma ampla faixa de linearidade (podendo atingir de 400 a 10 bilhões de cópias sem distorções), tendo combinado as boas características de outros testes (CASTRO, 1999). Estudos experimentaram ter êxito em correlacionar a carga viral com a atividade de infecção, mostrando que cargas virais abaixo de 50.000 a 100.00 cópias estão associadas com carreadores não sintomáticos e quantificações acima desses valores estão associados com hepatite crônica em atividade. Essa também seria aproximadamente a carga viral a partir da qual os exames de DNA-HBV por hibridização ou DNA ramificado ficariam positivos (CASTRO, 1999).
  • 27. 26 2.1.6 Hepatite B Aguda Os pacientes portadores de hepatite B aguda tem como evolução as fases prodrômicas com sintomas inespecíficos de anorexia, náuseas e vômitos, alterações do olfato e paladar, cansaço, mal-estar, artralgia, mialgias, cefaléia e febre baixa. A ictérica aparece depois de 5 a 10 dias da fase prodrômica caracterizando-se pela redução da intensidade destes sintomas e ocorrência de icterícia; e convalescença com a sintomatologia desaparecendo gradativamente geralmente em 2 a 12 semanas (CASTRO, 1999). 3. PREVENÇÃO HEPATITE B A prevenção da hepatite B, exige método de vigilância epidemiológica, já que seu objetivo é diminuir a ocorrência da doença e assim diminuir as consequências que o vírus pode causar (CDC, 2002). Tudo deve ser avaliado neste contexto, desde os indivíduos que se encontram no grupo de risco, além dos que apresentam diferentes condições patológicas como: hepatites agudas e crônicas, portadores assintomáticos do vírus B, infecção perinatal, pacientes com carcinomas hepatocelular e cirróticos. As gestantes são avaliadas no exame pré-natal (terceiro trimestre) em relação aos marcadores do vírus B (CDC, 2002; SILVEIRA et al., 2003). Nos últimos tempos, muitas conquistas aconteceram com o desenvolvimento das vacinas protetoras contra a hepatite B. Vacinas com alto grau de eficácia estão no mercado para prevenir as infecções pelo VHB; e esta foi a primeira a ser descoberta em 1980 e feita com plasma humano. Mais tarde, foi substituída por vacinas sintetizadas pela técnica do DNA recombinante (BRASIL, 2003). Recentemente vem sendo disponibilizado ao mercado, vacinas contra hepatite viral associadas à antígenos do vírus B, e vacinas ajustadas com os antígenos de outros agentes infecciosos. Hoje em dia a imunoprofilaxia da hepatite B é feita por vacinas de confiança, disponível quase em todo o mundo, e estão bem documentadas nos órgãos de saúde. Entre as finalidades principais da vacinação do
  • 28. 27 vírus da hepatite B estão: a prevenção da doença aguda, a minimização da transmissão viral e, coibir a cronificação da hepatopatia e sua evolução para hepatocarcinoma/e ou cirrose (BRASIL, 2003). A maneira utilizada pela OMS e aderida pelas Organizações oficiais para conter a infecção do vírus B, foi de vacinar todas as crianças quando nasciam. Ao vacinar estas crianças eles preveniam a cronificação da doença, a contaminação no início da vida, a contaminação horizontal, tão comum nas residências onde existiam portadores do vírus da hepatite B. Assim, quando a criança é vacinada no início de sua vida, existe maior probabilidade da realização de séries completas de vacinação (CDC, 2004; SHETE; DAUM, 2002). No Brasil existe um programa denominado Programa Nacional de Imunizações (PNI) que orienta sobre a primeira dose da vacina ser administrada ao recém-nascido, nas primeiras 12 horas de vida, para evitar a transmissão vertical, na maternidade. Caso haja a duvida de saber se a criança ou o adolescente (01 a 19 anos) foi ou não vacinado, deve-se iniciar a série de vacinas (BRASIL, 2003). Os esquemas das doses podem variar, mas costuma-se administrar três doses. A segunda dose e a terceira dose devem ser aplicadas após 1 e 6 meses da primeira dose aplicada. Caso a série seja interrompida após a primeira dose, a segunda deve ser administrada o quanto antes e a terceira depois de 2 meses da segunda. Caso, aconteça da terceira dose faltar, a mesma deve ser administrada imediatamente (MAST et al., 2005). A vacina deve ser aplicada Intra Muscular (IM), na dose de 0,06 ml/Kg peso corporal, e caso a dose ultrapasse 5 mL deve dividir a aplicação em mais duas áreas diferentes. A maior eficácia da profilaxia é obtida com o uso recente (dentro de 24 horas após o nascimento ou após o eventual acidente). Não existe indícios de que haja benefício na utilização da HBIG uma semana após o contágio (ALTER, 2002). A vacinação rápida funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida, e as outras doses após 1,2 meses e reforço aos 12 meses; Já a vacinação acelerada funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida e as outras após 7 e 21 dias e reforço aos 12 meses; e ainda existe o esquema de 2 doses, que funciona dando a primeira dose no primeiro dia de vida e outra 6-12 meses após (MAST et al., 2005). A proteção contra o vírus, aumenta de acordo com as doses aplicadas; ela por sua vez é muito eficaz, apresentando taxas de proteção de 95% com uma
  • 29. 28 variação de 80 a 100% em indivíduos que foram submetidos à todas as doses. Quando os anticorpos estiverem maiores ou iguais a 10 mUI/mL6 em relação aos HBsAg (anti-HBs), considera-se estado de proteção, já que a vacina induziu a formação de anticorpos contra o antígeno. Uma série completa de três ou quatro doses da hepatite B proporciona uma resposta protetora em mais de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis. A vacina promove uma resposta exata em aproximadamente 90% dos adultos e 95% das crianças, com a detecção de títulos de anticorpos entre 1.000 e 3.000 mUI/mL nos adultos e geralmente acima de 5.000 mUI/mL nas crianças (TRIVELLO et al., 1995). Na faixa etária pediátrica, a vacina alcança um nível de proteção que equivale a 16 a 40% após uma única dose, 80 a 95% depois de duas doses e 98 a 100%, seguindo três doses. Nos recém-nascidos prematuros, que possuem menos de 2 Kg de peso, os níveis de anticorpos são mais baixos e as taxas de soroconversão menores (DAVIS, 2005). Os autores afirmam haver necessidade de avaliar a soroproteção após a terceira dose da vacina ou administrar uma dose de reforço aos 12 meses. Nos adolescentes e adultos, as taxas de respostas de anticorpos são de 20 a 30% após uma dose, 75 a 80% seguindo duas doses e 90 a 95% depois de três doses. A garantia da eficácia em longo prazo é por causa da resposta anamnética anti-HBs (CDC, 2004; DAVIS, 2005). Os fatores que fazem a diminuição da imunogenicidade da vacina da hepatite B, além dos cuidados inadequados com o material, incluem: idade acima de 40 anos, sexo masculino, tabagismo, obesidade e deficiência imunológica (CDC, 2004; DAVIS, 2005). 3.1 Imunização passiva e ativa A imunização passiva ocorre devido a pré-exposição profilática à imunoglobulina da Hepatite B. A imunoglobulina, tem anticorpo para o AgHBs, que faz uma proteção efetiva, mas é uma proteção temporária, contra a infecção. Mas esta preparação tem uma disponibilidade limitada mas deveria ser dada se possível,
  • 30. 29 até as 48 horas após a exposição, parentérica ou mucosa, ao material AgHBs- positivo. Também se aconselha a dar em crianças nascidas de mães que desenvolvem hepatite B aguda no último trimestre da gravidez ou que são portadoras de AgHBs altamente infecciosas. O bebê deve receber a imunoglobina logo depois do nascimento, não podendo passar de 48 horas, deve ser complementada por doses adicionais durante os primeiros seis meses de vida, e por três doses de vacina da hepatite B. Mas isso pode indicar algumas vezes, a proteção temporária de parceiros sexuais e outros contatos familiares, que pode estar em alto risco, a partir de casos de hepatite aguda B. Sua dose inicial de 5 mL (500 mg de imunoglobulina total) deve ser dada intramuscularmente e repetida depois de 1 mês (REID; GRIST, 1989). A imunização ativa é a vacinação com os antigênios recombinantes da Hepatite B. As primeiras tentativas para a produção da vacina contra hepatite foram realizadas em 1970 por Krugman, em Nova Iorque. Pode se observa que quando uma solução diluída do soro de hepatite B era fervida durante um minuto, isto prevenia ou modificava a hepatite B em cerca de 70% das pessoas quando elas eram subsequentemente confrontadas com material infeccioso. Existem dois tipos disponível vacina de hepatite B sendo cormecializada. A primeira é preparada a partir de AgHBs que é extraído do plasma de portadores do vírus. Essa vacina é bem tolerada, tem uma alta efetividade e segurança, mas o seu fornecimento é limitado pela disponibilidade do plasma para a sua produção e pelo rigoroso e extenso processo para purificar e libertar do VHB infeccioso e outros agentes possíveis que possam estar presentes no plasma. A segunda se basea numa recombinação genética de antígenos produzidos em culturas de fungos. Essa vacina vem sendo considerada igualmente efetiva e segura em ensaios de campo (REID; GRIST, 1989). 3.2 Esquemas administrações recomendadas (medicação) A vacinação tem um esquema que consiste em três doses de vacina da hepatite B: a primeira dose dada na data escolhida; a segunda dose dada 1 mês
  • 31. 30 mais tarde; a terceira dose dada 6 meses depois da primeira dose, como um “reforço”. Figura 5. Esquema de imunização para a vacina da hepatite B Fonte: http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2001/Imuno01_Hepatite%20B.htm O volume usado da vacina varia com a idade e a categoria do doente. A vacina deve ser bem agitada antes de usar; depois de misturada, torna-se numa suspensão branca ligeiramente opaca (REID;GRIST, 1989). Tabela 1 : Imunização contra a hepatite B. Grupo de doentes Primeira dose Segunda Terceira dose dose Crianças (do nascimento até aos 0,5 mL (10 µg) 0,5 mL (10 0,5 mL (10 µg) 10 anos de idade). µg) Recém-nascidos de mães AG HBs 0,5mL(no nascimento) 0,5 mL 1,0 mL (20 µg) positivo. mais imunoglobulina Adultos e crianças acima de 10 1,0 mL (20µg) 1,0 mL (20µg) 2,0 mL (40 µg) anos de idade. Pacientes de diálise e 2,0 mL (40 µg) 2,0 mL (40 0,5 mL imunocomprometidos µg) Fonte: Reid,D & Grist,N.R.(1989).Imunização contra a hepatite B, Nursing- Revista Técnica de Enfermagem, Lisboa,20:44-48. Biblioteca Virtual do Ministério da Saúde: http://www.saude.gov.br/bvs
  • 32. 31 3.3 Reações adversas da vacina hepatite B As reações adversas mais frequentes que podem ocorrer, de 1% a 6% das crianças e adultos vacinados são dores no local da injeção e febre baixa. Mal-estar, cefaleia e fadiga pode vir a acontecer (FUNASA, 2001). Dor e hiperemia no sítio de injeção são os mais comuns efeitos adversos provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de alumínio. Aproximadamente 15% dos indivíduos vacinados sofrem um ou mais sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação (MAST et al., 2005; SHOENFELD, 1999; SZMUNESS et al.,1980). 3.4 Contra-indicação da vacina de hepatite B Não há casos suficientemente relatados de contra-indicação desta vacina, porém, pode haver uma ocorrência muito rara de reação anafílática sistêmica seguindo-se à aplicação de dose anterior (FUNASA, 2001). 4. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O Diagnóstico da hepatite B é feito através dos testes sorológicos são os “marcadores imunológicos” que é a fração antigênica do vírus, as técnicas utilizadas são ezimaimunensaio (ELISA), pois tem a mesma sensibilidade e especificidade das técnicas por radioimunoensaio (RIE), tem outras técnicas como detecção de anticorpos anti IgM (MEIA) e quimioluminescência, pois também tem resultados satisfatórios. Também pode ser feito por testes de biologia molecular, é um método de detecção direta , tem alto grau de sensibilidade, de uma região do genoma (DNA
  • 33. 32 ou RNA) do vírus, os testes são hibridação, essa técnica tem alta sensibilidade para detectar o DNA do HBV, e a reação de polimerase em cadeia (PCR). O vírus da Hepatite B possui três antígenos principais: HBs,HBe e HBc (FERREIRA; ÁVILA, 2001). Tabela 2: Marcadores Sorológicos da Hepatite B Aguda. MARCADOR SIGNIFICADO HBsAg É o primeiro marcador que aparece no curso da infecção pelo HBV. Na hepatite aguda, ele declina a níveis indetectáveis rapidamente. Anti-HBc IgM É marcador de infecção recente, encontrado no soro até seis meses após a infecção. Na infecção crônica, pode estar presente enquanto ocorrer replicação viral. Anti-HBc IgG É marcador de longa duração, presente nas infecções passadas e crônicas. HBeAg Representa contato prévio com o vírus marcador de replicação viral. HBV-DNA Sua positividade indica alta infecciosidade níveis de HBV-DNA (quantitativo) durante a fase de replicação intensa do vírus em geral estão acima de 100.000 cópias/ml. Níveis abaixo de 100.000 cópias/ml podem ser detectados em qualquer fase da doença, mesmo na convalescência. Anti-HBe Surge após o desaparecimento do HBeAg, indica o fim da fase replicativa Anti-HBs É o único anticorpo que confere imunidade ao HBV. Está presente no soro após o desaparecimento do HBsAg, sendo indicador de cura e imunidade. Está presente isoladamente em pessoas vacinadas Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Programa Nacional de Hepatires Virais. Hepatites Virais: o Brasil está atento – Brasília: Ministério da Saúde, 2002. A hepatite aguda se caracteriza pela sua intensa replicação viral, que ocorre tanto nas formas sintomáticas, quanto nas oligoassintomáticas, o período de incubação varia de 2 a 6 meses. Cerca de 6 semanas após a contaminação, o HBsAg já se encontra presente no soro, podendo permanecer positivo nos casos
  • 34. 33 agudos por mais de 180 dias, e seu desaparecimento dá lugar ao anti-Hbs, fase esta denominada de janela imunológica. Pacientes persistentes com o HBsAg no soro além de 6 meses são considerados portadores crônicos da doença (FERREIRA; AVILA, 1996). Tabela 3: Marcadores Sorológicos da Hepatite B Crônica. MARCADOR SIGNIFICADO HBsAg Sua presença por mais de seis meses é indicativa de hepatite crônica. HBeAg Na infecção crônica está presente enquanto ocorrer replicação viral, exceto nas cepas com mutação pré-core (não produtoras da proteína “e”) Anti-HBe Sua presença sugere redução ou ausência de replicação viral. Seu surgimento indica melhora bioquímica e histológica HBV-DNA Como níveis de HBV-DNA podem ser encontrados em qualquer fase (quantitativo) da doença, para monitorar tratamento é necessário utilizar o teste quantitativo. Considera-se positivo o resultado > 100.000 cópias/ml Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Programa Nacional de Hepatires Virais. Hepatites Virais: o Brasil está atento – Brasília: Ministério da Saúde, 2002. Indivíduos com hepatite B (definida sorologicamente como persistência do HBsAg por mais de 6 meses) pode-se observar, durante sua longa evolução, a presença de 2 fases distintas e de duração variável; na primeira, em geral, corresponde a períodos iniciais da doença, o VHB demonstra intensa replicação, comprovada pela presença no soro do HBsAg, do antígeno “e” (AgHBe), do próprio DNA viral (DNA-VHB), detectado por técnica de PCR, além dos anticorpos contra o core viral (Anti-HBc) da classe IgG e ocasionalmente, da classe IgM. Este período pode persistir durante anos, porém os pacientes infectados tendem a permanecer positivos para o Anti-HBe, indicando que o grau de replicação reduziu (FERREIRA; AVILA, 1996). O período de incubação do HBV é de cerca de 40 a 180 dias, podendo estar relacionada com à quantidade do inoculo e ao modo de transmissão e o período de efetividade pode se propagar ao longo de várias semanas antes do inicio dos primeiros sintomas até o final da fase aguda e, pode prolongar-se por vários anos dependendo da replicação do vírus no individuo portador (BENENSON, 1995).
  • 35. 34 Em função do potencial de gravidade do vírus da hepatite B, os casos deverão ter prioridade na investigação para a tomada de medidas cabíveis. Os comunicantes de cada caso deverão ser triados com pesquisas sorológicas do marcador HBsAg. Os indivíduos negativos deverão ser vacinados contra o vírus da hepatite B e os sorologicamente positivos deverão ser encaminhados para os serviços de atendimento clínico especializado (FUNASA, 2001). A confirmação diagnóstica da infecção aguda pode ser identificada por testes sorológicos, do antígeno (HBsA) e/ou do anticorpo anti-HBc da classe IgM. O HBsAg encontra-se positivo já no período de incubação, aproximadamente 2 semanas antes do aparecimento da icterícia. Entretanto, o diagnóstico do HBV na fase aguda pode ser dificultado nas seguintes situações: o AgHBs pode ser negativo na fase inicial da doença se caso o doente não for examinado ou se caso ocorrer co-infecção com outro vírus, como o da hepatite D ou C, por fenômenos de interferência vírica e podem inibir a replicação do vírus da hepatite B. O anti-HBc da classe IgM torna-se positivo no inicio do quadro clinico e persiste por cerca de 4 a 6 meses (ANDRIOLO, 2005). Na fase aguda da doença, a presença do antígeno “e” (HBeAg) representa infectividade, quando este antígeno torna-se negativo por neutralização pelo anticorpo (anti-HBe), a doença não evolui para fase crônica e tem uma positividade no prognóstico (ANDRIOLO, 2005). Entre primeira fase (contato com o vírus) e a segunda (replicação viral), ocorre a negativação do HbeAg com surgimento do soro de anticorpos contra o antígeno “e” do vírus da hepatite B (anti-Hbe), chamada soroconversão, tornando o HbeAg negativos, predominando os níveis de VHB DNA, e altos níveis de ALT (alanina aminotransferase). Esses pacientes são portadores de uma variante do VHB que não produz HbeAg devido a mutação no pré core ou região promotora do pré-core. Nesses pacientes são necessários testes de quantificação viral. A reação em tempo real quantitativa da cadeia de polimerase tem sido utilizada para quantificação do vírus B e tem se mostrado muito sensível, acurada e tem uma ampla faixa de linearidade (podendo atingir de 400 a 10 bilhões de cópias sem distorções), tendo combinado as boas características de outros testes (CASTRO, 1999). O diagnóstico de cura da doença e desenvolvimento da imunidade é visto quando ocorre o desaparecimento do HBsAg, a presença de anti-HBc da classe IgG
  • 36. 35 e o surgimento de anticorpos anti-HBsAg (ANDRIOLO, 2005). Os métodos utilizados para a detecção do vírus da hepatite B são os métodos por biologia molecular e entre esses métodos estão:  Hibridização – esta técnica foi amplamente utilizada por apresentar alta sensibilidade para detectar o DNA do VHB (10 a 500 pg/mL).  Branched-DNA ou b-DNA-Chiron – quantificação do HBV-DNA, tem sido usada como parâmetro preditivo de resposta ao tratamento em pessoas com hepatite B crônica. Esta técnica de DNA ramificado apresenta boa reprodutibilidade, porém sua sensibilidade é baixa (>700.000 cópias/mL).  Reação em Cadeia Polimerase (PCR) – para DNA do VHB é muito mais sensível do que a técnica da hibridização (10.000 vezes mais), podendo detectar até 10 genomas por mL. Os melhores métodos confirmatórios para o estado de infecção do VHB são as técnicas de biologia molecular, como, por exemplo, o PCR VHB-DNA. A quantidade do HBV-DNA no soro é proporcional à carga viral presente, estando associada à replicação viral. A presença e a quantidade de HBV-DNA no som podem ser determinadas pelas técnicas de hibridização, na qual, as quantidades de HBV-DNA são expressas em pg/mL ou em equivalentes de genoma/mL. Pelo menos 10 vírions devem estar presentes no soro para serem detectados pelo ensaio da hibridização. Esta pesquisa é útil para diagnosticar replicação (grau de infectividade), resposta terapêutica específica e, pode ser útil, também para detectar o HBV-DNA, nos casos de hepatites crônicas anti-HBe reagentes. O genoma do VHB pode, ainda, ser isolado, clonado, quantificado e sequenciado pelas técnicas da PCR (VERONESI, 2004). No diagnóstico da hepatite B existem exames inespecíficos e provas específicas para um prognóstico preciso da doença, estes são: - Exames inespecíficos:  Aminotransferases - Os marcadores de agressão hepatocelular que são AST/TGO (aspartato aminotransferase) e a ALT/TGP (alanino aminotransferase). Quando o paciente esta na face agudas, podem atingir valores até 25 a 100 vezes acima do normal, sendo que alguns pacientes apresentam níveis baixos. Essas enzimas começam aumentar uma semana antes do início da
  • 37. 36 icterícia e volta ao normal a três a seis semanas após o curso clínico da doença. Nas formas crônicas geralmente não ultrapassam 15 vezes o valor normal, por vezes, em indivíduos assintomáticos, é o único exame laboratorial sugestivo de doença hepática.  Bilirrubinas – após o aumento das aminotransferases, a bilirrubina vai ser aumenta, podem chegar a valores 20 a 25 vezes acima do normal nas formas agudas. Pode ser detectada precocemente, na urina antes mesmo do surgimento da icterícia.  Proteínas séricas –Não se alteram nas formas agudas geralmente. Nas hepatites crônicas e cirrose, apresenta diminuição acentuada e progressiva da albumina.  Fosfatase alcalina –Nas hepatites por vírus, se altera pouco, exceto nas formas colestáticas, quando se apresenta em níveis elevados.Isso ocorre devido à presença normalmente aumentada da fração osteoblástica dessa enzima durante o período de crescimento, com isso deve ser considerado no acompanhamento de crianças e adolescentes.  Gama-glutamiltransferase (GT) – é uma enzima que está mais relacionada aos fenômenos colestáticos, sejam intra e/ou extra-hepáticos. Ocorre aumento nos níveis da GT em icterícias obstrutivas, tumores hepáticos, hepatopatias alcoólicas, hepatites tóxico-medicamentosas.  Atividade de protrombina – Esta prova ocorre pouca alteração, exceto nos quadros de hepatite fulminante. Em casos de hepatite crônica, o alargamento do tempo de protrombina indica a deterioração da função hepática e em associação com alguns outros fatores clínicos e laboratoriais (encefalopatia, ascite, aumento de bilirrubina, queda da albumina).  Alfafetoproteína – Não tem valor clínico na avaliação das hepatites agudas. Com presença de valores altos, em pacientes portadores de hepatite crônica, em pode indicar o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.Mesmo os pacientes com hepatite crônica pelo HBV podem desenvolver carcinoma hepatocelular mesmo sem a presença de cirrose hepática.  Hemograma –nas formas agudas é normal a leucopenia é habitual, entretanto muitos casos não apresentam alteração no leucograma. Quando há presença de leucocitose pode ocorrer intensa necrose hepatocelular ou a
  • 38. 37 associação com outras patologias. Não ocorrem alterações significativas na série vermelha. - Provas específicas:  Marcadores sorológicos que são marcadores de triagem para a hepatite B: HBsAg e anti-HBc.  HBsAg (antígeno de superfície do HBV) –Foi o primeiro marcador a surgir após a infecção pelo HBV, que indica em torno de 30 a 45 dias, podendo ser detectável por até 120 dias. Está presente nas infecções agudas e crônicas.  Anti-HBc (anticorpos IgG contra o antígeno do núcleo do HBV) – Indica contato prévio com o vírus este marcador. Fica detectável por toda a vida nos indivíduos que tiveram a infecção. Representa importante marcador para estudos epidemiológicos.  Anti-HBc IgM (anticorpos da classe IgM contra o antígeno do núcleo do HBV) – É um marcador de infecção recente, ele faz a confirmação do diagnóstico da hepatite B aguda. Podendo se detectado por até 6 meses após o início da infecção.  Anti-HBs (anticorpos contra o antígeno de superfície do HBV) – É um marcado que indica imunidade contra o HBV. É detectado entre 1 a 10 semanas após o desaparecimento do HBsAg e indica bom prognóstico. É encontrado isoladamente em pacientes vacinados.  HBeAg (antígeno “e” do HBV) – É um indicativo da replicação viral e, portanto, de alta efetividade. Presente na fase aguda,podendo surgir após o aparecimento do HBsAg e podendo ficar por até 10 semanas. Na hepatite crônica pelo HBV, a presença do HBeAg indica replicação viral e atividade da doença podendo ter uma maior probabilidade de evolução para cirrose  Anti-HBe (anticorpo contra o antígeno “e” do HBV) – É um bom marcador para prognóstico na hepatite aguda. Quando ocorre a soroconversão HBeAg para anti-HBe indica alta pro-sorológico o resultado será negativo já o segundo, que é realizado 3 a 6 meses após, será positivo, o que caracteriza um quadro agudo com soroconversão. Quando há presença de anti-HBe na hepatite crônica,é indicativo de ausência de replicação do vírus (BRASIL, 2004).
  • 39. 38 Tabela 4: Resultados sorológicos do VHB. Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/07_0044_M2.pdf Em alguns casos de hepatite B curada, o anti-HBs não é detectado por estar em baixos títulos. Nos casos de hepatite B (forma aguda, crônica ou fulminante) procedente de áreas conhecidas com circulação do HDV (região amazônica), será necessário investigar hepatite D (delta) (BRASIL, 2004). 5. TRATAMENTO DA HEPATITE B O tratamento da hepatite B crônica é indicado em idade superior a 2 anos; HBsAg positivo por mais de seis meses; HBeAg positivo ou HBV-DNA maior que 104 cópias/mL ou 1.900 UI/mL (fase de replicação); ALT/TGO maior que 2 vezes o limite superior da normalidade; pacientes que realizaram, nos últimos 24 meses, biópsia hepática onde tenha tido evidência da atividade necro-inflamatória de moderada a intensa e/ou presença de fibrose de moderada a intensa; ausência de contra- indicação ao tratamento (BRASIL, 2008). O uso de medicações para vômitos e febre deve ser realizado quando necessário. Entretanto, necessita de uma atenção especial quanto às medicações utilizadas, já que se deve evitar o emprego de drogas que tenham potencial hepatotóxico, como o paracetamol.Como norma geral, recomenda-se repouso relativo até a normalização das aminotransferases,liberando-se progressivamente o
  • 40. 39 paciente para atividades físicas e uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos. De forma prática, deve ser recomendado que o próprio paciente defina sua dieta de acordo com seu apetite e aceitação alimentar. A única restrição está relacionada à ingestão de álcool, que deve ser suspensa por seis meses. As drogas consideradas “hepatoprotetoras”, associadas ou não a complexos vitamínicos, não têm nenhum valor terapêutico. A administração de vitamina K durante um a três dias pode ser recomendada nos casos de queda da atividade de protrombina devido à absorção intestinal inadequada dessa vitamina. A administração de corticosteróide é totalmente contra-indicada (BRASIL, 2008). No acompanhamento de quadros agudos de hepatites virais, as duas primeiras consultas terão um intervalo de duas semanas. As consultas subsequentes devem ser realizadas em intervalos de quatro semanas, com dosagem de aminotransferases, tempo de protrombina, bilirrubinas e albumina com o mesmo intervalo, até a detecção de duas dosagens normais com intervalo de quatro semanas. No início do acompanhamento, realiza-se adicionalmente a dosagem de GT, fosfatase alcalina e proteínas totais e frações. Esses testes são repetidos a cada quatro semanas, ou em intervalos menores de acordo com o quadro clínico do paciente. O critério de alta inclui a remissão dos sintomas; normalização das bilirrubinas; normalização do tempo de protrombina; normalização das aminotransferases, com pelo menos duas dosagens normais com intervalo de quatro semanas (BRASIL, 2008). É importante que o tratamento da hepatite crônica esteja voltado para ações simples que reduzam a chance de progressão para cirrose ou câncer de fígado, modificando a história natural da doença. A orientação feita aos portadores crônicos alerta para o não-consumo de bebidas alcoólicas, prevenção da co-infecção com HIV, controle de distúrbios metabólicos, como hiperlipidemia, obesidade e diabetes, não compartilhamento de utensílios e objetos de higiene contaminados com sangue (escova de dente, barbeadores) para evitar a transmissão domiciliar. Uma parcela dos casos de hepatite crônica necessitará de tratamento, cuja indicação baseia-se em exame anatomopatológico do tecido hepático obtido por biópsia. Pacientes com aminotransferases normais merecem ser avaliados com exames de biologia molecular, pois pode haver lesão hepática (BRASIL, 2008). No tratamento da hepatite são adotados medicamentos como Lamivudina e Interferon. A lamivudina é uma agente antiviral com ação sobre o vírus da
  • 41. 40 imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e sobre o HIV-2. O mecanismo de ação da lamivudina baseia-se na inibição da síntese dos ácidos nucléicos. Uma vez dentro da célula, a molécula de lamivudina é transformada em lamivudina-5'-trifosfato que produz um extremo terminal sem o hidroxilo 3' necessário para incorporar o nucleotídeo seguinte à cadeia, resultando em uma finalização prematura da formação do genoma viral. A lamivudina possui poucos efeitos tóxicos sobre as células da medula óssea e sobre os linfócitos e macrófagos circulantes, levando a um índice terapêutico elevado. A lamivudina é bem absorvida por via oral e atinge o pico máximo de concentração plasmática uma hora após a administração; possui meia-vida de 5 a 7 horas; sua eliminação é por via renal e 10% são metabolizados no fígado (www.misodor.com/FARMACON/LAMIVUDINA.html). O efeito antiviral do interferon é realizado através da inibição da replicação do DNA e RNA. No caso de retrovírus, a reunião de partículas virais é inibida. O metabolismo do interferon acontece quando são filtrados totalmente nos glomérulos e degradados por proteases durante a reabsorção tubular, de maneira que não reaparecem na circulação sistêmica nem na urina. A concentração sérica máxima de atividade antiviral no soro é alcançada 3 - 8 horas depois de uma injeção intramuscular ou subcutânea. A vida média de eliminação no soro é de cerca de 4 horas. Na hepatite B crônica com antígeno “e” positivo, pôde-se obter 50% de soroconversão (de HBeAg positivo para anti-HBe positivo) depois de um esquema de 4 meses com Interferon. Em adultos: 6.000.000 UI diárias por via intramuscular durante duas semanas; depois, três vezes por semana durante quatro semanas e duas vezes por semana durante 16 semanas, num total de 22 semanas. Em crianças: 3.000.000 a 6.000.000 UI/m2 por via intramuscular três vezes por semana durante 16 semanas. Se a criança tiver mais de 12 anos, a dose deve ser de 6.000.000 UI (FUNDAÇÃO OSVALDO CRUZ).
  • 42. 41 6. OBJETIVOS O presente trabalho tem como objetivo o levantamento epidemiológico dos principais aspectos da hepatite B e a incidência de casos ocorridos nos anos de 2000 a 2011, considerando as seguintes variáveis: números de casos por ano de notificação no Estado de São Paulo; cicatriz sorológica por ano de notificação no Estado de São Paulo; distribuição percentual das prováveis fontes/mecanismo de transmissão no Estado de São Paulo; número de casos de acordo com a faixa etária e número de casos de coinfecção de acordo com a faixa etária e distribuição porcentual por sexo.
  • 43. 42 7. MATERIAIS E MÉTODOS Os materiais desta pesquisa se constituíram de uma revisão literária dos principais aspectos da hepatite B e o número de surtos desta doença hepática no período de 2000 a 20011 na população brasileira do Estado de São Paulo. A pesquisa foi realizada em artigos científicos, revistas e em sites de busca. Neste trabalho foram coletados dos dados através da Diretoria de Vigilância Epidemiológica (DIVE), no período de 2000 a 2011. Foram selecionados surtos de hepatite B ocorridos neste período, considerando as seguintes variáveis: números de casos por ano de notificação no Estado de São Paulo; cicatriz sorológica por ano de notificação no Estado de São Paulo; distribuição percentual das prováveis fontes/mecanismo de transmissão no Estado de São Paulo; número de casos de acordo com a faixa etária e número de casos de coinfecção de acordo com a faixa etária e distribuição porcentual por sexo.
  • 44. 43 8. RESULTADOS E DISCUSSÕES Segundo o Controle de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo os índices de casos ocorridos nesta região de 2000 ao início de 2012 foram de 29.059 infectados e a maior incidência foi comprovada em 2011. Os indivíduos infectados pela grande maioria são do sexo masculino com idade entre 30 a 49 anos e contágio principal observado do vírus da hepatite B se dá em relações sexuais com parceiros infectados, sendo considerada uma doença sexualmente transmitida, totalizando 56% dos casos registrados pela vigilância epidemiológica local. Também é adquirida a hepatite B por via parenteral, transmissão de mãe para filho (transmissão vertical), acidentes de trabalho, pessoas em contato frequente com portadores (domiciliar), uso de agulhas e seringas contaminadas para aplicação concomitante de drogas e hemodiálise. A figura 6 descreve os casos notificados de hepatite B no período de 2002 a 2012 no Estado de São Paulo, revelando uma maior incidência no ano de 2009 com 3.895 casos. Figura 6: Número de casos de Hepatite B por ano de Notificação Estado de São Paulo – 2000 a 2012. Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de setembro de 2012
  • 45. 44 A figura 7 descreve a cicatriz sorológica da hepatite B, revelando um aumento provavelmente relacionado com a vacinação das pessoas, evidenciando imunização. Figura 7: Número de Cicatriz Sorológica de Hepatite B por ano de notificação Estado de São Paulo de 2002 a 2012. Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de setembro de 2012
  • 46. 45 Com relação as prováveis formas de transmissão a figura 8 evidencia maior contaminação por relação sexual com 56%, ou seja o sexo desprotegido ainda é a maior via de transmissão. Figura 8: Distribuição percentual das prováveis fontes / mecanismo de transmissão definidos dos casos de hepatite viral B – Estado de São Paulo – 2000 a 2012 Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de setembro de 2012.
  • 47. 46 O número de casos de acordo com a faixa etária é ilustrado na figura 9, prevalecendo maior incidência nas faixas etárias sexualmente ativas, sendo que o número de casos na faixa etária entre 20 a 29 anos são iguais entre homens e mulheres com 3000 casos. Nas faixas etárias que variam de 30 a 39 anos a maior incidência se dá no sexo masculino, sendo o número de casos superior a 4000. A figura mostra diminuição progressiva nas faixas de 30 a 79 anos e menor incidência no sexo feminino. Figura 9: Número de casos de Hepatite B de acordo com a faixa etária e sexo ESP – 2000 a 2012. Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de setembro de 2012
  • 48. 47 A figura 10 mostra o número de casos de coinfecção por faixa etária e sexo. Podemos observar um aumento da coinfecção entre 20 a 49 anos, porém com maior incidência entre 30 a 39 anos e no sexo masculino. Figura 10: Número de caso de coinfecção Hepatite B, de acordo com a faixa etária e distribuição porcentual por sexo, Estado de São Paulo 2007 a 2012 Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 10 de setembro de 2012
  • 49. 48 A tabela 5 mostra o número de casos em 28 cidades do estado de São Paulo revelando um aumento progressivo do ano de 2000 a 2009, porém o ano de maior incidência entre as cidades foi em 2011. Houve diminuição do número de casos de 2011 para 2012, porém deve-se desconsiderar devido o levantamento ter sido realizado no começo do ano de 2012 em todas as cidades citadas. O maior número de casos foi nas cidades de Campinas e São Paulo capital, provavelmente devido ao grande número de habitantes. Tabela 5: Número de casos de Hepatite B por Grupo de vigilância Epidemiológica e ano de notificação, Estado de São Paulo 2000 a 2012. Fonte: http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/hepatite/hepa_graficos.htm. Acesso em 22 de setembro de 2012
  • 50. 49 9. CONCLUSÃO A partir da elaboração deste trabalho monográfico e das pesquisas realizadas para a conclusão deste, constatou que a hepatite viral B constitui um dos mais importantes problemas de saúde pública em todos os continentes. Concluímos com esta revisão bibliográfica que a doença da Hepatite B, relacionado à transmissão tem seus casos de maior incidência nas faixas etárias sexualmente ativas em pessoas do sexo masculino, comprovando que a principal via de transmissão é a sexual proveniente do sexo desprotegido com 56% dos casos notificados. Com o surgimento da vacina contra o VHB, criou-se expectativa concreta para controlar esta doença. A nova política de vacinação lançada contra a hepatite B anexando uma obrigatoriedade da vacina no calendário de vacinações no ano de 2012 ampliará a faixa etária limite de 24 anos para 29 anos, assim poderá ocorrer a diminuição de casos.
  • 51. 50 REFERÊNCIAS ALTER, M.J. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology. Atlanta, EUA. v. 36, n. 5, p. 93-98, novembro, 2002. ANDRIOLO, A. Guias de medicina ambulatorial e hospitalar: Medicina laboratorial. UNIFESP/Escola Paulista de Medicina: Editora Manole – Série Nestor Schor, 2005, p. 153- 154. BENENSON A. S. Control of communicable diseases in man, viral hepatitis. 16. ed. Washington: American Public Health Association, 1995. p. 217-233. BRASIL, Programa Nacional de Hepatites Virais. Avaliação da Assistência às Hepatites Virais no Brasil. Brasília, pp. 1-61, 2002. b. BRASIL. Ministério da Saúde. Hepatites Virais: o Brasil está atento, Programa Nacional de Hepatites Virais. – Brasília: Ministério da Saúde, PP. 24, 2002. a. BRASIL, Secretaria de Políticas de Saúde. Hepatites virais – o Brasil está atento. Normas e manuais técnicos. Brasília: Ministério da Saúde; 2003. BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de orientações – Hepatites B e C, Programa Municipal de Hepatites Virais. – Brasília: Ministério da Saúde, 2008 BENSABATH, F.; LEÃO, R. N. Q. Epidemiologia na Amazônia Brasileira. Em FOCACCIA, R. Tratado das Hepatites Virais. 1. ed. São Paulo: Atheneu, 2003. Cap. 1.2, p. 11-26. BECK, J.; NASSAL M. Hepatitis B virus replication. World Journal of Gastroenterology, Germany. v. 13, n. 1, p. 48-64, janeiro, 2007. BIBLIOTECA VIRTUAL DO MINISTÉRIO DA SAÚDE: Disponível em: <http://www.saude.gov.br/bvs>. Acesso em: 13 setembro 2012. CASTRO, R. S. Epidemiologia da Hepatite Vírica. Resvista Portuguesa de doenças infecciosas, Lisboa, 1999. Caderno 2, p. 89-99.
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