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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS – FEF

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS – FIFE

        CURSO DE FARMÁCIA BIOQUÍMICA




  JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

    PRISCILA BERNARDES NEVES

       VIVIANE DIANA FUZATTI




    LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

      Uma Revisão Bibliográfica




         FERNANDÓPOLIS
              2012
JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

    PRISCILA BERNARDES NEVES

      VIVIANE DIANA FUZATTI




   LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

      Uma Revisão Bibliográfica




          Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao
          curso de graduação em Farmácia das Faculdades
          Integradas de Fernandópolis como exigência para
          conclusão do curso de graduação Farmácia, sob a
          orientação da Prof.ª. MsC. Vânia Luiza Ferreira
          Lucatti Sato.




         FERNANDÓPOLIS
              2012
JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

                            NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

                                  PRISCILA BERNARDES NEVES

                                      VIVIANE DIANA FUZATTI




                                 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

                                     Uma Revisão Bibliográfica



                                          Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a
                                          Faculdades Integradas de Fernandópolis como
                                          exigência para conclusão de Farmácia Bioquímica.




                    EXAMINADORES                           ASSINATURA      CONCEITOS
Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato
Prof. Esp. Rosana Matsumi Kagesawa Motta
Prof. MsC Jeferson Leandro de Paiva




                           Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato
                                 Presidente da Banca Examinadora
DEDICATÓRIAS




      Dedicamos este trabalho a todos que de uma forma ou outra contribuíram
para a realização do mesmo; aos nossos familiares, como pais, mães, avós e irmãos
pela confiança, amor e compreensão que dedicaram a nós todos esses anos. Aos
nossos amigos, pela paciência e companheirismo e em especial à nossa
Orientadora, Professora e Amiga Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, não apenas pelo
estímulo e parceria, mas também pelos ensinamentos e dedicação conjunta para a
realização deste trabalho.
AGRADECIMENTOS




       Agradeço acima de tudo a Deus pelas bênçãos concedidas, por ter me dado
saúde, força e paciência e por te me iluminado durante todas as etapas de minha
trajetória.
       Aos meus Pais, Odair e Claudia, que me deram toda a estrutura para que me
torna-se a pessoa que sou hoje. Pela confiança e pelo amor que me fortalece todos
os dias.
       As minhas amigas Viviane, Priscila e Natália que, ao longo desses meus
quatro anos posso considerar como verdadeiras amigas.
       Ao meu namorado Marcel, ofereço um agradecimento mais do que especial,
por ter vivenciado comigo passo a passo todos os detalhes deste trabalho, ter me
ajudado, por ter me dado todo o apoio que necessitava nos momentos difíceis, todo
carinho, respeito, por ter me ajudado nos momentos de estresse, e por tornar minha
vida cada dia mais feliz.
       Em especial agradeço a nossa professora Vania Sato, que foi uma
orientadora extraordinária, estando sempre presente, esclarecendo as minhas
dúvidas, tendo muita paciência, competência, confiança, conhecimentos e
principalmente a amizade.

                                                   Juliani Catarine Secchi Viana
Agradeço em primeiro lugar a DEUS, que sempre me guiou durante toda essa
longa caminhada, sempre me abençoando e me orientando.
      Aos meus avós, Marlene e Geraldo, por todo o amor que me dedicam; a
minha mãe Sílvia; a minha tia/mãe Sônia (in memorian) que sei que esteve ao meu
lado me iluminando em todos os momentos de angústia; as minhas irmãs Maria
Luiza e Naely; ao meu maravilhoso namorado Fabrício, que esteve ao meu lado em
todos os momentos, me passando calma, tranquilidade, me fortalecendo e me
aturando durante a elaboração deste trabalho. Enfim, a todos os meus familiares por
todo o amor, carinho e compreensão dedicados.
      As minhas amigas e companheiras Juliani, Priscila e Viviane, que neste
trabalho uniram suas forças e sabedoria as minhas para que este saísse o mais
completo e bem feito possível, que sofreram junto comigo e que se mostraram
amigas de verdade, as quais quero levar para a vida toda. Aos meus professores,
por todo o ensinamento ao longo desses quatro anos de luta, e claro, a nossa
magnifica Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por todo o
apoio, dedicação, sabedoria, paciência que nos depositou ao longo dessa parceria,
sem ela não seria possível à realização desta monografia. Muito obrigada a todos.

                                              Natália Regina Gonçalves de Assis
A realização deste trabalho só foi possível primeiramente graças a DEUS,
pois sem ele o que seria de nós? Sem a fé que temos Nele; por nos permitir
alcançar mais essa vitória e outras que certamente virão.
       Também contamos com o apoio, o estimulo e carinho de muitas pessoas:
professores, amigos, família, namorado e colegas, cada um com seu modo,
contribuiu para que pudéssemos encontrar a força e o incentivo necessário para
transpor os obstáculos e as dificuldades inerentes a um trabalho como este.
       Não poderia esquecer a nossa Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira
Lucatti Sato, por todo o apoio e inspiração no amadurecimento dos meus
conhecimentos e conceitos que me levaram a execução e conclusão desta
monografia.
       Por isso, aqui vai meu sincero agradecimento a todos que me ajudaram, de
alguma forma na elaboração deste trabalho.

                                                       Priscila Bernardes Neves
Agradeço primeiramente a DEUS, que sempre me guiou durante esta
caminhada. Aos meus maravilhosos pais Osmar e Nilva, meu irmão Ricardo, meu
namorado Jefferson, que em dias de tristeza me alegraram, em dias de solidão me
acolheram e quando precisei me ajudaram. Aos amigos por compreenderem muitas
vezes a minha ausência. A nossa Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, pela
paciência e perseverança, para que possamos obter sucesso neste trabalho. A
banca examinadora, pela atenção depositada neste.

                                                             Viviane Diana Fuzatti
“Empenhar-se ativamente para alcançar determinado
        objetivo dá à vida significado e substância.
                 Quem quiser vencer deve aprender
                        a lutar, perseverar e sofrer.”
                                         (Bruce Lee)
RESUMO



A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada
100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É uma
doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à
esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que
resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos
cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade
aumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos os
pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da
proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela
oncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada e
aguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação cloral maciça das células
granulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, num
período de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação e
a doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada – FA) e progride para uma
leucemia aguda (crise blástica –CB). O objetivo do tratamento da leucemia mielóide
crônica cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm o
cromossomo Ph e uma remissão completa. Através do uso de inibidores de tirosino-
quinase por via oral e ou transplante de medula óssea é possível alcançar esses
resultados.

Palavras chaves: LMC. Diagnóstico. Tratamento.
ABSTRACT



Chronic myeloid leukemia (CML), whose incidence is one to two cases per 100 000
inhabitants per year, corresponding to 15% to 20% of all leukemias. It is a chronic
clonal myeloproliferative disease characterized by leukocytosis with a left shift,
splenomegaly and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which results
from the reciprocal translocation and balanced between the long arms of
chromosomes 9q34 and 22q11, creating a hybrid protein BCR-ABL with increased
tyrosine kinase activity. The BCR-ABL protein is present in all patients with CML, and
his hyperactivity triggers release of effector cell proliferation and inhibiting apoptosis,
and oncogenesis activity responsible for initial LMC. The disease progresses in three
stages: chronic, accelerated and acute. In the chronic phase (FC) occurs chloral
massive proliferation of granulocytic cells, maintaining the ability to differentiate
these. Subsequently, a variable period of time, the leukemic clone loses the ability to
differentiate and disease becomes difficult to control (accelerated phase - FA) and
progresses to acute leukemia (blast crisis-CB). The goal of treatment of chronic
myelogenous leukemia Ph chromosome-positive is the elimination of cells containing
the Ph chromosome and a complete remission. Through the use of inhibitors of
tyrosine kinase and orally or bone marrow transplantation can achieve these results.

Keywords: LMC. Diagnosis. Treatment.
LISTA DE FIGURAS



Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) .................................................................................... 21
Figura 2– Mielograma ........................................................................................................................ 25
Figura 3 – Medula Óssea na LMC ................................................................................................... 26
Figura 4 – Citogenética ..................................................................................................................... 30
Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH ............................................................... 31
Figura 6 - Glivec® - Imatinibe ........................................................................................................... 43
Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe ...................................................................................................... 45
SUMARIO

INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................ 14
2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) ...................................................................... 16
3. OBJETIVO ........................................................................................................................................... 19
4. FATORES DE RISCO DA LMC .............................................................................................................. 20
5 – DIAGNÓSTICO .................................................................................................................................. 22
   5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO ............................................................................................................. 22
   5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ................................................................................................. 23
       5.2.1 – Hemograma ....................................................................................................................... 23
       5.2.3 – Biópsia da medula óssea ................................................................................................... 25
       5.2.4 - Citoquímica ........................................................................................................................ 26
       5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) ......................................................................... 28
       5.2.6 - Citogenética ....................................................................................................................... 29
       5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) ....................................................................... 30
   5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ...................................................................................................... 31
   5.4 – PROGNÓSTICO .......................................................................................................................... 32
6 – TRATAMENTO .................................................................................................................................. 33
   6.1 – Quimioterapia .......................................................................................................................... 34
   6.2 – Radioterapia ............................................................................................................................. 35
   6.3 – Imunoterapia ............................................................................................................................ 36
   6.4 – Transplante de medula óssea................................................................................................... 38
   6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical............................................................................ 38
   6.6 - Hidróxiuréia ............................................................................................................................... 39
   6.7 - Interferon .................................................................................................................................. 39
   6.8 - Inibidores de tirosino-quinase .................................................................................................. 40
   6.9 - Imatinibe ................................................................................................................................... 41
   6.10 - Nilotinibe ................................................................................................................................. 43
   6.11 - Dasatinibe ............................................................................................................................... 44
   6.12 - Bosutinibe ............................................................................................................................... 45
7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................................................. 47
REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 49
14



        INTRODUÇÃO




        As primeiras observações feitas por médicos europeus no século XIX, de
pacientes que apresentavam um aumento relevante de suas células sanguíneas
brancas, levaram ao termo “weisses blut”, ou “sangue branco” para designar esse
distúrbio. Mais tarde, o termo leucemia, derivado das palavras gregas “leukos”, que
significa “branco”, e “haima”, que significa “sangue”, foi utilizado para descrever a
doença (SILVA, et al., 2003).
        O termo leucemia se refere a um grupo de doenças complexas e ao mesmo
tempo diferente entre si, e que afetam a produção dos glóbulos brancos. Leucemia
deriva das palavras gregas leukos que significa branco, e haima que significa
sangue (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).
        As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o
grau de maturação das células, sendo divididas em mielóide e linfóide, e estas se
diferem em formas aguda e crônica. Assim temos leucemias mielóides agudas e
crônicas, e leucemias linfóides agudas e crônicas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).
        As leucemias crônicas são doenças que progridem lentamente, permitindo
assim o crescimento de maior número de células já desenvolvidas. Por essas células
serem mais diferenciadas são capazes de exercer algumas de suas funções normais
(BERGANTINI et al, 2005) Sua progressão pode demorar de meses a anos.
Geralmente acomete pessoas mais velhas.
        As leucemias agudas são doenças que progridem rapidamente e que afetam
a maioria das células primitivas ou imaturas, estas não desempenham suas funções
normais, pois ainda não estão totalmente diferenciadas ou desenvolvidas
(BERGANTINI et al, 2005), o tratamento deve ser imediato pela rápida progressão e
acumulo das células malignas que invadem a circulação periférica e outros órgãos.
Geralmente acomete crianças, jovens e adultos.
        .Além disso, as doenças são classificadas entre linfoblásticas ou leucemias
linfóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula da
medula óssea que geralmente toma forma de linfócitos, ou mielóides ou leucemias
mielóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula
15



da medula óssea que normalmente toma forma de hemácias, alguns tipos de
leucócitos e plaquetas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).
        Ainda segundo OLIVEIRA e POLI NETO, 2004, não existe uma causa única
para todos os tipos de leucemias. Cada tipo de leucemia possui sua própria causa.
Suspeita-se de ser causada por fatores diversos, dentre eles: herança genética,
desencadeamento após contaminação por certos tipos de vírus, radiação, poluição,
tratamento quimioterápico entre outros. Algumas vezes, pensa-se muito a respeito
da baixa imunidade (onde células podem destruir células cancerígenas) ou alguma
falha no sistema imunológico que fizesse com que alguma célula anormal não fosse
destruída e se reproduzisse, dando início ao câncer. Não se pode determinar de
forma exata como a leucemia se desencadeia em um indivíduo específico, mas é
possível verificar através de seu próprio histórico a possível causa.
16



         2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)




         A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita como forma independente de
leucemia há 150 anos, em pacientes que morreram em consequência de intensa
leucocitose e hepato-esplenomegalia. A LMC é uma doença mieloproliferativa
crônica clonal, ou seja, ela se caracteriza por leucocitose com desvio à esquerda,
esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), onde se obtêm o
resultado da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos
cromossomos (9;22) (q34;q11), provocando a proteína híbrida BCR-ABL, com
atividade aumentada de tirosino-quinase. A proteína BCR-ABL está presente nos
pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da
proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela
oncogênese inicial da LMC (BORTOLHEIRO e CHIATTONE, 2008).
         O aumento das células indiferenciadas que estejam comprometidas com a
granulocitopoese vem a ser considerada a causa primária da LMC. Para explicar o
porquê do aumento dessas células, foram propostas algumas condições, entre elas,
um defeito na resposta dessas células jovens aos fatores que regulam a
granulocitogênese, sendo esses fatores estimuladores e inibidores (LORENZI,
2003).
         As células malignas (blastos) apresentam características fenotípicas e
transformações genéticas próprias da modificação daquele clone. Representando
20% de todas as leucemias, clinicamente a LMC se apresenta em três fases
distintas, que são elas, uma fase crônica ou estável, uma fase acelerada (de
metamorfose ou de transformação) e fase aguda (blástica). A fase crônica é
caracterizada pelo exagerado número não só de células mielóides, mas, também, de
células eritróides e plaquetas no sangue periférico e intensa hiperplasia da medula
óssea. Após um intervalo de 4 a 6 anos em fase crônica, a doença acelera para uma
fase aguda (leucemia aguda) invariavelmente fatal, também conhecida como crise
blástica da LMC (VALADÃO, 2006).
         A fase crônica também pode ser caracterizada pela produção de células
sanguíneas morfologicamente maduras que mostram apenas sutis anormalidades
funcionais (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
17



         A fase acelerada ocorre em meses a alguns anos chegando, finalmente, à
fase blástica. A crise blástica não basicamente ocorre após uma fase de aceleração
reconhecida, podendo instalar-se de maneira abrupta. A representação blástica
periférica será de natureza linfóide ou mielóide, e o tratamento administrado de
maneira correspondente. As perspectivas imediatas nessa situação são sombrias,
não apenas no que tange à resposta terapêutica em si, como à toxicidade associada
ao tratamento (VALADÃO, 2006).
         A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso
por 100.000 habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre a
quinta e a sexta década. Há uma discreta predominância no sexo masculino: 1,4:1
(ZAGO et al., 2001)
         Geralmente em pacientes com LMC, os sintomas apresentam uma
instalação gradual no inicio e incluem um cansaço fácil, mal estar, anorexia,
desconforto abdominal e saciedade precoce, perda ponderal e sudorese excessiva,
sendo os sinais físicos a palidez, esplenomegalia e hipersensibilidade esternal. Às
vezes a doença é descoberta acidentalmente, mediante a realização de um
hemograma para uma avaliação de rotina (WILLIANS, 1996).
         A LMC não é hereditária apesar de ocorrer nos genes, mas algumas
situações poderiam explicar o desenvolvimento da doença como radiações (raios-X,
radiação atômica), intoxicações por drogas (benzeno) e infecção virótica (LORENZI,
2003).
         Embora observado em outras leucemias e até mesmo em condições
neoplásicas não hematopoiéticas, o cromossomo Ph é reconhecido como marcador
citogenético da LMC e sua detecção tem implicações no diagnóstico, prognóstico e
na terapêutica da doença, podendo ser encontrado em mais de 95% de pacientes,
sugerindo assim, que pudesse ser a origem da doença (BERGANTINI et al, 2005).
         Os mecanismos de resistência que beneficiam o crescimento e a vantagem
proliferativa celular Ph em relação às células normais não estão totalmente
elucidados. Quando as células malignas são geradas e a função normal no
organismo não é desempenhada, tem-se como resultado os tumores que são
ocasionados pela proliferação, adesão, apoptose e diferenciação que são
descontroladas as células malignas (SOUZA e PAGNANO, 2004).
         Inibidores das enzimas tirosino-quinase levam a célula maligna a entrar em
apoptose, reduzindo assim a proliferação tumoral. Estudos têm confirmado o papel
18



eficaz do controle da atividade da tirosino-quinase ABL para o tratamento da LMC.
Novas drogas estão sendo desenvolvidas para que sejam empregados em pacientes
nos quais o tratamento convencional tenha fracassado ou que efeitos adversos
intensos tenham sido observados no paciente (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
       Em determinados pacientes, o início dos sintomas é artificioso e
inespecífico, constando de fadiga, anorexia, perda do peso, febre e dores
abdominais. Nas fases iniciais a palidez, episódios de sangramento e linfadenopatia
são infrequentes, sendo esplenomegalia encontrada em 60 a 70% dos casos
(CAVALCANTI, 2009).
       Com o progresso da doença, a esplenomegalia pode se acentuar ainda
mais, associando-se a anemia e hemorragia. Os exames de laboratório demonstram
uma contagem leucocitária inferior a 50.000/mm³ nos pacientes assintomáticos. Nos
sintomáticos, a contagem leucocitária é geralmente superior a 100.000/mm³,
podendo alcançar índices de 1.000.000/mm³. A contagem de plaquetas é normal ou
aumentada e a hemoglobina geralmente excede as 10 mg/dl (VALADÃO, 2006).
19



       3. OBJETIVO




       O presente estudo da LMC tem como principal objetivo, debater os fatores
de risco, diagnóstico, prognóstico e tratamentos por meio de revisões da literatura,
artigos científicos e pesquisas. Para que com isso possamos nos atualizar no
desenvolvimento de novas pesquisas e novos tratamentos da doença.
20



        4. FATORES DE RISCO DA LMC




        A LMC distingue-se de outras leucemias pela presença de uma
anormalidade genética nas células sanguíneas, denominada cromossomo Ph
(SILVA, et al., 2003).
        Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares de
cromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais (XY em homens
e XX em mulheres), num total de 46 cromossomos. Verificou-se que o cromossomo
Ph é um cromossomo anormal de número 22. O cromossomo Ph é frequentemente
denominado cromossomo Ph (VALADÃO, 2006).
        Estudos posteriores estabeleceram que dois cromossomos, geralmente os
de número 9 e 22, são anormais. Os segmentos rompidos dos cromossomos das
células sanguíneas de pacientes com leucemia mielóide crônica se intercambiam
(BORTOLHEIRO, 2007).
        A porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade exposta do
cromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidade
exposta do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos é
denominado translocação. Essa translocação ocorre somente na célula-tronco e nas
várias células sanguíneas derivadas dessa célula-tronco (VALADÃO,2006).
21




      Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph)
      Fonte: <http://www.geneticadocancer.xpg.com.br>



        Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais. A ruptura no
cromossomo 9 altera um gene conhecido como “ABL” (devido a Abelson, o cientista
que o descreveu pela primeira vez) (SILVA, et al., 2003).
        A ruptura no cromossomo 22 altera um gene denominado “BCR”. O gene
ABL humano sofre uma mutação quando ocorre a ruptura no cromossomo 9 ; o gene
mutante é translocado para o cromossomo 22 e se funde com a porção
remanescente do gene BCR. A fusão entre os genes BCR e ABL gera um gene
anormal, denominado BCR-ABL (BORTOLHEIRO, 2007).
        Apesar dessas alterações, o gene BCR-ABL pode funcionar. A função desse
gene é direcionar a produção de proteína no interior da célula. Na leucemia mielóide
crônica, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL é uma enzima anormal
denominada tirosino-quinase (VALADÃO, 2006).
22



       5 – DIAGNÓSTICO




       5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO




       A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva. Com frequência o
diagnostico é feito em média, cerca de 12 meses após a doença ter se instalado,
com queixas de fraqueza progressiva e desconforto abdominal devido ao aumento
do baço e a hepatomegalia (LORENZI, 2003).
       Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e (na maioria
dos casos) as células da medula devem ser examinados. A contagem de glóbulos
brancos aumenta invariavelmente, frequentemente chegando até níveis muito altos
(CAVALCANTI, 2009).
       O diagnóstico também pode se feito através de exames laboratoriais de
rotina, quando a leucocitose ainda é discreta. Os exames de rotina incluem a reação
de fosfatase alcalina, mas em pacientes com LMC vai estar diminuída; dosagem de
acido úrico no sangue que vai estar aumentado devido o elevado metabolismo de
proteínas; dosagem da enzima lactodesidrogenase que pode ser observada em
níveis elevados no soro; dosagem da transcobalamina I e vitamina B12 que também
estarão aumentados (LORENZI, 2003).
       As características da evolução crônica da LMC costumam persistir por
tempo médio de 3 a 5 anos, porém, existe possibilidades de cura para pacientes que
receberam tratamentos adequados, principalmente para pacientes que obtiveram
transplante de medula óssea (MACHADO, 2004).
23




        5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL




        5.2.1 – Hemograma




        O hemograma contempla diversa provas efetuadas, com a finalidade de
avaliar quantitativa e qualitativamente os componentes celulares do sangue. Os
itens   avaliados   incluem:       hemácias,   hemoglobina,     hematócrito,    índices
hematimetricos leucócitos totais, contagem diferencial de leucócitos, plaquetas e
exames microscópicos de esfregaço de sangue corado (LEE et al, 1998).
        Na LMC exame poderá revelar uma contagem anormalmente elevada de
leucócitos de 50.000 á 1.000.000, sendo que o normal é de 5.000 á 10.000
leucócitos (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).
        Em amostras de sangue examinados ao microscópio, são observados
leucócitos imaturas, que são encontradas apenas na medula óssea, em vários
estágios de maturação (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).
        As células granulocíticas são do tipo maduro (bastonetes e segmentados)
presentes em maior porcentagem. Ocorre devido à esquerda não escalonado, ate
mieloblastos. Na LMC, pode haver, por exemplo, maior porcentagem de mielocitos
do que de metamielocitos ou de bastonetes. Um dado importante é a presença de
basofilia e eosinofilia (aumento de basófilos e eosinófilos) (LORENZI, 2003).
        Geralmente as plaquetas estão em numero normal ou aumentado
(plaquetose ou trombocitose). A anemia pode ser discreta ou acentuada,
dependendo do tempo de evolução da doença. Nesses casos, o baço quase nunca
esta aumentado de volume e isso torna o diagnostico difícil (ZAGO et al, 2003).
        Os casos que apresentam trombocitose ou trombocitopenia muito acentuada
e aqueles que há alta porcentagem de células blásticas o sangue apresentam pior
evolução (LORENZI, 2003).
        Outras   características     hematológicas   como     leucocitose   acima   de
100.000/mm³, porcentagem alta de segmentados, eosinófilos e de basófilos no
sangue (>15%), idade avançada, espleno e hepatomegalia volumosas também são
indicadoras de pior prognostico (LORENZI, 2003).
24




5.2.2 – Mielograma




        Consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção de
esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio, é feito sob anestesia
local. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco
(bacia) e o esterno (parte superior do peito) (FUNKE et al., 2008).
        O mielograma é um exame de grande importância para o diagnóstico e para
a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradas
células leucêmicas na medula óssea (FUNKE et al., 2008).
        No mielograma revela-se hipercelularidade acentuada, com aumento dos
precursores granulocíticos, enquanto que os precursores eritroblásticos mostram-se
relativamente diminuídos e há aumento de série megacariocitária (plaquetogênese
acentuada) (LORENZI, 2003).
        Na fase acelerada, pode-se observar parada de maturação da série branca e
na fase blástica, pode haver maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos do
tipo mielóide (LORENZI, 2003).
25




     Figura 2– Mielograma
   Fonte: <http://www.scielo.br>




       5.2.3 – Biópsia da medula óssea




       Com uma agulha especial, uma pequena amostra de tecido da medula será
retirada do osso pélvico (bacia) onde será examinada pelo patologista. Este
procedimento costuma ser feito em regime ambulatorial, sob efeito de anestesia
local e demora cerca de quinze minutos (HOPIKINS, 2005).
       A biópsia de medula óssea revela hipercelularidade e fibrose medular (10 –
15% dos casos). A hipercelularidade medular é devida à proliferação exagerada dos
percursores granulocíticos. Há também aumento de megacariócitos, que podem se
apresentar como células ainda não completamente maduras (promegacariócitos),
células maduras ou, ainda, como células bizarras e gigantes (LORENZI, 2003).
       A LMC geralmente é classificada de duas formas de acordo com o aspecto
histológico da medula óssea:
26



       1. Forma granulocítica, que tem maior tendência de evolução para fase
aguda, com aparecimento de blastos em alta porcentagem, que pode ser
acompanhada      ou   precedida    de   aumento     de   basófilos   (basofilia);   e
      2. Forma mista, granulocítica/megacariocitária, onde esta parece ter maior
probabilidade de evoluir para uma mielofibrose ou osteomieloesclerose. O aumento
de megacariócitos (plaquetas) estaria relacionada com a produção de um fator de
crescimento para fibroblastos, onde estes provocam a fibrose na medula. Por isso a
fibrose medular é mais frequente nesse tipo de LMC (LORENZI, 2003).




      Figura 3 – Medula Óssea na LMC
       Fonte: <http://www.cccancer.net>




       5.2.4 - Citoquímica




             A coloração citoquímica é mediada por reação e mostra substâncias
intracelulares com cores específicas, perceptíveis à microscopia ótica, podendo
definir melhor e mais especificamente as características celulares, permitindo assim
distinguir linhagens celulares, sendo úteis no diagnóstico de malignidades
hematopoiéticas (VIGORITO, 2008).
             Pode-se utilizar amostras frescas de sangue periférico, medula óssea,
linfonodos e baço. As colorações mais utilizadas na rotina são as peroxidases que
identifica enzimas mieloperoxidases, o sudan B para demonstrar lipídios, o ácido
27



periódico de schiff que detecta glicogênio intracelular e a fosfatase alcalina
leucocitária, enzima presente no citoplasma dos neutrófilos (VIGORITO, 2008).
             Na coloração citoquímica das peroxidases, está presente nas grânulos
citoplasmáticos uma enzima, a mieloperoxidase, que é essencial na diferenciação
dos blastos linfóides ou mielóides encontrados no hemograma, sendo esta positiva
nos casos de leucemia mielóide aguda e negativa nos de leucemia linfóide aguda. A
mieloperoxidase é uma enzima lisossomal que se localiza nos grânulos azurófilos de
neutrófilos e monócitos, podendo ser demonstrada também em grânulos específicos
de eosinófilos e basófilos (MACHADO, 2004).
             As peroxidases catalisam a oxidação de uma variedade de compostos
por meio de um mecanismo evolvendo peróxido de hidrogênio (H2O2), produto do
metabolismo celular, liberando oxigênio que oxida a benzidina, formando um
composta corado. O princípio reside no reconhecimento de que a peroxidase, sendo
uma enzima encontrada nos grânulos das células mielóides, revela sua atividade
leucocitária com ação da benzidina. As células possuidoras da enzima peroxidase
terão seus grânulos corados de verde ou verde – azulado e estas células serão
peroxidase positivas como os mieloblastos e granulócitos adultos (neutrófilo,
eosinófilo, basófilo) (MACHADO, 2004).
             A coloração de sudan Black B revela lipídios, especialmente
fosfolipídios intracelulares. O padrão de coloração corresponde ao das peroxidases,
sendo positivo para as séries neutrofílicas e eosinofílicas, negativo para os linfócitos
e fracamente positivo para os monócitos, identificando assim células da linhagem
mielóide. É utilizada para diferenciar leucemia mielóide aguda de leucemia linfóide
aguda, possui a vantagem sobre a peroxidase por permitir corar esfregaços mais
antigos (BICALHO, 2002).
             Na coloração do ácido periódico de schiff (PAS) são caracterizadas
células da linhagem linfóide, e este revela glicogênio intracelular. A maioria das
células hematopoiéticas são PAS positiva, tendo os linfoblastos uma positividade
granular grosseira e os linfócitos adultos fracamente positivos. O PAS também cora
os eritroblastos leucêmicos, sendo fortemente positivos, onde seu valor diagnóstico
se faz presente na confirmação da eritroleucemia (BICALHO, 2002).
             A coloração da fosfatase alcalina leucocitária (LAP), está presente nos
tecidos hematopoéticos, principalmente no citoplasma dos neutrófilos. Este
procedimento envolve o uso de naftol e violeta B, produzindo um precipitado
28



vermelho brilhante. O estudo da LAP tem uma grande utilidade prática, auxiliando no
diagnóstico    diferencial   das   doenças   hematopoiéticas,    especialmente       na
diferenciação da leucemia mielóide crônica e reações leucemóides, onde a atividade
da LAP é alta, sendo na leucemia negativa ou fracamente positiva (OLIVEIRA e
POLI NETO, 2004).




         5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem)




              É um método rápido e objetivo que permite a determinação de
múltiplas propriedades físicas      simultaneamente   de    partículas    isoladas   em
suspensão, as células, podendo assim detectar e quantificar antígenos celulares de
superfície, citoplasmáticos e nucleares. A análise pode ser realizada em sangue
periférico, aspirado de medula óssea ou linfonodo, colhido com anticoagulante
ETDA, heparina (SOUZA, 2008).
              A citometria de fluxo mede as propriedades de células em suspensão,
orientadas num fluxo laminar e interceptadas uma a uma por um feixe de laser. As
modificações ocasionadas nesse feixe de luz devidas à presença da célula serão
então detectadas e mensuradas por sensores. A luz dispersa é coletada por um
sistema óptico que permite identificar as células pelo seu tamanho e granularidade
interna. Hemácias, plaquetas, linfócitos, monócitos e granulócitos podem ser assim
identificados e quantificados (LORENZI, 2003).
              Os diferentes fluocromos que marcam cada antígeno absorvem a luz e
emitem-na num comprimento de onda maior e específico. Cada fluocromo possui um
padrão espectral distinto de absorção e emissão, de tal maneira que até três cores
de luz podem ser opticamente separadas com os filtros seletivos encontrados nos
citômetros comuns. Os antígenos são então detectados por diferentes detectores de
fluorescência permitindo o estudo simultâneo de 2 à3 antígenos, utilizando-se
anticorpos    monoclonais    específicos   marcados   com    diferentes    substâncias
fluorescentes, em geral através da técnica de imunofluorescência direta (ANJOS,
2000).
29



             Os fótons de luz gerados atingem detectores específicos e são
convertidos em impulsos elétricos proporcionais ao número de fótons recebidos.
Estes impulsos são convertidos em sinais digitais podendo oferecer os resultados
em diferentes formas de análise (ANJOS, 2000).




       5.2.6 - Citogenética




       A citogenética estuda a estrutura, função, comportamento e patologia dos
cromossomos, estes são biologicamente importantes, pois contém a informação
genética da espécie (BAIN, 2003).
       O laboratório analise citogeneticamente amostras de medula óssea e
sangue periférico dos pacientes. Tais amostras permitem o estudo de padrões
citogenéticos durante os vários estágios do curso da doença e acompanhamento
pós – transplante de medula óssea, além de auxiliar no diagnóstico (BAIN,2003).
      Há dois exames citogenéticos para LMC como a citogenética clássica e a
citogenética molecular (BAIN, 2003).
       O exame feito pela citogenética clássica detecta a presença do cromossomo
Philadelphia ou Ph1, que resulta da translocação dos cromossomos (9; 22). Este
exame é realizado preferencialmente em medula óssea colhidaem heparina ou em
meio de cultura especial fornecido pelo gene. Alternativamente, pode ser usado o
sangue periférico colhido em heparina de forma estéril, mas a sensibilidade é bem
menor do que o exame em medula óssea (BAIN, 2003).
       O exame feito pela citogenética molecular detecta o gene quimérico
BCR/ABL, que é um rearranjo gênico formado pela translocação dos cromossomos
(9;22). Este exame utiliza DNA amplificado pela técnica de PCR (Reação da Cadeia
da Polimerase) e é um método muito sensível para o diagnóstico definitivo da LMC.
O DNA utilizado é extraído de sangue periférico coletado com EDTA (BAIN, 2003).
      O estudo das anormalidades cromossômicas em leucemias é de extrema
utilidade, por ajudar na obtenção de um diagnóstico mais acurado, fornecendo
30



informações sobre o prognóstico e permitindo uma seleção racional da melhor
terapia para cada paciente em particular (BAIN, 2003).




Figura 4 – Citogenética
Fonte:<http://www.scielo.br>




       5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH)




       A hibridação in situ por fluorescência é método que utiliza sonda (sequência
de DNA) complementar ao alvo que se pretende analisar. Essa técnica pode ser
usada para detectar o rearranjo BCR/ABL, ao diagnóstico, e tem sido preconizada
para situações em que não se tem metáfases para análise ou de Ph-mascarado no
cariótipo. Pela rapidez do teste, pode também ser usadas em situações específicas
(CHAUFFAILLE, 2008).
       O método de FISH tem sido empregado ao diagnóstico adjutoriamente ao
cariótipo, para detecção da seleção do derivado 9q. Depois disso, pode ser usado
no monitoramento precoce, aos três e seis meses de tratamento, como alternativa
ao cariótipo da medula óssea, uma vez que pode ser feito em amostra de sangue
periférico. Após a remissão citogenético-molecular, cabe o monitoramento com PCR
em tempo real por sua maior sensibilidade. A FISH volta a ter papel destacado na
31



fase acelerada, crise blástica ou de resistência ao tratamento, quando pode
evidenciar reaparecimento do rearranjo ou mesmo mais de uma cópia por ocasião
da amplificação da fusão gênica (CHAUFFAILLE, 2008).




Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH
Fonte: <http://www.conspat.com.br>




       5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL




      O diagnóstico de LMC é feito com base na presença de granulocitose com
imaturidade celular, basofilia e esplenomegalia, associado à presença do
cromossomo Ph ou de um rearranjo BCR no braço longo do cromossomo 22. Podem
ser detectadas características clínicas bastante semelhantes na Policitemia Vera,
Mielofibrose Idiopática e na Trombocitemia Primária, porém, o diagnóstico costuma
ser possível em virtude dos sinais associados, em especial, quando não há, em
outras doenças, as anormalidades cromossômicas características da LMC
(WILLIAMS, 1996).
32



              Podem ocorrer uma leucocitose reativa extrema (reação leucemóide)
em pacientes com doença inflamatória, câncer ou infecção, e esta não se associa à
basofilia, imaturidade granulocítica ou esplenomegalia. A atividade da fosfatase
alcalina neutrofílica está elevada nas reações leucemóides, e as anormalidades
cromossômicas da LMC encontram-se ausentes (WILLIANS, 1996).




         5.4 – PROGNÓSTICO




         O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva da
doença (crônica, acelerada e blástica). Na fase crônica, existem várias classificações
visando individualizar grupos de risco em baixo, médio e alto; o mais utilizado dentre
eles é o score proposto por Sokal, que leva em conta a idade, o grau de
esplenomegalia, a porcentagem de blastos e o número de plaquetas. Estes
subgrupos de fase crônica da LMC têm correlação com a qualidade da resposta ao
interferon e podem ser de utilidade para a escolha da melhor opção terapêutica
(ZAGO et al,. 2001).
         A cura da LMC é alcançada raramente e o único modo de consegui-la é
mediante transplantes (LORENZI, 2003).
         A evolução da doença pode ser avaliada por dados morfológicos e por
biópsia medular. Este exame mostra a característica progressão de uma fibrose que
acaba por levar ao quadro de anemia acompanhada de aumento de volume do baço
(LORENZI, 2003).
         A presença de mielofibrose em casos de LMC encaminhados a transplante
medula não parece reduzir as suas chances de “pega”. Após o uso de esquemas
mieloablativos e do transplante, o estroma medular exibe edema intersticial muito
marcado e aumento de células adiposas. Além disso, há redução das fibrilas
reticulares (LORENZI, 2003).
         Somente depois de algum tempo, com a recuperação da hematopoese a
fibrose medular volta a progredir insidiosamente (LORENZI, 2003).
         Os pacientes que não apresentam mielofibrose, nos quais predomina a
hiperplasia da linhagem granulocítica tem geralmente melhor prognóstico (LORENZI,
2003).
33



       6 – TRATAMENTO




       Como a causa da leucemia é desconhecida e ainda só se tem suposições, o
tratamento tem como objetivo destruir células leucêmicas, porem, pesquisas indicam
que o tratamento não destrói a totalidade dessas células e as defesas do organismo
estariam encarregadas de destruir as restantes (DOBIIN e GADELHA, 2002).
       Ainda não existe um medicamento que isoladamente cure a leucemia. Para
que se possa obter a cura é necessário à associação de medicamentos
(poliquimioterpia) (DOBIIN e GADELHA, 2002).
       Para que o tratamento seja eficaz, é necessário um controle rigoroso com
exames frequentes. Inicialmente o uso contínuo do Imatinibe leva a remissão
hematológica, com normalização do hemograma, o que deve ocorrer em até três
meses do início do medicamento (CAVALCANTI, 2009).
       Chama-se a isto resposta hematológica completa. Neste momento o
cromossoma Ph pode ser detectado pelo exame de citogenética, que deve ser
realizado a cada seis meses. Idealmente a ausência da detecção do cromossomo
Ph deve ocorrer em até um ano, ou no máximo em 18 meses do início do Imatinibe.
       Esta é a resposta citogenética completa (BARBOZA, SOUZA, et al., 2006).
       A principal causa de falha no tratamento está relacionada à presença de
mutações, cujo aparecimento está associado ao uso de doses insuficientes. Isto
ocorre principalmente quando o paciente não faz uso corretamente da medicação,
interrompendo o tratamento ou esquecendo-se de tomar os comprimidos
(BARBOZA, SOUZA, et al., 2006).
       É importante lembrar que as mulheres devem evitar a gravidez enquanto
estiverem em uso do Imatinibe (THOMAS e CLIFT, 1999).
       Há várias formas de tratamento, sendo os principais a quimioterapia, a
radioterapia, a imunoterapia, o transplante de medula óssea e transfusões
sanguíneas (LEE, 1998).
       Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração são o Nilotinibe e o
Dasatinibe. São mais potentes que o Imatinibe, e estão indicados para os pacientes
com falha ou intolerância ao tratamento com o Imatinibe (BARBOZA, et al., 2006).
       Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do Imatinibe, e a escolha entre
eles depende das condições do paciente, se apresenta outras doenças associadas,
34



como diabetes, doenças do coração, pancreatite, ou pela presença de mutação
(THOMAS e CLIFT, 1999).
       O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TAMO) é o único tratamento
com potencial curativo. Contudo, este procedimento ainda apresenta um alto risco
de morte (15 a 40%). Por esse motivo, o TAMO deve ser indicado em casos
selecionados. Para fazer o TAMO, é necessário ter um doador compatível, o que
ocorre em menos de 20% dos casos (THOMAS e CLIFT, 1999).
       Os primeiros insucessos com a quimioterapia por um único agente levou ao
desenvolvimento de combinações medicamentosas baseadas em ações bioquímicas
conhecidas das drogas, e não na eficácia clinica de cada agente, considerado
individualmente (LEE, 1998).




       6.1 – Quimioterapia




       A quimioterapia vem a ser um tratamento sistêmico, onde a combinação de
medicamentos é injetada no corpo do paciente por via intravenosa através de
injeções ou cateter, ou por via intramuscular, ou administrada por via oral. Também
pode ser recomendada a quimioterapia intratecal, onde a administração do
medicamento é feita no liquido que rodeio o cérebro e a medula espinhal. As drogas
são injetadas diretamente na parte superior da espinha do paciente, essa forma de
quimioterapia é utilizada para eliminar ou prevenir o aparecimento de células
cancerígenas na espinha e no cérebro (FUNKE, et al., 2008).
       Cada droga na combinação deve ser ativa, quando utilizada isoladamente
contra o tumor, quando selecionadas não devem ter efeitos tóxicos superpostos, de
modo que cada agente individualmente possa ser administrado em sua dose
máxima tolerada, as drogas devem ser usadas dentro de suas doses e esquemas
ótimos e devem ter mecanismo de ação diferentes (SOUZA, 2008).
       Os medicamentos destroem não só as células cancerosas, mas também
células de tecidos saudáveis do corpo, pois é impossível limitar o alcance das
drogas utilizadas (SOUZA, 2008).
       A quimioterapia pode provocar diversos efeitos colaterais, porém vai
depender do tipo de droga administrada e do organismo de cada pessoa, mas em
35



geral pode incluir a diminuição da resistência do paciente contra infecções, falta de
energia, perda de cabelo e pelos náuseas e vômito, sangramentos e hemorragias e
feridas na mucosa da boca. A maioria desses efeitos desaparecem gradualmente
durante o período de recuperação entre os tratamentos chamado aplasia, ou quando
o tratamento é interrompido (SOUZA, 2008).
       As mulheres podem ter seu período menstrual irregular ou interrompido, e
também podem apresentar sintomas de menopausa, como ondas de calor e
ressecamento vaginal. Já os homens podem parar de produzir esperma, por isso,
alguns optam por ter seu esperma congelado e armazenado para uma futura
fertilização. Em crianças, ao passar por tratamento quimioterápico, ao chegar à fase
adulta, apresentam índices normais de fertilidade, porém, dependendo da idade do
paciente, das drogas utilizadas e da dosagem, algumas dessas crianças podem
apresentar problemas de fertilidade quando adultos (BICALHO, 2002).




       6.2 – Radioterapia




       Na radioterapia, frequentemente as malignidades hematológicas são
altamente reativas à radiação, e essa sensibilidade foi reconhecida desde cedo
(LEE, 1998).
       Antes do advento da quimioterapia sistêmica, a radiação era usada
frequentemente como tratamento paliativo com mieloma, leucemia e linfomas. A
radiação desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento das estratégias
curativas para Hodgking (HD), outros linfomas e, em menor extensão, leucemia
infantil. Atualmente, a radiação é utilizada com frequência como uma etapa
preparatória importante nos protocolos de transplante da medula óssea. Ela continua
a ser um agente útil em pacientes selecionados com virtualmente qualquer das
malignidades hematológicas, desempenhando um papel-chave na terapia por
multimodalidades dos linfomas e mielomas (LEE, 1998).
       No inicio deste século, foi descoberto empiricamente que o efeito da
radiação depende grandemente não apenas de dose total, mas também dos
incrementos da radiação aplicados ao longo do tempo (fracionamento), com a regra
geral de que há necessidades de doses mais elevadas para obtenção de um efeito
36



biológico, se a dose foi dividida em determinado número de frações. Esse efeito é
especialmente importante para os resultados teciduais normais á longo prazo.
Atualmente,   podemos    encontrar     protocolos   que   tenham   a   otimização    do
fracionamento no tratamento dos linfomas do sistema nervoso central, linfoma de
Burkitt e na irradiação preparatória de corpo inteiro para o transplante de medula
óssea (ZAGO et al, 2005).
        A radioterapia tem aplicações na terapia curativa, adjuvante e paliativa de
uma ampla gama de malignidades. Cerca de 60% de todos os pacientes com câncer
recebem radiação em algum momento durante o curso de sua doença. A
combinação da quimioterapia com radiação foi procedimento pioneiro nas
malignidades hematológicas e infantis, estando atualmente em uso numa ampla
gama de neoplasias. O êxito da terapia combinada como tratamento primário, ou
como medida adjuvante, estimulou uma ação no sentido da terapia conservativa, isto
é, planos terapêuticos que reduzem a extensão da ressecção cirúrgica, de modo que
órgãos ou membros são preservados, para a obtenção de uma melhor qualidade de
vida do paciente (ZAGO et al, 2005).
        Pacientes em tratamento com radioterapia podem apresentar muito cansaço,
por isso, períodos de descanso e repouso são muito importantes, mas as atividades
normais devem ser mantidas sempre que possíveis. Quando a radioterapia é
aplicada na cabeça, o paciente pode perder cabelo. A radiação pode fazer com que
o couro cabeludo fique vermelho, irritado, ressecado e flácido (ZAGO et al, 2005).
        O uso da radiação também pode provocar náuseas, vômitos, e perda de
apetite. Crianças, principalmente as mais novas, que se submetem à radioterapia no
cérebro podem desenvolver problemas de coordenação e aprendizagem, por isto, os
médicos somente optam por este tipo possível (ZAGO et al, 2005).




        6.3 – Imunoterapia




        A imunoterapia vem a ser um tratamento de câncer que promove a
estimulação do sistema imunológico, por meio do uso de substancias modificadoras
da resposta biológica como o intérferon (FUNKE et al., 2008).
37



        As reações imunológicas podem ser resultado da interação entre antígeno e
anticorpo, ou de mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células, que s
relacionam com os linfócitos T (FUNKE et al., 2008).
        A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com
substâncias utilizadas e seus mecanismos de ação (BERGANTINI et al, 2005).
        A imunoterapia ativa utiliza substancias estimulantes e restauradoras da
função imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais
(imunoterapia especifica) que são administradas com a finalidade de intensificar a
resistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia especifica pode ser autóloga ou
heterologa (BERGANTINI et al, 2005).
        Já na imunoterapia passiva ou adotiva são utilizados anticorpos antitumorais
ou células mononucleares exógenas, e estes proporcionam capacidade imunológica
de combate à doença (BERGANTINI et al, 2005).
        Na LMC, o interferon é a substancia utilizada como tratamento, através da
imunoterapia (BERGANTINI et al, 2005).
        Os interferons são glicoproteínas de ocorrência natural produzida por muitas
células de vertebrados em resposta à infecção viral. Em células cultivadas, os
interferons são inibidores importantes de replicação viral e também inibem o
crescimento tumoral em certos modelos de tumores experimentais não induzidos por
vírus. Os efeitos do interferon são observados em todos os tipos celulares
envolvidos na defesa do hospedeiro. A tecnologia do DNA recombinante fez com
que grandes quantidades de interferons fossem prontamente disponíveis. O
mecanismo exato de ação antitumoral do a- interferon é desconhecido, mas
provavelmente está além de seus efeitos antiproliferativos diretos sobre as células
tumorais (LEE, 1998).
        O α-interferon está associado a muitos efeitos colaterais potenciais, como a
síndrome semelhante as resfriado, que se manifesta por mialgia e fadiga em mais de
90% dos pacientes não pré- medicados com antipiréticos. A náusea e o vômito são
observados menos frequentemente. Ocorrem sonolência e letargia quando são
utilizadas   doses   elevadas   desse   agente.   Outros   efeitos   colaterais   são:
mielossupressão, diarreia, alopecia branda, erupções cutâneas e elevação das
enzimas hepáticas (LEE, 1998).
38



        6.4 – Transplante de medula óssea




        O transplante de medula óssea (TMO) alogênico representa a única
modalidade terapêutica com potencial curativo provado para pacientes portadores
de leucemia mielóide crônica (LMC). A morbidade e mortalidade associadas ao
procedimento ainda limitam a sua utilização a pacientes jovens e que possuem um
doador HLA-compatível. Os resultados, que começam a ser documentados na
literatura, com o uso do interferon questionam a primeira afirmativa, pois, nos
pacientes de baixo risco, nos primeiros anos de observação, os resultados obtidos
com o interferon parecem ser superpostos àqueles obtidos com o TMO (BARBOZA,
et al, 2000).
        O interferon não é livre de complicações, com uma tolerância reduzida
principalmente em pacientes idosos, e a remissão molecular, obtida com o
transplante, ainda não pode ser reproduzida de forma duradoura. Os resultados
preliminares animadores, obtidos com os inibidores de tirosino-quinase, e os
resultados muito favoráveis recentemente confirmados por vários grupos em todo o
mundo, utilizando TMO com doadores não consanguíneos, tornam a indicação
imediata do transplante ainda mais complexa (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
        A possibilidade de resgatar as recidivas pós-transplante com infusões de
linfócitos do doador precisa ser valorizada, considerando-se a utilização de regimes
não mieloablativos e modificações da profilaxia da doença do enxerto-contra-
hospedeiro (DECH).
        A avaliação da qualidade de vida dos pacientes submetidos às diferentes
modalidades terapêuticas será fundamental para a orientação da melhor estratégia a
ser adotada para eles (BARBOZA, et al, 2000).




        6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical




        A utilização de precursores hematopoéticos HLA idênticos de um doador
familiar e mesmo de um doador não consanguíneo com 1 ou 2 antígenos distintos, é
considerada hoje uma alternativa adequada ao uso de medula óssea como fonte de
39



precursores hematopoéticos para transplantes em pacientes pediátricos e vem
sendo investigada de forma crescente na população adulta. As principais vantagens
na utilização de células do cordão umbilical incluem a maior rapidez na
disponibilização de um doador, quando comparada à medula óssea de um doador
não familiar e a tolerância da disparidade imunogenética, permitindo a expansão do
pool de doadores. A pega de enxerto, embora mais lenta, é duradoura. Células do
cordão umbilical também foram utilizadas com sucesso no tratamento de pacientes
portadores de síndromes mielodisplásicas (TABAK, 2002).




         6.6 - Hidróxiuréia




         A hidróxiuréia foi introduzida no tratamento da LMC na década de 70; é um
agente citostático paliativo, que promove o controle da proliferação celular pela
inibição da síntese do DNA pela inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, que
inibe as células progenitoras mielóides, produzindo efeito hematólogico com poucos
efeitos colaterais e que parece não apresentar efeito sobre a via extrínseca da
apoptose celular, mas como todo quimioterápico, é capaz de induzir a apoptose
celular por meio do estresse celular e da ativação da via intrínseca (LORENZI; et al,
1999).
         Atualmente é um medicamento usado para diminuir o número de leucócitos,
enquanto o Imatinibe esteja sendo disponibilizado ao paciente. Ela não interfere com
o curso natural da doença, não impedindo a evolução para as fases acelerada e
crise blástica. Seus principais efeitos colaterais são leves como náuseas, erupções
na   pele,   escurecimento    das   unhas,   diminuição   das   células   do   sangue
(CAVALCANTI, 2009).




         6.7 - Interferon




         O IFN é (interferon) o melhor tratamento convencional disponível para LMC
Ph, produzindo resposta citogenética completa que varia entre 30 e 80% (com
40



resposta molecular completa entre 10 e 20%) e remissões estáveis (DELAMAIN e
CONCHON, 2008).
       A sobrevida mediana dos respondedores é maior do que 10 anos, embora
raramente sejam observadas remissões moleculares. Portanto, o número de
pacientes realmente curados ainda não pode ser precisado. O tratamento tem custo
elevado, requer injeções diárias e a tolerância é baixa, principalmente em idosos. A
prática de tratar os pacientes com a dose máxima tolerada tem sido reavaliada e
alguns grupos têm adotado a estratégia de utilizar doses inferiores a 5
milhões/m2/dia, permitindo uma melhor relação custo/benefício do tratamento com
IFN (CAVALCANTI, 2009).
       A influência do uso prévio do interferon, na evolução após o transplante,
ainda não está bem definida. Uma análise retrospectiva do Registro Internacional de
TMO (IBMTR) não demonstrou nenhum efeito negativo na sobrevida de pacientes
expostos previamente à droga, em pacientes que receberam transplante de um
doador familiar HLA-idêntico (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
       Entretanto, uma maior taxa de complicações foi documentada em pacientes
expostos ao interferon e transplantados utilizando um doador não aparentado,
principalmente quando a droga é mantida por um período superior a três meses
antes do transplante (CAVALCANTI, 2009).




       6.8 - Inibidores de tirosino-quinase




       O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a
Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior
parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da
doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer
(JABBOUR, et al., 2008).
       A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais frequência em fases mais
avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações
no sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino-quinase têm
sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de
desenvolvimento de resistência ao tratamento (JABBOUR, et al., 2008).
41



        O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda
geração de tirosino-quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado
excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são
intolerantes ao imatinibe (BRAVE, et al, 2008).
        Enquanto o imatinibe é efetivo na maior parte dos pacientes com LMC,
alguns ainda em fase crônica e uma maior proporção em fases mais avançadas são
resistentes ou intolerantes ao imatinibe. A resistência ao imatinibe é incomum em
pacientes em fase crônica (FC) inicial, enquanto a incidência estimada de resistência
em dois anos é de 10%-20% em LMC-FC após falha ao interferon-α, 40%-50% em
fases acelerada e 70%-80% em crise blástica ou leucemia linfóide aguda (LLA) Ph.
(JABBOUR, et al., 2008).
        Alguns pacientes falham ao tratamento inicialmente (resistência primária),
enquanto outros perdem uma resposta previamente adquirida (resistência
secundária), sendo esta última a mais comum e associada ao desenvolvimento de
mutações no sítio BCR-ABL. 3,4 As opções terapêuticas para pacientes resistentes
ou intolerantes ao imatinibe são limitadas (BRAVE, et al, 2008).
        Inibidores de tirosino-quinase de segunda geração foram desenvolvidos com
mais potência do que o imatinibe, com a finalidade de diminuir a chance de
desenvolvimento de resistência (BRAVE, et al, 2008).




        6.9 - Imatinibe




        O principal tratamento para a LMC é o mesilato de Imatinibe também
conhecido como Glivec®. Este medicamento atua competindo com o ATP pelo sítio
de ligação da tirosino-quinase bloqueando este fenômeno, inibindo assim a atividade
da tirosino-quinase, levando a destruição da célula Ph. Ao contrário dos outros
tratamentos, ele inibe a progressão da doença, levando ao controle com o objetivo
de tornar o número de células Ph indetectáveis (THOMAS e CLIFT, 1999).
        Esse medicamento foi aprovado para uso nos Estados Unidos há cerca de
seis anos. Existe um bom número de acompanhamentos de longo prazo com esse
medicamento, o que nos permite saber que geralmente ele é muito seguro, bem
42



tolerado e os pacientes não têm respostas profundas e duráveis em muitos casos
(SHAH, 2007).
       Os principais efeitos colaterais do Imatinibe são inchaço nos olhos ou
pernas, câimbras, dores no corpo, náuseas, vômitos, cansaço, ou diminuição no
número de células no sangue. Estes efeitos ocorrem principalmente no início do
tratamento, quando está ocorrendo à destruição do grande número de células
doentes (BARBOZA, et al, 2006).
       Geralmente os sintomas desaparecem ou vão diminuindo com o tempo.
       Quando isto não ocorre e os efeitos são graves, paciente pode ser obrigado
a interromper o medicamento por intolerância. Há, nestes casos, a opção de iniciar
outro tratamento com os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração
(CAVALCANTI, 2009).
       Sabe-se ainda que os pacientes tratados com imatinibe como terapia
principal após serem diagnosticados com LMC em fase crônica, que é a fase mais
inicial e a fase em que a maioria dos pacientes nos Estados Unidos é diagnosticada
primeiramente, têm uma sobrevida significativamente superior em comparação com
a que seria esperada antes da terapia com imatinibe. Anteriormente, esperava-se
que um paciente portador de LMC em fase crônica tivesse uma expectativa de vida
de cerca de cinco a sete anos, o que representava cerca de 50% dos pacientes
diagnosticados com LMC (SHAH, 2007).
       Agora, têm-se dados de sobrevida de acompanhamento de longo prazo com
imatinibe que sugerem que cerca de 90% dos pacientes ainda vivem após cinco
anos. Além disso, dos 10% que infelizmente faleceram, cerca da metade deles
faleceu por causas não relacionadas à doença e, assim, apenas aproximadamente
5% dos pacientes faleceram devido à LMC quando tratados com imatinibe após o
diagnóstico de LMC em fase crônica. Isso, novamente, é muito superior aos
resultados antes do uso da medicação. Sabe-se que aproximadamente 7% de todos
esses pacientes perderam a resposta ao imatinibe e progrediram para a fase
acelerada ou blástica da doença. As drogas de segunda geração, como o
dasatinibe, tem-se maiores chances de reduzir a probabilidade de os pacientes
progredirem para a fase blástica a um percentual esperado de 1% ou menos após
cinco anos (SHAH, 2007).
       Há também uma proporção substancial de pacientes que apresenta recidiva
(retorno de PCR positivo para BCR-ABL) na fase crônica da doença, o que significa
43



que o imatinibe não está mais funcionando adequadamente para eles. E há os
pacientes que não respondem ao imatinibe. Pode-se estimar que aproximadamente
15% dos pacientes tratados com imatinibe nunca terão o que se chama de uma
resposta citogenética maior dentro dos 12 primeiros meses de terapia. Além disso,
há pacientes intolerantes ao imatinibe, talvez 4 a 5%, que poderiam se beneficiar de
algum outro inibidor do tirosino-quinase (SHAH, 2007).




Figura 6 - Glivec® - Imatinibe
Fonte: <http://salutxdesenvolupament.org>




       6.10 - Nilotinibe




       O nilotinibe é uma nova aminopiridina, disponível na forma oral, que é um
inibidor ATP-competitivo da atividade da proteína tirosino-quinase do BCR-ABL,
prevenindo a ativação das vias mitogênico e antiapoptótica dependentes do BCR-
ABL, levando à morte do fenótipo do BCR-ABL. Dados de estudos pré-clínicos
44



demonstram que o nilotinibe atinge concentrações intracelulares mais elevadas do
que o imatinibe e inibe a atividade da tirosino-quinase do BCR-ABL induzindo a
apoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe (GOLEMOVIC, et al.,
2005).
         Toxicidade hematológica pôde ser observada mais comumente em
pacientes com fase de doença mais avançada. Neutropenia e trombocitopenia graus
3 e 4 foram as citopenias mais comuns e ocorreram em cerca de 60% dos
pacientes. O evento adverso mais comum não hematológico foi o derrame pleural,
sendo responsável por uma incidência de 17%-27% em qualquer grau em pacientes
com FC. Todos os eventos adversos puderam ser manejados clinicamente, tendo
sido o dasatinibe bem tolerado em geral (MANLEY, 2005).




         6.11 - Dasatinibe




         O dasatinibe foi desenvolvido e aprovado nos Estados Unidos e ao redor de
grande parte do mundo para o tratamento de pacientes resistentes e/ou intolerante
ao imatinibe (SHAH, 2007).
         Um paciente que não está respondendo adequadamente deve ser
considerado para uma forma alternativa de terapia, como a com o dasatinibe. Uma
coisa que se entende muito bem sobre os pacientes que perdem a resposta ao
imatinibe é que a maioria deles sofre novas mutações em uma parte da proteína
BCR-ABL, chamada domínio quinase. É o domínio quinase que normalmente liga-se
ao imatinibe e, quando ocorre uma mutação, destrói a capacidade do imatinibe de se
ligar. As células que sofrem essa mutação podem continuar a crescer e causar
doença resistente. Sabe-se que o dasatinibe é muito eficaz no tratamento da maior
parte dessas mutações, ou de quase todas elas, em laboratório. Na experiência
clínica descobre-se que o dasatinibe é altamente eficaz em casos de resistência ou
intolerância ao imatinibe (SHAH, 2007).
         Existem efeitos colaterais com o dasatinibe, como com qualquer droga.
Dentre eles, em alguns casos, certos efeitos colaterais significativos requerem
monitoramento adequado e controle apropriado. Um deles é o que se chama de
citopenias, o que significa contagens sanguíneas muito baixas.
45



       Aproximadamente metade dos pacientes tem contagem de glóbulos brancos
substancialmente baixa e/ou contagens de plaquetas baixas na terapia com
dasatinibe. Portanto, é muito importante que os pacientes sejam monitorados
adequadamente, em especial durante os primeiros meses da terapia, para garantir
um controle adequado de suas contagens sanguíneas (SHAH, 2007).




       Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe
       Fonte: <http://drugline.org>




       6.12 - Bosutinibe




       Outra droga que está passando por avaliação em pesquisa clínica para LMC
resistente e intolerante ao imatinibe é chamada bosutinibe, também conhecida como
SKI606. Essa droga, como as outras duas, é mais eficaz em inibir BCR-ABL que o
imatinibe e também não tem nem promete ter atividade significativa para visar o
BCR-ABL contendo mutação T315I. Nos dados apresentados na reunião mais
46



recente da ASCO, 110 pacientes foram incluídos em uma pesquisa clínica com
bosutinibe. A maioria deles estava em fase crônica e as taxas de resposta
observadas baseiam-se em uma proporção relativamente pequena de pacientes
avaliados: aproximadamente 31 com doença em fase crônica e 5 com doença em
fase avançada (SHAH, 2007).
       Parece que essa droga tem atividade significativa com acompanhamento
relativamente curto. Quarenta e dois por cento dos pacientes na fase crônica
apresentaram uma resposta citogenética maior com essa droga, e 60% na fase
avançada. Mas o número de pacientes na fase avançada tratados ainda é muito
baixo. Dos pacientes na fase crônica, 32% apresentaram uma resposta citogenética
completa (SHAH, 2007).
       Essa droga possui seu conjunto próprio de toxicidades, mas ao todo parece,
como as demais, ser realmente bem tolerada. As reações mais graves não
relacionadas a contagens sanguíneas baixas parecem ser diarréia e erupção
cutânea. Considerando-se tudo, essa droga parece ser muito bem tolerada. Parece
haver uma incidência mais baixa de citopenias graves do que no dasatinibe ou no
nilotinibe, mas de é muito difícil tirar conclusões e fazer comparações entre essas
diferentes drogas, pois esses estudos não foram realizados em um modo que é
chamado de randomizado (SHAH, 2007).
47




        7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS




        Através da realização deste trabalho, pode-se considerar que a LMC é
decorrente da transformação neoplásica da célula-tronco (ou célula-mãe) da
linhagem mielóide. Isso afeta a produção dos glóbulos brancos, neutrófilos,
monócitos, glóbulos vermelhos e das plaquetas.
        A LMC esta associada a alterações genéticas, exposição à radiação e à
energia nuclear, porém, em grande parte dos casos, nenhum fator casual é
identificado.   Os   sintomas   mais    frequentes   são    anemia,   sangramentos,
emagrecimento, dor ou desconforto abdominal pelo aumento do baço.
        O tratamento é por meio de quimioterapia, e nos casos em que é possível é
realizado transplante de medula óssea. Isso tem aprimorado as taxas de sucesso do
tratamento, permitindo a cura em muitos pacientes.
        Para aqueles que não podem submeter-se ao transplante, por falta de
doador compatível, ou por não apresentarem condições clínicas favoráveis, novos
medicamentos tem trazido bons resultados no controle da doença.
        Fundamentalmente, a sinalização do oncogene BCR-ABL tem por função
causal na LMC com cromossomo Ph, sendo comprovada por evidência clínica, que
a inibição deste gene é a terapia mais eficaz para esta neoplasia.
        Medicamentos inibidores da tirosino-quinase BCR-ABL representam um
progresso revolucionário no tratamento da LMC, quando comparado com os regimes
baseados em IFN-α e hidroxiuréia, sendo o mesilato de imatinibe o medicamento de
primeira escolha para o tratamento, embora ainda haja pacientes com intolerância
ao tratamento ou que adquirem resistência a esse quimioterápico, nesse caso
podendo optar pelos inibidores da tirosino-quinase de segunda geração: Dasatinibe
e Nilotinibe.
        Os inibidores da tirosino-quinase se relaciona com o transplante de medula
óssea. Este fármaco tem a capacidade de prolongar a sobrevida dos pacientes que
tem esta doença, o transplante de medula óssea alogênico ainda deve continuar
sendo o mais indicado, pois é o único tratamento que age eficazmente para a cura
da doença, apesar do alto risco, das doenças enxerto X hospedeiro e da
compatibilidade do sistema HLA, que é de 1/100.000.
48



       Para que possa se ter um melhor controle da doença, é imprescindível um
avanço eficaz em relação a qualquer questionamento sobre a LMC e seus
tratamentos, onde este tipo de leucemia tem claramente uma maior possibilidade de
cura ao ser comparada com outras leucemias.
49



                                 REFERÊNCIAS




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Leucemia mielóide crônica

  • 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS – FEF FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS – FIFE CURSO DE FARMÁCIA BIOQUÍMICA JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica FERNANDÓPOLIS 2012
  • 2. JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de graduação em Farmácia das Faculdades Integradas de Fernandópolis como exigência para conclusão do curso de graduação Farmácia, sob a orientação da Prof.ª. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato. FERNANDÓPOLIS 2012
  • 3. JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a Faculdades Integradas de Fernandópolis como exigência para conclusão de Farmácia Bioquímica. EXAMINADORES ASSINATURA CONCEITOS Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Prof. Esp. Rosana Matsumi Kagesawa Motta Prof. MsC Jeferson Leandro de Paiva Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Presidente da Banca Examinadora
  • 4. DEDICATÓRIAS Dedicamos este trabalho a todos que de uma forma ou outra contribuíram para a realização do mesmo; aos nossos familiares, como pais, mães, avós e irmãos pela confiança, amor e compreensão que dedicaram a nós todos esses anos. Aos nossos amigos, pela paciência e companheirismo e em especial à nossa Orientadora, Professora e Amiga Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, não apenas pelo estímulo e parceria, mas também pelos ensinamentos e dedicação conjunta para a realização deste trabalho.
  • 5. AGRADECIMENTOS Agradeço acima de tudo a Deus pelas bênçãos concedidas, por ter me dado saúde, força e paciência e por te me iluminado durante todas as etapas de minha trajetória. Aos meus Pais, Odair e Claudia, que me deram toda a estrutura para que me torna-se a pessoa que sou hoje. Pela confiança e pelo amor que me fortalece todos os dias. As minhas amigas Viviane, Priscila e Natália que, ao longo desses meus quatro anos posso considerar como verdadeiras amigas. Ao meu namorado Marcel, ofereço um agradecimento mais do que especial, por ter vivenciado comigo passo a passo todos os detalhes deste trabalho, ter me ajudado, por ter me dado todo o apoio que necessitava nos momentos difíceis, todo carinho, respeito, por ter me ajudado nos momentos de estresse, e por tornar minha vida cada dia mais feliz. Em especial agradeço a nossa professora Vania Sato, que foi uma orientadora extraordinária, estando sempre presente, esclarecendo as minhas dúvidas, tendo muita paciência, competência, confiança, conhecimentos e principalmente a amizade. Juliani Catarine Secchi Viana
  • 6. Agradeço em primeiro lugar a DEUS, que sempre me guiou durante toda essa longa caminhada, sempre me abençoando e me orientando. Aos meus avós, Marlene e Geraldo, por todo o amor que me dedicam; a minha mãe Sílvia; a minha tia/mãe Sônia (in memorian) que sei que esteve ao meu lado me iluminando em todos os momentos de angústia; as minhas irmãs Maria Luiza e Naely; ao meu maravilhoso namorado Fabrício, que esteve ao meu lado em todos os momentos, me passando calma, tranquilidade, me fortalecendo e me aturando durante a elaboração deste trabalho. Enfim, a todos os meus familiares por todo o amor, carinho e compreensão dedicados. As minhas amigas e companheiras Juliani, Priscila e Viviane, que neste trabalho uniram suas forças e sabedoria as minhas para que este saísse o mais completo e bem feito possível, que sofreram junto comigo e que se mostraram amigas de verdade, as quais quero levar para a vida toda. Aos meus professores, por todo o ensinamento ao longo desses quatro anos de luta, e claro, a nossa magnifica Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por todo o apoio, dedicação, sabedoria, paciência que nos depositou ao longo dessa parceria, sem ela não seria possível à realização desta monografia. Muito obrigada a todos. Natália Regina Gonçalves de Assis
  • 7. A realização deste trabalho só foi possível primeiramente graças a DEUS, pois sem ele o que seria de nós? Sem a fé que temos Nele; por nos permitir alcançar mais essa vitória e outras que certamente virão. Também contamos com o apoio, o estimulo e carinho de muitas pessoas: professores, amigos, família, namorado e colegas, cada um com seu modo, contribuiu para que pudéssemos encontrar a força e o incentivo necessário para transpor os obstáculos e as dificuldades inerentes a um trabalho como este. Não poderia esquecer a nossa Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por todo o apoio e inspiração no amadurecimento dos meus conhecimentos e conceitos que me levaram a execução e conclusão desta monografia. Por isso, aqui vai meu sincero agradecimento a todos que me ajudaram, de alguma forma na elaboração deste trabalho. Priscila Bernardes Neves
  • 8. Agradeço primeiramente a DEUS, que sempre me guiou durante esta caminhada. Aos meus maravilhosos pais Osmar e Nilva, meu irmão Ricardo, meu namorado Jefferson, que em dias de tristeza me alegraram, em dias de solidão me acolheram e quando precisei me ajudaram. Aos amigos por compreenderem muitas vezes a minha ausência. A nossa Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, pela paciência e perseverança, para que possamos obter sucesso neste trabalho. A banca examinadora, pela atenção depositada neste. Viviane Diana Fuzatti
  • 9. “Empenhar-se ativamente para alcançar determinado objetivo dá à vida significado e substância. Quem quiser vencer deve aprender a lutar, perseverar e sofrer.” (Bruce Lee)
  • 10. RESUMO A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada 100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos os pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada e aguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação cloral maciça das células granulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, num período de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação e a doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada – FA) e progride para uma leucemia aguda (crise blástica –CB). O objetivo do tratamento da leucemia mielóide crônica cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm o cromossomo Ph e uma remissão completa. Através do uso de inibidores de tirosino- quinase por via oral e ou transplante de medula óssea é possível alcançar esses resultados. Palavras chaves: LMC. Diagnóstico. Tratamento.
  • 11. ABSTRACT Chronic myeloid leukemia (CML), whose incidence is one to two cases per 100 000 inhabitants per year, corresponding to 15% to 20% of all leukemias. It is a chronic clonal myeloproliferative disease characterized by leukocytosis with a left shift, splenomegaly and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which results from the reciprocal translocation and balanced between the long arms of chromosomes 9q34 and 22q11, creating a hybrid protein BCR-ABL with increased tyrosine kinase activity. The BCR-ABL protein is present in all patients with CML, and his hyperactivity triggers release of effector cell proliferation and inhibiting apoptosis, and oncogenesis activity responsible for initial LMC. The disease progresses in three stages: chronic, accelerated and acute. In the chronic phase (FC) occurs chloral massive proliferation of granulocytic cells, maintaining the ability to differentiate these. Subsequently, a variable period of time, the leukemic clone loses the ability to differentiate and disease becomes difficult to control (accelerated phase - FA) and progresses to acute leukemia (blast crisis-CB). The goal of treatment of chronic myelogenous leukemia Ph chromosome-positive is the elimination of cells containing the Ph chromosome and a complete remission. Through the use of inhibitors of tyrosine kinase and orally or bone marrow transplantation can achieve these results. Keywords: LMC. Diagnosis. Treatment.
  • 12. LISTA DE FIGURAS Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) .................................................................................... 21 Figura 2– Mielograma ........................................................................................................................ 25 Figura 3 – Medula Óssea na LMC ................................................................................................... 26 Figura 4 – Citogenética ..................................................................................................................... 30 Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH ............................................................... 31 Figura 6 - Glivec® - Imatinibe ........................................................................................................... 43 Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe ...................................................................................................... 45
  • 13. SUMARIO INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................ 14 2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) ...................................................................... 16 3. OBJETIVO ........................................................................................................................................... 19 4. FATORES DE RISCO DA LMC .............................................................................................................. 20 5 – DIAGNÓSTICO .................................................................................................................................. 22 5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO ............................................................................................................. 22 5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ................................................................................................. 23 5.2.1 – Hemograma ....................................................................................................................... 23 5.2.3 – Biópsia da medula óssea ................................................................................................... 25 5.2.4 - Citoquímica ........................................................................................................................ 26 5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) ......................................................................... 28 5.2.6 - Citogenética ....................................................................................................................... 29 5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) ....................................................................... 30 5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ...................................................................................................... 31 5.4 – PROGNÓSTICO .......................................................................................................................... 32 6 – TRATAMENTO .................................................................................................................................. 33 6.1 – Quimioterapia .......................................................................................................................... 34 6.2 – Radioterapia ............................................................................................................................. 35 6.3 – Imunoterapia ............................................................................................................................ 36 6.4 – Transplante de medula óssea................................................................................................... 38 6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical............................................................................ 38 6.6 - Hidróxiuréia ............................................................................................................................... 39 6.7 - Interferon .................................................................................................................................. 39 6.8 - Inibidores de tirosino-quinase .................................................................................................. 40 6.9 - Imatinibe ................................................................................................................................... 41 6.10 - Nilotinibe ................................................................................................................................. 43 6.11 - Dasatinibe ............................................................................................................................... 44 6.12 - Bosutinibe ............................................................................................................................... 45 7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................................................. 47 REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 49
  • 14. 14 INTRODUÇÃO As primeiras observações feitas por médicos europeus no século XIX, de pacientes que apresentavam um aumento relevante de suas células sanguíneas brancas, levaram ao termo “weisses blut”, ou “sangue branco” para designar esse distúrbio. Mais tarde, o termo leucemia, derivado das palavras gregas “leukos”, que significa “branco”, e “haima”, que significa “sangue”, foi utilizado para descrever a doença (SILVA, et al., 2003). O termo leucemia se refere a um grupo de doenças complexas e ao mesmo tempo diferente entre si, e que afetam a produção dos glóbulos brancos. Leucemia deriva das palavras gregas leukos que significa branco, e haima que significa sangue (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o grau de maturação das células, sendo divididas em mielóide e linfóide, e estas se diferem em formas aguda e crônica. Assim temos leucemias mielóides agudas e crônicas, e leucemias linfóides agudas e crônicas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As leucemias crônicas são doenças que progridem lentamente, permitindo assim o crescimento de maior número de células já desenvolvidas. Por essas células serem mais diferenciadas são capazes de exercer algumas de suas funções normais (BERGANTINI et al, 2005) Sua progressão pode demorar de meses a anos. Geralmente acomete pessoas mais velhas. As leucemias agudas são doenças que progridem rapidamente e que afetam a maioria das células primitivas ou imaturas, estas não desempenham suas funções normais, pois ainda não estão totalmente diferenciadas ou desenvolvidas (BERGANTINI et al, 2005), o tratamento deve ser imediato pela rápida progressão e acumulo das células malignas que invadem a circulação periférica e outros órgãos. Geralmente acomete crianças, jovens e adultos. .Além disso, as doenças são classificadas entre linfoblásticas ou leucemias linfóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula da medula óssea que geralmente toma forma de linfócitos, ou mielóides ou leucemias mielóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula
  • 15. 15 da medula óssea que normalmente toma forma de hemácias, alguns tipos de leucócitos e plaquetas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). Ainda segundo OLIVEIRA e POLI NETO, 2004, não existe uma causa única para todos os tipos de leucemias. Cada tipo de leucemia possui sua própria causa. Suspeita-se de ser causada por fatores diversos, dentre eles: herança genética, desencadeamento após contaminação por certos tipos de vírus, radiação, poluição, tratamento quimioterápico entre outros. Algumas vezes, pensa-se muito a respeito da baixa imunidade (onde células podem destruir células cancerígenas) ou alguma falha no sistema imunológico que fizesse com que alguma célula anormal não fosse destruída e se reproduzisse, dando início ao câncer. Não se pode determinar de forma exata como a leucemia se desencadeia em um indivíduo específico, mas é possível verificar através de seu próprio histórico a possível causa.
  • 16. 16 2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita como forma independente de leucemia há 150 anos, em pacientes que morreram em consequência de intensa leucocitose e hepato-esplenomegalia. A LMC é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, ou seja, ela se caracteriza por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), onde se obtêm o resultado da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos (9;22) (q34;q11), provocando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino-quinase. A proteína BCR-ABL está presente nos pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da LMC (BORTOLHEIRO e CHIATTONE, 2008). O aumento das células indiferenciadas que estejam comprometidas com a granulocitopoese vem a ser considerada a causa primária da LMC. Para explicar o porquê do aumento dessas células, foram propostas algumas condições, entre elas, um defeito na resposta dessas células jovens aos fatores que regulam a granulocitogênese, sendo esses fatores estimuladores e inibidores (LORENZI, 2003). As células malignas (blastos) apresentam características fenotípicas e transformações genéticas próprias da modificação daquele clone. Representando 20% de todas as leucemias, clinicamente a LMC se apresenta em três fases distintas, que são elas, uma fase crônica ou estável, uma fase acelerada (de metamorfose ou de transformação) e fase aguda (blástica). A fase crônica é caracterizada pelo exagerado número não só de células mielóides, mas, também, de células eritróides e plaquetas no sangue periférico e intensa hiperplasia da medula óssea. Após um intervalo de 4 a 6 anos em fase crônica, a doença acelera para uma fase aguda (leucemia aguda) invariavelmente fatal, também conhecida como crise blástica da LMC (VALADÃO, 2006). A fase crônica também pode ser caracterizada pela produção de células sanguíneas morfologicamente maduras que mostram apenas sutis anormalidades funcionais (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
  • 17. 17 A fase acelerada ocorre em meses a alguns anos chegando, finalmente, à fase blástica. A crise blástica não basicamente ocorre após uma fase de aceleração reconhecida, podendo instalar-se de maneira abrupta. A representação blástica periférica será de natureza linfóide ou mielóide, e o tratamento administrado de maneira correspondente. As perspectivas imediatas nessa situação são sombrias, não apenas no que tange à resposta terapêutica em si, como à toxicidade associada ao tratamento (VALADÃO, 2006). A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso por 100.000 habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre a quinta e a sexta década. Há uma discreta predominância no sexo masculino: 1,4:1 (ZAGO et al., 2001) Geralmente em pacientes com LMC, os sintomas apresentam uma instalação gradual no inicio e incluem um cansaço fácil, mal estar, anorexia, desconforto abdominal e saciedade precoce, perda ponderal e sudorese excessiva, sendo os sinais físicos a palidez, esplenomegalia e hipersensibilidade esternal. Às vezes a doença é descoberta acidentalmente, mediante a realização de um hemograma para uma avaliação de rotina (WILLIANS, 1996). A LMC não é hereditária apesar de ocorrer nos genes, mas algumas situações poderiam explicar o desenvolvimento da doença como radiações (raios-X, radiação atômica), intoxicações por drogas (benzeno) e infecção virótica (LORENZI, 2003). Embora observado em outras leucemias e até mesmo em condições neoplásicas não hematopoiéticas, o cromossomo Ph é reconhecido como marcador citogenético da LMC e sua detecção tem implicações no diagnóstico, prognóstico e na terapêutica da doença, podendo ser encontrado em mais de 95% de pacientes, sugerindo assim, que pudesse ser a origem da doença (BERGANTINI et al, 2005). Os mecanismos de resistência que beneficiam o crescimento e a vantagem proliferativa celular Ph em relação às células normais não estão totalmente elucidados. Quando as células malignas são geradas e a função normal no organismo não é desempenhada, tem-se como resultado os tumores que são ocasionados pela proliferação, adesão, apoptose e diferenciação que são descontroladas as células malignas (SOUZA e PAGNANO, 2004). Inibidores das enzimas tirosino-quinase levam a célula maligna a entrar em apoptose, reduzindo assim a proliferação tumoral. Estudos têm confirmado o papel
  • 18. 18 eficaz do controle da atividade da tirosino-quinase ABL para o tratamento da LMC. Novas drogas estão sendo desenvolvidas para que sejam empregados em pacientes nos quais o tratamento convencional tenha fracassado ou que efeitos adversos intensos tenham sido observados no paciente (DELAMAIN e CONCHON, 2008). Em determinados pacientes, o início dos sintomas é artificioso e inespecífico, constando de fadiga, anorexia, perda do peso, febre e dores abdominais. Nas fases iniciais a palidez, episódios de sangramento e linfadenopatia são infrequentes, sendo esplenomegalia encontrada em 60 a 70% dos casos (CAVALCANTI, 2009). Com o progresso da doença, a esplenomegalia pode se acentuar ainda mais, associando-se a anemia e hemorragia. Os exames de laboratório demonstram uma contagem leucocitária inferior a 50.000/mm³ nos pacientes assintomáticos. Nos sintomáticos, a contagem leucocitária é geralmente superior a 100.000/mm³, podendo alcançar índices de 1.000.000/mm³. A contagem de plaquetas é normal ou aumentada e a hemoglobina geralmente excede as 10 mg/dl (VALADÃO, 2006).
  • 19. 19 3. OBJETIVO O presente estudo da LMC tem como principal objetivo, debater os fatores de risco, diagnóstico, prognóstico e tratamentos por meio de revisões da literatura, artigos científicos e pesquisas. Para que com isso possamos nos atualizar no desenvolvimento de novas pesquisas e novos tratamentos da doença.
  • 20. 20 4. FATORES DE RISCO DA LMC A LMC distingue-se de outras leucemias pela presença de uma anormalidade genética nas células sanguíneas, denominada cromossomo Ph (SILVA, et al., 2003). Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares de cromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais (XY em homens e XX em mulheres), num total de 46 cromossomos. Verificou-se que o cromossomo Ph é um cromossomo anormal de número 22. O cromossomo Ph é frequentemente denominado cromossomo Ph (VALADÃO, 2006). Estudos posteriores estabeleceram que dois cromossomos, geralmente os de número 9 e 22, são anormais. Os segmentos rompidos dos cromossomos das células sanguíneas de pacientes com leucemia mielóide crônica se intercambiam (BORTOLHEIRO, 2007). A porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade exposta do cromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidade exposta do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos é denominado translocação. Essa translocação ocorre somente na célula-tronco e nas várias células sanguíneas derivadas dessa célula-tronco (VALADÃO,2006).
  • 21. 21 Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) Fonte: <http://www.geneticadocancer.xpg.com.br> Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais. A ruptura no cromossomo 9 altera um gene conhecido como “ABL” (devido a Abelson, o cientista que o descreveu pela primeira vez) (SILVA, et al., 2003). A ruptura no cromossomo 22 altera um gene denominado “BCR”. O gene ABL humano sofre uma mutação quando ocorre a ruptura no cromossomo 9 ; o gene mutante é translocado para o cromossomo 22 e se funde com a porção remanescente do gene BCR. A fusão entre os genes BCR e ABL gera um gene anormal, denominado BCR-ABL (BORTOLHEIRO, 2007). Apesar dessas alterações, o gene BCR-ABL pode funcionar. A função desse gene é direcionar a produção de proteína no interior da célula. Na leucemia mielóide crônica, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL é uma enzima anormal denominada tirosino-quinase (VALADÃO, 2006).
  • 22. 22 5 – DIAGNÓSTICO 5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva. Com frequência o diagnostico é feito em média, cerca de 12 meses após a doença ter se instalado, com queixas de fraqueza progressiva e desconforto abdominal devido ao aumento do baço e a hepatomegalia (LORENZI, 2003). Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e (na maioria dos casos) as células da medula devem ser examinados. A contagem de glóbulos brancos aumenta invariavelmente, frequentemente chegando até níveis muito altos (CAVALCANTI, 2009). O diagnóstico também pode se feito através de exames laboratoriais de rotina, quando a leucocitose ainda é discreta. Os exames de rotina incluem a reação de fosfatase alcalina, mas em pacientes com LMC vai estar diminuída; dosagem de acido úrico no sangue que vai estar aumentado devido o elevado metabolismo de proteínas; dosagem da enzima lactodesidrogenase que pode ser observada em níveis elevados no soro; dosagem da transcobalamina I e vitamina B12 que também estarão aumentados (LORENZI, 2003). As características da evolução crônica da LMC costumam persistir por tempo médio de 3 a 5 anos, porém, existe possibilidades de cura para pacientes que receberam tratamentos adequados, principalmente para pacientes que obtiveram transplante de medula óssea (MACHADO, 2004).
  • 23. 23 5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 5.2.1 – Hemograma O hemograma contempla diversa provas efetuadas, com a finalidade de avaliar quantitativa e qualitativamente os componentes celulares do sangue. Os itens avaliados incluem: hemácias, hemoglobina, hematócrito, índices hematimetricos leucócitos totais, contagem diferencial de leucócitos, plaquetas e exames microscópicos de esfregaço de sangue corado (LEE et al, 1998). Na LMC exame poderá revelar uma contagem anormalmente elevada de leucócitos de 50.000 á 1.000.000, sendo que o normal é de 5.000 á 10.000 leucócitos (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). Em amostras de sangue examinados ao microscópio, são observados leucócitos imaturas, que são encontradas apenas na medula óssea, em vários estágios de maturação (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As células granulocíticas são do tipo maduro (bastonetes e segmentados) presentes em maior porcentagem. Ocorre devido à esquerda não escalonado, ate mieloblastos. Na LMC, pode haver, por exemplo, maior porcentagem de mielocitos do que de metamielocitos ou de bastonetes. Um dado importante é a presença de basofilia e eosinofilia (aumento de basófilos e eosinófilos) (LORENZI, 2003). Geralmente as plaquetas estão em numero normal ou aumentado (plaquetose ou trombocitose). A anemia pode ser discreta ou acentuada, dependendo do tempo de evolução da doença. Nesses casos, o baço quase nunca esta aumentado de volume e isso torna o diagnostico difícil (ZAGO et al, 2003). Os casos que apresentam trombocitose ou trombocitopenia muito acentuada e aqueles que há alta porcentagem de células blásticas o sangue apresentam pior evolução (LORENZI, 2003). Outras características hematológicas como leucocitose acima de 100.000/mm³, porcentagem alta de segmentados, eosinófilos e de basófilos no sangue (>15%), idade avançada, espleno e hepatomegalia volumosas também são indicadoras de pior prognostico (LORENZI, 2003).
  • 24. 24 5.2.2 – Mielograma Consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção de esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio, é feito sob anestesia local. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco (bacia) e o esterno (parte superior do peito) (FUNKE et al., 2008). O mielograma é um exame de grande importância para o diagnóstico e para a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradas células leucêmicas na medula óssea (FUNKE et al., 2008). No mielograma revela-se hipercelularidade acentuada, com aumento dos precursores granulocíticos, enquanto que os precursores eritroblásticos mostram-se relativamente diminuídos e há aumento de série megacariocitária (plaquetogênese acentuada) (LORENZI, 2003). Na fase acelerada, pode-se observar parada de maturação da série branca e na fase blástica, pode haver maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos do tipo mielóide (LORENZI, 2003).
  • 25. 25 Figura 2– Mielograma Fonte: <http://www.scielo.br> 5.2.3 – Biópsia da medula óssea Com uma agulha especial, uma pequena amostra de tecido da medula será retirada do osso pélvico (bacia) onde será examinada pelo patologista. Este procedimento costuma ser feito em regime ambulatorial, sob efeito de anestesia local e demora cerca de quinze minutos (HOPIKINS, 2005). A biópsia de medula óssea revela hipercelularidade e fibrose medular (10 – 15% dos casos). A hipercelularidade medular é devida à proliferação exagerada dos percursores granulocíticos. Há também aumento de megacariócitos, que podem se apresentar como células ainda não completamente maduras (promegacariócitos), células maduras ou, ainda, como células bizarras e gigantes (LORENZI, 2003). A LMC geralmente é classificada de duas formas de acordo com o aspecto histológico da medula óssea:
  • 26. 26 1. Forma granulocítica, que tem maior tendência de evolução para fase aguda, com aparecimento de blastos em alta porcentagem, que pode ser acompanhada ou precedida de aumento de basófilos (basofilia); e 2. Forma mista, granulocítica/megacariocitária, onde esta parece ter maior probabilidade de evoluir para uma mielofibrose ou osteomieloesclerose. O aumento de megacariócitos (plaquetas) estaria relacionada com a produção de um fator de crescimento para fibroblastos, onde estes provocam a fibrose na medula. Por isso a fibrose medular é mais frequente nesse tipo de LMC (LORENZI, 2003). Figura 3 – Medula Óssea na LMC Fonte: <http://www.cccancer.net> 5.2.4 - Citoquímica A coloração citoquímica é mediada por reação e mostra substâncias intracelulares com cores específicas, perceptíveis à microscopia ótica, podendo definir melhor e mais especificamente as características celulares, permitindo assim distinguir linhagens celulares, sendo úteis no diagnóstico de malignidades hematopoiéticas (VIGORITO, 2008). Pode-se utilizar amostras frescas de sangue periférico, medula óssea, linfonodos e baço. As colorações mais utilizadas na rotina são as peroxidases que identifica enzimas mieloperoxidases, o sudan B para demonstrar lipídios, o ácido
  • 27. 27 periódico de schiff que detecta glicogênio intracelular e a fosfatase alcalina leucocitária, enzima presente no citoplasma dos neutrófilos (VIGORITO, 2008). Na coloração citoquímica das peroxidases, está presente nas grânulos citoplasmáticos uma enzima, a mieloperoxidase, que é essencial na diferenciação dos blastos linfóides ou mielóides encontrados no hemograma, sendo esta positiva nos casos de leucemia mielóide aguda e negativa nos de leucemia linfóide aguda. A mieloperoxidase é uma enzima lisossomal que se localiza nos grânulos azurófilos de neutrófilos e monócitos, podendo ser demonstrada também em grânulos específicos de eosinófilos e basófilos (MACHADO, 2004). As peroxidases catalisam a oxidação de uma variedade de compostos por meio de um mecanismo evolvendo peróxido de hidrogênio (H2O2), produto do metabolismo celular, liberando oxigênio que oxida a benzidina, formando um composta corado. O princípio reside no reconhecimento de que a peroxidase, sendo uma enzima encontrada nos grânulos das células mielóides, revela sua atividade leucocitária com ação da benzidina. As células possuidoras da enzima peroxidase terão seus grânulos corados de verde ou verde – azulado e estas células serão peroxidase positivas como os mieloblastos e granulócitos adultos (neutrófilo, eosinófilo, basófilo) (MACHADO, 2004). A coloração de sudan Black B revela lipídios, especialmente fosfolipídios intracelulares. O padrão de coloração corresponde ao das peroxidases, sendo positivo para as séries neutrofílicas e eosinofílicas, negativo para os linfócitos e fracamente positivo para os monócitos, identificando assim células da linhagem mielóide. É utilizada para diferenciar leucemia mielóide aguda de leucemia linfóide aguda, possui a vantagem sobre a peroxidase por permitir corar esfregaços mais antigos (BICALHO, 2002). Na coloração do ácido periódico de schiff (PAS) são caracterizadas células da linhagem linfóide, e este revela glicogênio intracelular. A maioria das células hematopoiéticas são PAS positiva, tendo os linfoblastos uma positividade granular grosseira e os linfócitos adultos fracamente positivos. O PAS também cora os eritroblastos leucêmicos, sendo fortemente positivos, onde seu valor diagnóstico se faz presente na confirmação da eritroleucemia (BICALHO, 2002). A coloração da fosfatase alcalina leucocitária (LAP), está presente nos tecidos hematopoéticos, principalmente no citoplasma dos neutrófilos. Este procedimento envolve o uso de naftol e violeta B, produzindo um precipitado
  • 28. 28 vermelho brilhante. O estudo da LAP tem uma grande utilidade prática, auxiliando no diagnóstico diferencial das doenças hematopoiéticas, especialmente na diferenciação da leucemia mielóide crônica e reações leucemóides, onde a atividade da LAP é alta, sendo na leucemia negativa ou fracamente positiva (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). 5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) É um método rápido e objetivo que permite a determinação de múltiplas propriedades físicas simultaneamente de partículas isoladas em suspensão, as células, podendo assim detectar e quantificar antígenos celulares de superfície, citoplasmáticos e nucleares. A análise pode ser realizada em sangue periférico, aspirado de medula óssea ou linfonodo, colhido com anticoagulante ETDA, heparina (SOUZA, 2008). A citometria de fluxo mede as propriedades de células em suspensão, orientadas num fluxo laminar e interceptadas uma a uma por um feixe de laser. As modificações ocasionadas nesse feixe de luz devidas à presença da célula serão então detectadas e mensuradas por sensores. A luz dispersa é coletada por um sistema óptico que permite identificar as células pelo seu tamanho e granularidade interna. Hemácias, plaquetas, linfócitos, monócitos e granulócitos podem ser assim identificados e quantificados (LORENZI, 2003). Os diferentes fluocromos que marcam cada antígeno absorvem a luz e emitem-na num comprimento de onda maior e específico. Cada fluocromo possui um padrão espectral distinto de absorção e emissão, de tal maneira que até três cores de luz podem ser opticamente separadas com os filtros seletivos encontrados nos citômetros comuns. Os antígenos são então detectados por diferentes detectores de fluorescência permitindo o estudo simultâneo de 2 à3 antígenos, utilizando-se anticorpos monoclonais específicos marcados com diferentes substâncias fluorescentes, em geral através da técnica de imunofluorescência direta (ANJOS, 2000).
  • 29. 29 Os fótons de luz gerados atingem detectores específicos e são convertidos em impulsos elétricos proporcionais ao número de fótons recebidos. Estes impulsos são convertidos em sinais digitais podendo oferecer os resultados em diferentes formas de análise (ANJOS, 2000). 5.2.6 - Citogenética A citogenética estuda a estrutura, função, comportamento e patologia dos cromossomos, estes são biologicamente importantes, pois contém a informação genética da espécie (BAIN, 2003). O laboratório analise citogeneticamente amostras de medula óssea e sangue periférico dos pacientes. Tais amostras permitem o estudo de padrões citogenéticos durante os vários estágios do curso da doença e acompanhamento pós – transplante de medula óssea, além de auxiliar no diagnóstico (BAIN,2003). Há dois exames citogenéticos para LMC como a citogenética clássica e a citogenética molecular (BAIN, 2003). O exame feito pela citogenética clássica detecta a presença do cromossomo Philadelphia ou Ph1, que resulta da translocação dos cromossomos (9; 22). Este exame é realizado preferencialmente em medula óssea colhidaem heparina ou em meio de cultura especial fornecido pelo gene. Alternativamente, pode ser usado o sangue periférico colhido em heparina de forma estéril, mas a sensibilidade é bem menor do que o exame em medula óssea (BAIN, 2003). O exame feito pela citogenética molecular detecta o gene quimérico BCR/ABL, que é um rearranjo gênico formado pela translocação dos cromossomos (9;22). Este exame utiliza DNA amplificado pela técnica de PCR (Reação da Cadeia da Polimerase) e é um método muito sensível para o diagnóstico definitivo da LMC. O DNA utilizado é extraído de sangue periférico coletado com EDTA (BAIN, 2003). O estudo das anormalidades cromossômicas em leucemias é de extrema utilidade, por ajudar na obtenção de um diagnóstico mais acurado, fornecendo
  • 30. 30 informações sobre o prognóstico e permitindo uma seleção racional da melhor terapia para cada paciente em particular (BAIN, 2003). Figura 4 – Citogenética Fonte:<http://www.scielo.br> 5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) A hibridação in situ por fluorescência é método que utiliza sonda (sequência de DNA) complementar ao alvo que se pretende analisar. Essa técnica pode ser usada para detectar o rearranjo BCR/ABL, ao diagnóstico, e tem sido preconizada para situações em que não se tem metáfases para análise ou de Ph-mascarado no cariótipo. Pela rapidez do teste, pode também ser usadas em situações específicas (CHAUFFAILLE, 2008). O método de FISH tem sido empregado ao diagnóstico adjutoriamente ao cariótipo, para detecção da seleção do derivado 9q. Depois disso, pode ser usado no monitoramento precoce, aos três e seis meses de tratamento, como alternativa ao cariótipo da medula óssea, uma vez que pode ser feito em amostra de sangue periférico. Após a remissão citogenético-molecular, cabe o monitoramento com PCR em tempo real por sua maior sensibilidade. A FISH volta a ter papel destacado na
  • 31. 31 fase acelerada, crise blástica ou de resistência ao tratamento, quando pode evidenciar reaparecimento do rearranjo ou mesmo mais de uma cópia por ocasião da amplificação da fusão gênica (CHAUFFAILLE, 2008). Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH Fonte: <http://www.conspat.com.br> 5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico de LMC é feito com base na presença de granulocitose com imaturidade celular, basofilia e esplenomegalia, associado à presença do cromossomo Ph ou de um rearranjo BCR no braço longo do cromossomo 22. Podem ser detectadas características clínicas bastante semelhantes na Policitemia Vera, Mielofibrose Idiopática e na Trombocitemia Primária, porém, o diagnóstico costuma ser possível em virtude dos sinais associados, em especial, quando não há, em outras doenças, as anormalidades cromossômicas características da LMC (WILLIAMS, 1996).
  • 32. 32 Podem ocorrer uma leucocitose reativa extrema (reação leucemóide) em pacientes com doença inflamatória, câncer ou infecção, e esta não se associa à basofilia, imaturidade granulocítica ou esplenomegalia. A atividade da fosfatase alcalina neutrofílica está elevada nas reações leucemóides, e as anormalidades cromossômicas da LMC encontram-se ausentes (WILLIANS, 1996). 5.4 – PROGNÓSTICO O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva da doença (crônica, acelerada e blástica). Na fase crônica, existem várias classificações visando individualizar grupos de risco em baixo, médio e alto; o mais utilizado dentre eles é o score proposto por Sokal, que leva em conta a idade, o grau de esplenomegalia, a porcentagem de blastos e o número de plaquetas. Estes subgrupos de fase crônica da LMC têm correlação com a qualidade da resposta ao interferon e podem ser de utilidade para a escolha da melhor opção terapêutica (ZAGO et al,. 2001). A cura da LMC é alcançada raramente e o único modo de consegui-la é mediante transplantes (LORENZI, 2003). A evolução da doença pode ser avaliada por dados morfológicos e por biópsia medular. Este exame mostra a característica progressão de uma fibrose que acaba por levar ao quadro de anemia acompanhada de aumento de volume do baço (LORENZI, 2003). A presença de mielofibrose em casos de LMC encaminhados a transplante medula não parece reduzir as suas chances de “pega”. Após o uso de esquemas mieloablativos e do transplante, o estroma medular exibe edema intersticial muito marcado e aumento de células adiposas. Além disso, há redução das fibrilas reticulares (LORENZI, 2003). Somente depois de algum tempo, com a recuperação da hematopoese a fibrose medular volta a progredir insidiosamente (LORENZI, 2003). Os pacientes que não apresentam mielofibrose, nos quais predomina a hiperplasia da linhagem granulocítica tem geralmente melhor prognóstico (LORENZI, 2003).
  • 33. 33 6 – TRATAMENTO Como a causa da leucemia é desconhecida e ainda só se tem suposições, o tratamento tem como objetivo destruir células leucêmicas, porem, pesquisas indicam que o tratamento não destrói a totalidade dessas células e as defesas do organismo estariam encarregadas de destruir as restantes (DOBIIN e GADELHA, 2002). Ainda não existe um medicamento que isoladamente cure a leucemia. Para que se possa obter a cura é necessário à associação de medicamentos (poliquimioterpia) (DOBIIN e GADELHA, 2002). Para que o tratamento seja eficaz, é necessário um controle rigoroso com exames frequentes. Inicialmente o uso contínuo do Imatinibe leva a remissão hematológica, com normalização do hemograma, o que deve ocorrer em até três meses do início do medicamento (CAVALCANTI, 2009). Chama-se a isto resposta hematológica completa. Neste momento o cromossoma Ph pode ser detectado pelo exame de citogenética, que deve ser realizado a cada seis meses. Idealmente a ausência da detecção do cromossomo Ph deve ocorrer em até um ano, ou no máximo em 18 meses do início do Imatinibe. Esta é a resposta citogenética completa (BARBOZA, SOUZA, et al., 2006). A principal causa de falha no tratamento está relacionada à presença de mutações, cujo aparecimento está associado ao uso de doses insuficientes. Isto ocorre principalmente quando o paciente não faz uso corretamente da medicação, interrompendo o tratamento ou esquecendo-se de tomar os comprimidos (BARBOZA, SOUZA, et al., 2006). É importante lembrar que as mulheres devem evitar a gravidez enquanto estiverem em uso do Imatinibe (THOMAS e CLIFT, 1999). Há várias formas de tratamento, sendo os principais a quimioterapia, a radioterapia, a imunoterapia, o transplante de medula óssea e transfusões sanguíneas (LEE, 1998). Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração são o Nilotinibe e o Dasatinibe. São mais potentes que o Imatinibe, e estão indicados para os pacientes com falha ou intolerância ao tratamento com o Imatinibe (BARBOZA, et al., 2006). Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do Imatinibe, e a escolha entre eles depende das condições do paciente, se apresenta outras doenças associadas,
  • 34. 34 como diabetes, doenças do coração, pancreatite, ou pela presença de mutação (THOMAS e CLIFT, 1999). O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TAMO) é o único tratamento com potencial curativo. Contudo, este procedimento ainda apresenta um alto risco de morte (15 a 40%). Por esse motivo, o TAMO deve ser indicado em casos selecionados. Para fazer o TAMO, é necessário ter um doador compatível, o que ocorre em menos de 20% dos casos (THOMAS e CLIFT, 1999). Os primeiros insucessos com a quimioterapia por um único agente levou ao desenvolvimento de combinações medicamentosas baseadas em ações bioquímicas conhecidas das drogas, e não na eficácia clinica de cada agente, considerado individualmente (LEE, 1998). 6.1 – Quimioterapia A quimioterapia vem a ser um tratamento sistêmico, onde a combinação de medicamentos é injetada no corpo do paciente por via intravenosa através de injeções ou cateter, ou por via intramuscular, ou administrada por via oral. Também pode ser recomendada a quimioterapia intratecal, onde a administração do medicamento é feita no liquido que rodeio o cérebro e a medula espinhal. As drogas são injetadas diretamente na parte superior da espinha do paciente, essa forma de quimioterapia é utilizada para eliminar ou prevenir o aparecimento de células cancerígenas na espinha e no cérebro (FUNKE, et al., 2008). Cada droga na combinação deve ser ativa, quando utilizada isoladamente contra o tumor, quando selecionadas não devem ter efeitos tóxicos superpostos, de modo que cada agente individualmente possa ser administrado em sua dose máxima tolerada, as drogas devem ser usadas dentro de suas doses e esquemas ótimos e devem ter mecanismo de ação diferentes (SOUZA, 2008). Os medicamentos destroem não só as células cancerosas, mas também células de tecidos saudáveis do corpo, pois é impossível limitar o alcance das drogas utilizadas (SOUZA, 2008). A quimioterapia pode provocar diversos efeitos colaterais, porém vai depender do tipo de droga administrada e do organismo de cada pessoa, mas em
  • 35. 35 geral pode incluir a diminuição da resistência do paciente contra infecções, falta de energia, perda de cabelo e pelos náuseas e vômito, sangramentos e hemorragias e feridas na mucosa da boca. A maioria desses efeitos desaparecem gradualmente durante o período de recuperação entre os tratamentos chamado aplasia, ou quando o tratamento é interrompido (SOUZA, 2008). As mulheres podem ter seu período menstrual irregular ou interrompido, e também podem apresentar sintomas de menopausa, como ondas de calor e ressecamento vaginal. Já os homens podem parar de produzir esperma, por isso, alguns optam por ter seu esperma congelado e armazenado para uma futura fertilização. Em crianças, ao passar por tratamento quimioterápico, ao chegar à fase adulta, apresentam índices normais de fertilidade, porém, dependendo da idade do paciente, das drogas utilizadas e da dosagem, algumas dessas crianças podem apresentar problemas de fertilidade quando adultos (BICALHO, 2002). 6.2 – Radioterapia Na radioterapia, frequentemente as malignidades hematológicas são altamente reativas à radiação, e essa sensibilidade foi reconhecida desde cedo (LEE, 1998). Antes do advento da quimioterapia sistêmica, a radiação era usada frequentemente como tratamento paliativo com mieloma, leucemia e linfomas. A radiação desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento das estratégias curativas para Hodgking (HD), outros linfomas e, em menor extensão, leucemia infantil. Atualmente, a radiação é utilizada com frequência como uma etapa preparatória importante nos protocolos de transplante da medula óssea. Ela continua a ser um agente útil em pacientes selecionados com virtualmente qualquer das malignidades hematológicas, desempenhando um papel-chave na terapia por multimodalidades dos linfomas e mielomas (LEE, 1998). No inicio deste século, foi descoberto empiricamente que o efeito da radiação depende grandemente não apenas de dose total, mas também dos incrementos da radiação aplicados ao longo do tempo (fracionamento), com a regra geral de que há necessidades de doses mais elevadas para obtenção de um efeito
  • 36. 36 biológico, se a dose foi dividida em determinado número de frações. Esse efeito é especialmente importante para os resultados teciduais normais á longo prazo. Atualmente, podemos encontrar protocolos que tenham a otimização do fracionamento no tratamento dos linfomas do sistema nervoso central, linfoma de Burkitt e na irradiação preparatória de corpo inteiro para o transplante de medula óssea (ZAGO et al, 2005). A radioterapia tem aplicações na terapia curativa, adjuvante e paliativa de uma ampla gama de malignidades. Cerca de 60% de todos os pacientes com câncer recebem radiação em algum momento durante o curso de sua doença. A combinação da quimioterapia com radiação foi procedimento pioneiro nas malignidades hematológicas e infantis, estando atualmente em uso numa ampla gama de neoplasias. O êxito da terapia combinada como tratamento primário, ou como medida adjuvante, estimulou uma ação no sentido da terapia conservativa, isto é, planos terapêuticos que reduzem a extensão da ressecção cirúrgica, de modo que órgãos ou membros são preservados, para a obtenção de uma melhor qualidade de vida do paciente (ZAGO et al, 2005). Pacientes em tratamento com radioterapia podem apresentar muito cansaço, por isso, períodos de descanso e repouso são muito importantes, mas as atividades normais devem ser mantidas sempre que possíveis. Quando a radioterapia é aplicada na cabeça, o paciente pode perder cabelo. A radiação pode fazer com que o couro cabeludo fique vermelho, irritado, ressecado e flácido (ZAGO et al, 2005). O uso da radiação também pode provocar náuseas, vômitos, e perda de apetite. Crianças, principalmente as mais novas, que se submetem à radioterapia no cérebro podem desenvolver problemas de coordenação e aprendizagem, por isto, os médicos somente optam por este tipo possível (ZAGO et al, 2005). 6.3 – Imunoterapia A imunoterapia vem a ser um tratamento de câncer que promove a estimulação do sistema imunológico, por meio do uso de substancias modificadoras da resposta biológica como o intérferon (FUNKE et al., 2008).
  • 37. 37 As reações imunológicas podem ser resultado da interação entre antígeno e anticorpo, ou de mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células, que s relacionam com os linfócitos T (FUNKE et al., 2008). A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com substâncias utilizadas e seus mecanismos de ação (BERGANTINI et al, 2005). A imunoterapia ativa utiliza substancias estimulantes e restauradoras da função imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais (imunoterapia especifica) que são administradas com a finalidade de intensificar a resistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia especifica pode ser autóloga ou heterologa (BERGANTINI et al, 2005). Já na imunoterapia passiva ou adotiva são utilizados anticorpos antitumorais ou células mononucleares exógenas, e estes proporcionam capacidade imunológica de combate à doença (BERGANTINI et al, 2005). Na LMC, o interferon é a substancia utilizada como tratamento, através da imunoterapia (BERGANTINI et al, 2005). Os interferons são glicoproteínas de ocorrência natural produzida por muitas células de vertebrados em resposta à infecção viral. Em células cultivadas, os interferons são inibidores importantes de replicação viral e também inibem o crescimento tumoral em certos modelos de tumores experimentais não induzidos por vírus. Os efeitos do interferon são observados em todos os tipos celulares envolvidos na defesa do hospedeiro. A tecnologia do DNA recombinante fez com que grandes quantidades de interferons fossem prontamente disponíveis. O mecanismo exato de ação antitumoral do a- interferon é desconhecido, mas provavelmente está além de seus efeitos antiproliferativos diretos sobre as células tumorais (LEE, 1998). O α-interferon está associado a muitos efeitos colaterais potenciais, como a síndrome semelhante as resfriado, que se manifesta por mialgia e fadiga em mais de 90% dos pacientes não pré- medicados com antipiréticos. A náusea e o vômito são observados menos frequentemente. Ocorrem sonolência e letargia quando são utilizadas doses elevadas desse agente. Outros efeitos colaterais são: mielossupressão, diarreia, alopecia branda, erupções cutâneas e elevação das enzimas hepáticas (LEE, 1998).
  • 38. 38 6.4 – Transplante de medula óssea O transplante de medula óssea (TMO) alogênico representa a única modalidade terapêutica com potencial curativo provado para pacientes portadores de leucemia mielóide crônica (LMC). A morbidade e mortalidade associadas ao procedimento ainda limitam a sua utilização a pacientes jovens e que possuem um doador HLA-compatível. Os resultados, que começam a ser documentados na literatura, com o uso do interferon questionam a primeira afirmativa, pois, nos pacientes de baixo risco, nos primeiros anos de observação, os resultados obtidos com o interferon parecem ser superpostos àqueles obtidos com o TMO (BARBOZA, et al, 2000). O interferon não é livre de complicações, com uma tolerância reduzida principalmente em pacientes idosos, e a remissão molecular, obtida com o transplante, ainda não pode ser reproduzida de forma duradoura. Os resultados preliminares animadores, obtidos com os inibidores de tirosino-quinase, e os resultados muito favoráveis recentemente confirmados por vários grupos em todo o mundo, utilizando TMO com doadores não consanguíneos, tornam a indicação imediata do transplante ainda mais complexa (DELAMAIN e CONCHON, 2008). A possibilidade de resgatar as recidivas pós-transplante com infusões de linfócitos do doador precisa ser valorizada, considerando-se a utilização de regimes não mieloablativos e modificações da profilaxia da doença do enxerto-contra- hospedeiro (DECH). A avaliação da qualidade de vida dos pacientes submetidos às diferentes modalidades terapêuticas será fundamental para a orientação da melhor estratégia a ser adotada para eles (BARBOZA, et al, 2000). 6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical A utilização de precursores hematopoéticos HLA idênticos de um doador familiar e mesmo de um doador não consanguíneo com 1 ou 2 antígenos distintos, é considerada hoje uma alternativa adequada ao uso de medula óssea como fonte de
  • 39. 39 precursores hematopoéticos para transplantes em pacientes pediátricos e vem sendo investigada de forma crescente na população adulta. As principais vantagens na utilização de células do cordão umbilical incluem a maior rapidez na disponibilização de um doador, quando comparada à medula óssea de um doador não familiar e a tolerância da disparidade imunogenética, permitindo a expansão do pool de doadores. A pega de enxerto, embora mais lenta, é duradoura. Células do cordão umbilical também foram utilizadas com sucesso no tratamento de pacientes portadores de síndromes mielodisplásicas (TABAK, 2002). 6.6 - Hidróxiuréia A hidróxiuréia foi introduzida no tratamento da LMC na década de 70; é um agente citostático paliativo, que promove o controle da proliferação celular pela inibição da síntese do DNA pela inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, que inibe as células progenitoras mielóides, produzindo efeito hematólogico com poucos efeitos colaterais e que parece não apresentar efeito sobre a via extrínseca da apoptose celular, mas como todo quimioterápico, é capaz de induzir a apoptose celular por meio do estresse celular e da ativação da via intrínseca (LORENZI; et al, 1999). Atualmente é um medicamento usado para diminuir o número de leucócitos, enquanto o Imatinibe esteja sendo disponibilizado ao paciente. Ela não interfere com o curso natural da doença, não impedindo a evolução para as fases acelerada e crise blástica. Seus principais efeitos colaterais são leves como náuseas, erupções na pele, escurecimento das unhas, diminuição das células do sangue (CAVALCANTI, 2009). 6.7 - Interferon O IFN é (interferon) o melhor tratamento convencional disponível para LMC Ph, produzindo resposta citogenética completa que varia entre 30 e 80% (com
  • 40. 40 resposta molecular completa entre 10 e 20%) e remissões estáveis (DELAMAIN e CONCHON, 2008). A sobrevida mediana dos respondedores é maior do que 10 anos, embora raramente sejam observadas remissões moleculares. Portanto, o número de pacientes realmente curados ainda não pode ser precisado. O tratamento tem custo elevado, requer injeções diárias e a tolerância é baixa, principalmente em idosos. A prática de tratar os pacientes com a dose máxima tolerada tem sido reavaliada e alguns grupos têm adotado a estratégia de utilizar doses inferiores a 5 milhões/m2/dia, permitindo uma melhor relação custo/benefício do tratamento com IFN (CAVALCANTI, 2009). A influência do uso prévio do interferon, na evolução após o transplante, ainda não está bem definida. Uma análise retrospectiva do Registro Internacional de TMO (IBMTR) não demonstrou nenhum efeito negativo na sobrevida de pacientes expostos previamente à droga, em pacientes que receberam transplante de um doador familiar HLA-idêntico (DELAMAIN e CONCHON, 2008). Entretanto, uma maior taxa de complicações foi documentada em pacientes expostos ao interferon e transplantados utilizando um doador não aparentado, principalmente quando a droga é mantida por um período superior a três meses antes do transplante (CAVALCANTI, 2009). 6.8 - Inibidores de tirosino-quinase O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer (JABBOUR, et al., 2008). A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais frequência em fases mais avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações no sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino-quinase têm sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de desenvolvimento de resistência ao tratamento (JABBOUR, et al., 2008).
  • 41. 41 O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda geração de tirosino-quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são intolerantes ao imatinibe (BRAVE, et al, 2008). Enquanto o imatinibe é efetivo na maior parte dos pacientes com LMC, alguns ainda em fase crônica e uma maior proporção em fases mais avançadas são resistentes ou intolerantes ao imatinibe. A resistência ao imatinibe é incomum em pacientes em fase crônica (FC) inicial, enquanto a incidência estimada de resistência em dois anos é de 10%-20% em LMC-FC após falha ao interferon-α, 40%-50% em fases acelerada e 70%-80% em crise blástica ou leucemia linfóide aguda (LLA) Ph. (JABBOUR, et al., 2008). Alguns pacientes falham ao tratamento inicialmente (resistência primária), enquanto outros perdem uma resposta previamente adquirida (resistência secundária), sendo esta última a mais comum e associada ao desenvolvimento de mutações no sítio BCR-ABL. 3,4 As opções terapêuticas para pacientes resistentes ou intolerantes ao imatinibe são limitadas (BRAVE, et al, 2008). Inibidores de tirosino-quinase de segunda geração foram desenvolvidos com mais potência do que o imatinibe, com a finalidade de diminuir a chance de desenvolvimento de resistência (BRAVE, et al, 2008). 6.9 - Imatinibe O principal tratamento para a LMC é o mesilato de Imatinibe também conhecido como Glivec®. Este medicamento atua competindo com o ATP pelo sítio de ligação da tirosino-quinase bloqueando este fenômeno, inibindo assim a atividade da tirosino-quinase, levando a destruição da célula Ph. Ao contrário dos outros tratamentos, ele inibe a progressão da doença, levando ao controle com o objetivo de tornar o número de células Ph indetectáveis (THOMAS e CLIFT, 1999). Esse medicamento foi aprovado para uso nos Estados Unidos há cerca de seis anos. Existe um bom número de acompanhamentos de longo prazo com esse medicamento, o que nos permite saber que geralmente ele é muito seguro, bem
  • 42. 42 tolerado e os pacientes não têm respostas profundas e duráveis em muitos casos (SHAH, 2007). Os principais efeitos colaterais do Imatinibe são inchaço nos olhos ou pernas, câimbras, dores no corpo, náuseas, vômitos, cansaço, ou diminuição no número de células no sangue. Estes efeitos ocorrem principalmente no início do tratamento, quando está ocorrendo à destruição do grande número de células doentes (BARBOZA, et al, 2006). Geralmente os sintomas desaparecem ou vão diminuindo com o tempo. Quando isto não ocorre e os efeitos são graves, paciente pode ser obrigado a interromper o medicamento por intolerância. Há, nestes casos, a opção de iniciar outro tratamento com os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração (CAVALCANTI, 2009). Sabe-se ainda que os pacientes tratados com imatinibe como terapia principal após serem diagnosticados com LMC em fase crônica, que é a fase mais inicial e a fase em que a maioria dos pacientes nos Estados Unidos é diagnosticada primeiramente, têm uma sobrevida significativamente superior em comparação com a que seria esperada antes da terapia com imatinibe. Anteriormente, esperava-se que um paciente portador de LMC em fase crônica tivesse uma expectativa de vida de cerca de cinco a sete anos, o que representava cerca de 50% dos pacientes diagnosticados com LMC (SHAH, 2007). Agora, têm-se dados de sobrevida de acompanhamento de longo prazo com imatinibe que sugerem que cerca de 90% dos pacientes ainda vivem após cinco anos. Além disso, dos 10% que infelizmente faleceram, cerca da metade deles faleceu por causas não relacionadas à doença e, assim, apenas aproximadamente 5% dos pacientes faleceram devido à LMC quando tratados com imatinibe após o diagnóstico de LMC em fase crônica. Isso, novamente, é muito superior aos resultados antes do uso da medicação. Sabe-se que aproximadamente 7% de todos esses pacientes perderam a resposta ao imatinibe e progrediram para a fase acelerada ou blástica da doença. As drogas de segunda geração, como o dasatinibe, tem-se maiores chances de reduzir a probabilidade de os pacientes progredirem para a fase blástica a um percentual esperado de 1% ou menos após cinco anos (SHAH, 2007). Há também uma proporção substancial de pacientes que apresenta recidiva (retorno de PCR positivo para BCR-ABL) na fase crônica da doença, o que significa
  • 43. 43 que o imatinibe não está mais funcionando adequadamente para eles. E há os pacientes que não respondem ao imatinibe. Pode-se estimar que aproximadamente 15% dos pacientes tratados com imatinibe nunca terão o que se chama de uma resposta citogenética maior dentro dos 12 primeiros meses de terapia. Além disso, há pacientes intolerantes ao imatinibe, talvez 4 a 5%, que poderiam se beneficiar de algum outro inibidor do tirosino-quinase (SHAH, 2007). Figura 6 - Glivec® - Imatinibe Fonte: <http://salutxdesenvolupament.org> 6.10 - Nilotinibe O nilotinibe é uma nova aminopiridina, disponível na forma oral, que é um inibidor ATP-competitivo da atividade da proteína tirosino-quinase do BCR-ABL, prevenindo a ativação das vias mitogênico e antiapoptótica dependentes do BCR- ABL, levando à morte do fenótipo do BCR-ABL. Dados de estudos pré-clínicos
  • 44. 44 demonstram que o nilotinibe atinge concentrações intracelulares mais elevadas do que o imatinibe e inibe a atividade da tirosino-quinase do BCR-ABL induzindo a apoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe (GOLEMOVIC, et al., 2005). Toxicidade hematológica pôde ser observada mais comumente em pacientes com fase de doença mais avançada. Neutropenia e trombocitopenia graus 3 e 4 foram as citopenias mais comuns e ocorreram em cerca de 60% dos pacientes. O evento adverso mais comum não hematológico foi o derrame pleural, sendo responsável por uma incidência de 17%-27% em qualquer grau em pacientes com FC. Todos os eventos adversos puderam ser manejados clinicamente, tendo sido o dasatinibe bem tolerado em geral (MANLEY, 2005). 6.11 - Dasatinibe O dasatinibe foi desenvolvido e aprovado nos Estados Unidos e ao redor de grande parte do mundo para o tratamento de pacientes resistentes e/ou intolerante ao imatinibe (SHAH, 2007). Um paciente que não está respondendo adequadamente deve ser considerado para uma forma alternativa de terapia, como a com o dasatinibe. Uma coisa que se entende muito bem sobre os pacientes que perdem a resposta ao imatinibe é que a maioria deles sofre novas mutações em uma parte da proteína BCR-ABL, chamada domínio quinase. É o domínio quinase que normalmente liga-se ao imatinibe e, quando ocorre uma mutação, destrói a capacidade do imatinibe de se ligar. As células que sofrem essa mutação podem continuar a crescer e causar doença resistente. Sabe-se que o dasatinibe é muito eficaz no tratamento da maior parte dessas mutações, ou de quase todas elas, em laboratório. Na experiência clínica descobre-se que o dasatinibe é altamente eficaz em casos de resistência ou intolerância ao imatinibe (SHAH, 2007). Existem efeitos colaterais com o dasatinibe, como com qualquer droga. Dentre eles, em alguns casos, certos efeitos colaterais significativos requerem monitoramento adequado e controle apropriado. Um deles é o que se chama de citopenias, o que significa contagens sanguíneas muito baixas.
  • 45. 45 Aproximadamente metade dos pacientes tem contagem de glóbulos brancos substancialmente baixa e/ou contagens de plaquetas baixas na terapia com dasatinibe. Portanto, é muito importante que os pacientes sejam monitorados adequadamente, em especial durante os primeiros meses da terapia, para garantir um controle adequado de suas contagens sanguíneas (SHAH, 2007). Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe Fonte: <http://drugline.org> 6.12 - Bosutinibe Outra droga que está passando por avaliação em pesquisa clínica para LMC resistente e intolerante ao imatinibe é chamada bosutinibe, também conhecida como SKI606. Essa droga, como as outras duas, é mais eficaz em inibir BCR-ABL que o imatinibe e também não tem nem promete ter atividade significativa para visar o BCR-ABL contendo mutação T315I. Nos dados apresentados na reunião mais
  • 46. 46 recente da ASCO, 110 pacientes foram incluídos em uma pesquisa clínica com bosutinibe. A maioria deles estava em fase crônica e as taxas de resposta observadas baseiam-se em uma proporção relativamente pequena de pacientes avaliados: aproximadamente 31 com doença em fase crônica e 5 com doença em fase avançada (SHAH, 2007). Parece que essa droga tem atividade significativa com acompanhamento relativamente curto. Quarenta e dois por cento dos pacientes na fase crônica apresentaram uma resposta citogenética maior com essa droga, e 60% na fase avançada. Mas o número de pacientes na fase avançada tratados ainda é muito baixo. Dos pacientes na fase crônica, 32% apresentaram uma resposta citogenética completa (SHAH, 2007). Essa droga possui seu conjunto próprio de toxicidades, mas ao todo parece, como as demais, ser realmente bem tolerada. As reações mais graves não relacionadas a contagens sanguíneas baixas parecem ser diarréia e erupção cutânea. Considerando-se tudo, essa droga parece ser muito bem tolerada. Parece haver uma incidência mais baixa de citopenias graves do que no dasatinibe ou no nilotinibe, mas de é muito difícil tirar conclusões e fazer comparações entre essas diferentes drogas, pois esses estudos não foram realizados em um modo que é chamado de randomizado (SHAH, 2007).
  • 47. 47 7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS Através da realização deste trabalho, pode-se considerar que a LMC é decorrente da transformação neoplásica da célula-tronco (ou célula-mãe) da linhagem mielóide. Isso afeta a produção dos glóbulos brancos, neutrófilos, monócitos, glóbulos vermelhos e das plaquetas. A LMC esta associada a alterações genéticas, exposição à radiação e à energia nuclear, porém, em grande parte dos casos, nenhum fator casual é identificado. Os sintomas mais frequentes são anemia, sangramentos, emagrecimento, dor ou desconforto abdominal pelo aumento do baço. O tratamento é por meio de quimioterapia, e nos casos em que é possível é realizado transplante de medula óssea. Isso tem aprimorado as taxas de sucesso do tratamento, permitindo a cura em muitos pacientes. Para aqueles que não podem submeter-se ao transplante, por falta de doador compatível, ou por não apresentarem condições clínicas favoráveis, novos medicamentos tem trazido bons resultados no controle da doença. Fundamentalmente, a sinalização do oncogene BCR-ABL tem por função causal na LMC com cromossomo Ph, sendo comprovada por evidência clínica, que a inibição deste gene é a terapia mais eficaz para esta neoplasia. Medicamentos inibidores da tirosino-quinase BCR-ABL representam um progresso revolucionário no tratamento da LMC, quando comparado com os regimes baseados em IFN-α e hidroxiuréia, sendo o mesilato de imatinibe o medicamento de primeira escolha para o tratamento, embora ainda haja pacientes com intolerância ao tratamento ou que adquirem resistência a esse quimioterápico, nesse caso podendo optar pelos inibidores da tirosino-quinase de segunda geração: Dasatinibe e Nilotinibe. Os inibidores da tirosino-quinase se relaciona com o transplante de medula óssea. Este fármaco tem a capacidade de prolongar a sobrevida dos pacientes que tem esta doença, o transplante de medula óssea alogênico ainda deve continuar sendo o mais indicado, pois é o único tratamento que age eficazmente para a cura da doença, apesar do alto risco, das doenças enxerto X hospedeiro e da compatibilidade do sistema HLA, que é de 1/100.000.
  • 48. 48 Para que possa se ter um melhor controle da doença, é imprescindível um avanço eficaz em relação a qualquer questionamento sobre a LMC e seus tratamentos, onde este tipo de leucemia tem claramente uma maior possibilidade de cura ao ser comparada com outras leucemias.
  • 49. 49 REFERÊNCIAS ANJOS, A. R. Matriz Extracelular e Leucemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Set./dez. 2000, vol.22, n°3, p.404-412. Disponível em: <HTTP:// www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516- 84842000000300007&Ing=PT&nrm=isso>. Acesso em: 25 set.2012. BAIN, Bárbara J. Células Sanguíneas: Um guia prático. 3 ed. Porto Alegre: Artmed, 2004, p. 91-120. BARBOZA, P. L. SOUZA, J. M., SIMÕES, F. V. et al. Análise dos Transcritos da Translocação t(9; 22) em Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Maio/Agosto 2000; Vol. 22(2): 89-98. ISSN 1516- 8484. In: VIANNA, J. C. C.; ALMEIDA, E. C. P. Leucemia Mielóide Crônica: tratamentos empregados nas diferentes fases da doença. Rev. Saúde & Ambiente: Duque de Caxias, v.1, n°2, p.60-69, jul/dez., 2006. BERGANTINI, A. P. F.; CASTRO, F. A.; SOUZA, A. M. ET AL. Leucemia mielóide crônica. Ver. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Abr./jun. 2005, vol.27, n°2, p.120- 125. Disponível na World Wide Web:<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516- 84842005000200012&Ing=pt&nrm=iso>. Acesso em: 29 set.2012. BICALHO, M. G.; RUIZ, T. M., COSTA, S. M. C. da et al. Haplótipos HLA mais frequentes em doadores voluntários de medula óssea de Curitiba, Paraná. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Out./dez. 2002, vol.24, n°4, [citado 14 março 2008], p. 306-309. Disponível na World Wide Web: <HTTP://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516- 84842002000400010&Ing=PT&25/06/2006nrm=isso>. Acesso em: 29 set.2012. BORTOLHEIRO, T. C.; CHIATTONE, C. S. Leucemia mielóide Crônica: história natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.3-7,2008 BORTOLHEIRO, T. C. Avaliação de fatores prognósticos e das respostas hematológica, citogenética e molecular em pacientes com leucemia mielóide crônica tratados com mesilato de imatinibe. Tese de mestrado, Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, 2007. BRAVE, M., GOODMAN, J., KAMINSKAS, E. Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistent to or intolerant of imatinib mesylate. Rev. Clin Câncer Res. V. 14. N.2, p. 2352-9, 2008.
  • 50. 50 CAVALCANTI, A. S. Leucemia Mielóide Crônica: Orientações básicas aos pacientes e familiares. Rio de Janeiro: Hemorio, 2009. CHAUFFAILLE, M. L. L. F. Análise citogenética e FISH no monitoramento de LML em tratamento com inibidores da tirosina quinase. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p. 13-17, 2008 DELAMAIN, M. T, CONCHON, M. Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração. Rev Bras Hematol Hemoter, v. 30, n° 1, p. 37-40, 2008. GOLEMOVIC, M.; VERSTOVSEK, S.; GILES, F.; CORTES, J.; MANSHOURI, T.; MANLEY, P. W.; MESTAN, J.; DUGAN, M.; ALLAND, L.; GRIFFIN, J. D.; ARLINGHAUS, R. B.; SUN, T.; KANTARJIAN, H.; BERAN, M. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Clinical Câncer Research, v. 11, p. 4941-4947, 2005. DOBBIN, J. A; GADELHA, M. I. P. Mesilato de Imatinibe para Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira Cancerologia. Rio de Janeiro, 2002. Disponível em: <http://www.bireme.br. Acesso em :02 out. 2012. FUNKE, V. M.; SETUBAL, D. C.; RUIZ, J.; AZAMBUJA, A. P.; LIMA, D. H.; KOJO, T. K.; PASQUIM, R. O tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com mesilato de imatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.27-31, 2008. HOPIKINS, J. O. C.; SOCIETY, A. C.; INSTITUTE, N. C. Leucemia Mielóide Crônica. Associação Brasileira do Câncer, 1999-2005. Disponível em: <http://www.abcancer.org.br/materia.asp°id=151>. Acesso em: 5 out.2012. JABBOUR E, et al. Target therapy in chronic myeloid leukemia. Expert Rev. Anticancer Ther, v.8, n.1, p. 99-110, 2008. LEE, G. R. ET al. Hematologia Clínica. V. 1 E 2. São Paulo: Manole, 1998, p. 766- 769; 2095-2169. LORENZI, Therezinha F. Manual de Hematologia: Propedêutica e Clínica. 3.ed. Rio de Janeiro: MEDSI, 2003, p. 322-333. MACHADO, J. A. Coloração Citoquímica. Serviço de Citologia, maio. 2004. Disponível em: <http://www.cursocitologia.com.br/html/estudo/coloracao.htm>. Acesso em: 5 out. 2012. MANLEY. P., Cowan-Jacob SW, Mestran J. Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia. Biochem Biophys Acta, v.1754, p. 3-13, 2005.
  • 51. 51 OLIVEIRA, R. A. G.; NETO, A. P. Anemias e Leucemias: Conceitos básicos e diagnóstico por técnicas laboratoriais. 1.ed. São Paulo: Roca, 2004, p.156-157. SHAH, N. Teleconferência: últimas novidades sobre LMC uma atualização da Associação Americana de Oncologia Clínica. Faculdade de Medicina de São Francisco: Califórnia, 28 de junho de 2007. SILVA, B.D.S. et al., Leucemia Mielóide Crônica: bases moleculares e terapias. 2° ed. São Paulo: Athneu, 2003. SOUZA, C. A. Leucemia Mielóide Crônica – Novas drogas em desenvolvimento. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.32-35, 2008. SOUZA, C.A, PAGNANO, K. Os desafios no tratamento da leucemia mielóide crônica na era do mesilato de imatinibe. Rev. Bras. Hematol Hemoter. v. 26, n°4, p. 84- 282, 2004. TABAK, D. G. Transplante de Medula Óssea nas síndromes mielodisplásicas. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2002, vol.24, n°3, [citado 14 março 2008], p. 166-181. Disponível na World Wide Web: <http://www.scielo.br/scielo.php°script=sci_arttext&pid=S1516- 84842002000300003&Ing=pt&nrm=iso>. Acesso em: 11 out. 2012. THOMAS, E.D., CLIFT, R.A. Allogeneic transplantation in chronic myelogenous leukemia. 2nded Blackwell-Science: Boston, p. 807-815, 1999. VALADÃO, M., et al. Novas perspectivas no tratamento do GIST. Rev. Bras. Cancerol.; v. 52, n° 4, pág. 79- 373, 2006. VIGORITO, A. C. Influencia do imatinibe no resultado da TMO e sua eficácia no tratamento da recaída. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.47-49, 2008. WILLIAMS, William J. Hematologia: Compêndio. E.ed. Rio de Janeiro: McGraw- Hill, 1996, p. 49-50. ZAGO, Marco A. Falcão, Roberta P; PASQUINI, Ricardo. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2001.