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FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS (FIFE)
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS (FEF)




          IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO




    “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA”




             FERNANDÓPOLIS – SP
                     2012
IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO




 “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA”




             Trabalho de conclusão de curso apresentado à
             Banca Examinadora do Curso de Graduação em
             Farmácia    da     Fundação     Educacional de
             Fernandópolis como exigência parcial para
             obtenção do título de bacharel em farmácia.


             Orientador: Prof. MSc. Vania Luiza Lucatti Sato




FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
         FERNANDÓPOLIS – SP
                   2012
IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO




             TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA




                                  Trabalho de conclusão de curso aprovado como
                                  requisito parcial para obtenção do título de
                                  bacharel em farmácia.

                                  Aprovado em: ___de novembro de 20___.




        Banca examinadora                    Assinatura           Conceito
Profª. MSc.Vania Luiza Ferreira
Lucatti Sato (Orientadora)
Profª. MSc Daiane Fernanda
Pereira Mastrocola
(Avaliadora 1)
Prof. MSc. Jeferson Leandro de
Paiva
(Avaliador 2)




                 Profª. MSc. Vania Luiza Ferreira Lucatti Sato
                        Presidente da Banca Examinadora
AGRADECIMENTOS


         Agradeço primeiramente a Deus pela saúde e sabedoria proporcionada para a realização
desse trabalho. Agradeço aos meus familiares pelo apoio indispensável.
         Agradeço também a banca examinadora, em especial a minha orientadora Vania Luiza
Ferreira Lucatti Sato, por aceitar me orientar mesmo estando sozinho e também por sua paciência,
dedicação e disponibilidade.
“A ciência progride de duas maneiras: adicionando fatos novos e simplificando os
                                                                   existentes...”



                                                                 Claude Bernard
                                                                   (1813 – 1878)
                                                             Fisiologista francês
RESUMO




Mycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritos
causadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa preferencialmente no
sistema pulmonar e evidências sugerem que essa predileção pelos pulmões deve-
se à tensão do oxigênio nestes órgãos. A doença é disseminada quando pessoas
que apresentam TB pulmonar expelem partículas infectantes no ar através de
tosse, espirro e ou perdigotos, podendo permanecer em suspensão por algumas
horas; por isso é uma doença altamente contagiosa. Em 2010, houve 8,8 milhões
de casos de TB no mundo; 5,7 milhões de notificações de casos novos e
recorrentes.O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram
80% dos casos de TB do mundo. A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casos
para cada grupo de 100 mil habitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxa
de mortalidade que era de 3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em
2001, caiu para 2,4 em 2010. O padrão para o diagnóstico da TB é a baciloscopia
e cultura com a identificação da espécie.O tratamento consiste na combinação
das drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ou etambutol)
durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação de isoniazida e
rifampicina por pelo menos mais quatro meses.A vacina BCG tem sido utilizada
na profilaxia contra a TB humana desde a década de 1920.A tuberculose, mesmo
afetando a humanidade há milênios, ainda não está totalmente controlada. O
descaso com o tratamento por parte dos doentes, associado com fatores
socioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústria farmacêutica, ainda
levam milhares à morte anualmente.




Palavras-chave: Tuberculose. M. tuberculosis. Diagnóstico. Tratamento.
ABSTRACT




Mycobacterium tuberculosis are slender rods and aerobic restricted causing tuberculosis
(TB), an infectious disease preferentially in the pulmonary system and evidence suggests
that this predilection for the lungs due to the oxygen tension in these organs. The disease
is spread when people with pulmonary TB expel infectious particles in the air by coughing,
sneezing, or droplets, which can remain in suspension for a few hours, so it is a highly
contagious disease. In 2010, there were 8.8 million cases of TB worldwide, 5.7 million
new cases and notifications recorrentes.O Brazil occupies the 13th place in the ranking of
22 countries which account for 80% of TB cases in the world. The incidence of TB in 2001
was 42.8 cases for every 100 thousand inhabitants in 2011, fell to 37.1 cases. The rate of
mortality was 3.1 deaths for every 100 thousand inhabitants in 2001, fell to 2.4 in
2010. The standard for the diagnosis of TB sputum and culture is with the identification of
espécie.O treatment consists of the combination drug isoniazid, rifampin, pyrazinamide,
and streptomycin (or ethambutol) during the first two months followed by a combination of
isoniazid and rifampin for at least four more meses.A BCG vaccine has been used for
prophylaxis against human TB since 1920.A decade of tuberculosis, even affecting
humanity for millennia, is still not fully controlled. The neglect of the treatment by patients,
and socioeconomic factors associated with low financial return for the pharmaceutical
industry, even lead to death thousands annually.



Key words: Tuberculosis. M. tuberculosis. Diagnosis. Treatment.
LISTA DE FIGURAS


Figura 1   Estrutura da parede celular micobacteriana                         13

Figura 2    M. tuberculosis                                                   14

Figura 3    Taxa de incidência de tuberculose, por Unidade da Federação, em
           2011                                                               20

Figura 4    Fórmula das drogas de primeira linha contra a tuberculose         24
SUMÁRIO


1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 10

2 MICOBACTÉRIAS.............................................................................................. 11

  2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias ...................................................... 11

  2.2 Parede celular .............................................................................................. 12

  2.3 Mycobacterium tuberculosis......................................................................... 14

3. TUBERCULOSE: A DOENÇA ........................................................................... 15

  3.1 Patogênese da TB ....................................................................................... 16

  3.2 Histórico da Tuberculose ............................................................................. 17

  3.3 Epidemiologia .............................................................................................. 18

     3.3.1 Epidemiologia no Brasil ......................................................................... 19

  3.5 Diagnóstico .................................................................................................. 21

     3.6.2 Imunoprofilaxia ...................................................................................... 26

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 27

REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 28
10




       1 INTRODUÇÃO



       Mycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritos
causadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa causada por bacilos
desse gênero. Os bastonetes apresentam crescimento lento, formando filamentos
algumas vezes e tendendo a crescer em cachos. Na superfície de um meio
líquido, seu crescimento assemelha-se a forma de um bolor, o que sugeriu o
nome Mycobacterium, já que o prefixo myco significa “fungo”, em latim
(TORTORA, 2008).
       A tuberculose pulmonar caracteriza-se no adulto como uma inflamação
crônica intensa, acompanhada de necrose e caseificação do tecido pulmonar. As
cavidades formadas nos pulmões podem romper-se nos brônquios, levando a
difusão de bacilos pela aerolização através da tosse, espirros e perdigotos;
havendo, dessa forma, a possibilidade de contaminação de outros indivíduos
(MENEZES e SILVA et al., 2006).
       A tuberculose foi a primeira doença a ser declarada uma questão de
urgência à saúde pública mundial pela WHO (World Health Organization –
Organização Mundial da Saúde, em português), em 1993. Ainda hoje é
responsável pelo maior índice de mortalidade humana por um único agente
infeccioso. Os principais fatores dessa nova pandemia são o aumento na
incidência de resistência aos fármacos, a epidemia de HIV/AIDS no início da
década de 1980 e a condição de miséria e exclusão social presente nos países
pobres (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       O presente trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica sobre a história
da doença e suas características, seu agente etiológico, sua prevenção e
tratamento.
11



       2 MICOBACTÉRIAS



       O gênero Mycobacterium é formado por bacilos aeróbios imóveis e não
esporulados. Compreende cerca de 100 espécies identificadas atualmente, muitas
das quais causadoras de enfermidades em humanos (MURRAY, 2006);
entretanto, bactérias saprófitas de solo ainda constituem a maioria dos
exemplares. Dentre as patogênicas no homem, estão as causadoras da
tuberculose (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum) e da lepra (M. leprae). De
forma geral, os representantes desse grupo apresentam um crescimento lento,
levando por vezes semanas para formar colônias visíveis em meio sintético
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Em alguns casos, estes bacilos formam
filamentos ramificados; sem dificuldade, estes, podem romper-se com facilidade.
A parede celular é rica em lipídeos, o que torna a sua superfície hidrofóbica,
conferindo as micobactérias resistência frente a muitos desinfetantes e aos
corantes habituais de laboratório (MURRAY, 2006).


       2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias



       As micobactérias são bastonetes delgados, obrigatoriamente aeróbicos;
não possuem flagelos ou cápsula, não formam esporos, não produzem toxinas e
são consideradas fracamente Gram-positivas (TORTORA, 2008).
       Propriedades exclusivas da sua parede celular, como a quantidade e a
variedade de lipídios complexos presentes no seu envelope, as diferenciam das
demais bactérias. Uma dessas propriedades refere-se à retenção de fucsina
básica pela parede celular, mesmo após serem lavadas com álcool e ácido,
conferindo-lhes a designação de bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR)
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       Devido, ainda, a sua parede celular completa e por serem exigentes do
ponto de vista nutricional, a maioria das micobactérias crescem lentamente,
dividindo-se entre 12 e 24 horas. Algumas espécies necessitam de 3 a 8 semanas
de incubação, enquanto as de crescimento rápido necessitam menos de 3 dias de
12



incubação. A temperatura ótima de crescimento também varia conforme o gênero
(MURRAY, 2006).
       As micobactérias patogênicas são microorganismos intracelulares, que
infectam e proliferam-se no interior dos macrófagos do hospedeiro. Observou-se
que as manifestações clínicas das infecções micobacterianas decorrem da
resposta imunológica do hospedeiro à doença e aos antígenos que portam.
Hipersensibilidade do tipo tardia geralmente acompanha essa infecção,
envolvendo imunidade mediada por células. A relação entre ambas pode ser
estudada através da administração intradérmica de tuberculina, uma mistura de
proteínas de baixo peso molecular produzidas pelo M. tuberculosis. E utilizada em
teste dermatológico de reatividade para diagnosticar contato prévio ao bacilo e
infecção latente, além de ser importante no monitoramento epidemiológico.
Quando purificada, a tuberculina recebe a designação de PPD (sigla de Purified
Protein Derivative – Derivados Protéicos Purificados, em português) (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).


       2.2 Parede celular



       As micobactérias possuem uma parede celular com uma estrutura
diferenciada, na qual o peptídeoglicano contém ácido N-glicolilmurâmico ao invés
de ácido N-acetilmurâmico, que é encontrado na maioria de outras bactérias
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       O peso da parede celular micobacteriana é composto por proteínas
transportadoras e porinas (15%) e por ácidos micólicos (lipídeos responsáveis por
60%). Os ácidos micólicos são constituídos por ácidos graxos de cadeia longa
que possuem 60 a 90 átomos de carbono e ligam-se covalentemente aos
polissacarídeos da parede celular, denominados arabinogalactanos que, através
de pontes fosfodiéster, ligam-se ao peptidoglicano (MURRAY, 2006).
       A parede celular contém também outros tipos de lipídios livres e não
covalentemente associados a este esqueleto basal, denominado complexo
arabinogalactano-peptidoglicano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
13



         As proteínas de membranas formadoras de canais catiônicos seletivos
(porinas) estão pouco presente na parede micobacteriana, conforme a figura 1.
São elas que controlam ou retardam a difusão de pequenas moléculas hidrofílicas
pela parede celular, conferindo baixa permeabilidade a solutos hidrofílicos. A
parede    da    M.    tuberculosis    é    uma    das    mais     permeáveis      a   agentes
antimicobacterianos hidrofílicos,         enquanto as outras espécies são mais
resistentes a esse tipo de droga (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).




       Fig. 1: Estrutura da parede celular micobacteriana, composta de: (A) membrana plásmica,
(B) peptideoglicano, (C) arabinogalactano, (D) lipoarabinomanano, (E) proteínas associadas a
membrana plasmática e a sua parede celular, (F) ácidos micólicos e (G) moléculas de glicolípidos
de superfície associados aos ácidos micólicos. Fonte: MURRAY, 2006


         Os lipídeos da parede celular são passíveis de reconhecimento pelo
hospedeiro (epítopos), enquanto as bactérias constituem antígenos importantes
que estimulam a resposta imunológica celular do paciente frente à infecção
(MURRAY, 2006).
         Estas propriedades permitem que as micobactérias sobrevivam dentro
dos macrófagos, que tem por função aniquilar os patógenos fagocitados. Facilita
também a agregação bacteriana, o que dificulta o cultivo do patógeno e,
consequentemente, seu diagnóstico. Como as micobactérias são relativamente
resistentes à dessecação e a muitos desinfetantes químicos, prevenir sua
14



transmissão em instituições e em meios urbanos torna-se difícil (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).


       2.3 Mycobacterium tuberculosis



       M. tuberculosis é o principal agente etiológico da tuberculose humana. O
bacilo possui diâmetro entre 0,3 e 0,6 µm (micrômetros) e comprimento entre 1,0
e 4,0 micrômetros, de acordo com a figura 2 (WHO, 2005). Estabelece sua
infecção preferencialmente no sistema pulmonar e evidências sugerem que essa
predileção pelos pulmões deve-se à tensão do oxigênio nestes órgãos
(TRABULSI, 1989).




       Fig. 2: M. tuberculosis (em vermelho). Fonte: (WHO, 2005)


       O M. tuberculosis tem sua ação regulada pelo sistema imunológico do
hospedeiro, sendo condicionado a um estado de dormência na maioria das vezes.
O tempo de geração não depende do meio de proliferação (meio sintético ou em
animais infectados), durando, aproximadamente, 24hrs. Ocorre a formação de
colônias com superfície seca e rugosa no crescimento do organismo em ambiente
laboratorial e, para que as mesmas se tornem visíveis, o tempo de crescimento
em placa varia de três a quatro semanas (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
15



       3. TUBERCULOSE: A DOENÇA



       A principal bactéria responsável pela tuberculose é o M. tuberculosis. O
M. africanum é uma variedade típica da África Ocidental; já o M. bovis é
responsável pela tuberculose em bovinos domésticos ou selvagens. Este pode ser
transmitido, embora raramente, para seres humanos através do leite não
pasteurizado ou fervido. Estas três espécies de bacilos são conhecidas como
Complexo Mycobacterium tuberculosis (WHO, 2005).
       A TB ataca principalmente os pulmões (TB pulmonar - entre 80 a 90% dos
casos), mas pode atacar outros órgãos (TB extrapulmonar – entre 10 e 20% dos
casos) (WHO, 2006).
       A tuberculose disseminada é denominada miliar (o nome se deve aos
numerosos tubérculos do tamanho de sementes ou grãos, formados nos tecidos
infectados). Com as defesas restantes do corpo suplantadas, o paciente perde
peso, começa a tossir (frequentemente com escarro sanguinolento) e há perda
geral de vigor (TORTORA, 2008).
       A doença é disseminada quando pessoas que apresentam TB pulmonar
expelem a bactéria no ar através de uma tosse, por exemplo. Normalmente, uma
pequena fração dos infectados pelo Mycobacterium tuberculosis desenvolverá a
doença TB (WHO, 2011). A transmissão ocorre, principalmente, através de
partículas infectantes. Em pacientes em que a tuberculose está ativa, a tosse é
um sintoma de inflamação pulmonar crônica, além de ser o principal mecanismo
disseminador do microorganismo. A tosse, o espirro ou os perdigotos contém
expelidos que saem diretamente do pulmão para o ambiente, podendo
permanecer em suspensão por algumas horas; por isso é uma doença altamente
contagiosa (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       Pesquisas em animais mostraram que 1 a 10 bacilos nas partículas em
suspensão são suficientes para causar a infecção. A concentração de
microorganismos em uma partícula exalada, sua característica aerodinâmica, a
taxa de ventilação do ambiente, a duração da exposição e o estado imunológico
de quem aspira as partículas são os principais determinantes de risco de infecção
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
16



        Em pacientes com coinfecção TB/HIV, a AIDS progride mais rapidamente
e a formação de granulomas típicos algumas vezes não ocorrem. Entretanto, o M.
tuberculosis pode disseminar-se no hospedeiro, comprometendo as meninges,
rins, gânglios linfáticos e a pele (MENEZES e SILVA et al., 2006).


        3.1 Patogênese da TB



        A patogênese da TB pode ir desde o contágio até um desfecho fatal.
Entretanto, na maioria das pessoas saudáveis, o sistema imunológico irá
combater a infecção potencial, especialmente se a dose infectante for baixa
(TORTORA, 2008).
        Segundo Tortora (2008), o processo inicia-se com os bacilos da TB
atingindo os alvéolos pulmonares e sendo atacados pelos macrófagos; mas
alguns freqüentemente sobrevivem. Não há sintomas da doença, mas a infecção
já está presente. Os bacilos causam uma resposta quimiotática quando se
multiplicam nos macrófagos, o que traz macrófagos adicionais e outras células
defensoras à área. Eles formam uma camada circundante e, em tempo, um
tubérculo inicial, característica que dá nome a doença. A maioria dos macrófagos
circundantes não obtêm sucesso em destruir as micobactérias, mas liberam
enzimas e citocinas que causam uma inflamação perigosa ao pulmão. Caso a
infecção progrida, o hospedeiro isola os patógenos em uma lesão fechada.
        Os sintomas da doença aparecem após algumas semanas, quando há a
morte de muitos macrófagos, liberando os bacilos e formando centros caseosos
no tubérculo. O bacilo da tuberculose é aeróbico e não se desenvolve bem nessa
condição. Entretanto, muitos deles permanecem dormentes (TB latente) e podem
servir para uma posterior reativação da doença. Quando interrompida nesse
estágio, as lesões podem calcificar, sendo mostradas claramente nos raios X e
denominadas complexos de Ghon (TORTORA, 2008).
        A doença progride à medida que o centro caseoso aumenta no processo
denominado liquefação e o tubérculo maduro se forma. Há o aumento do centro
caseoso e formação de uma cavidade tuberculosa cheia de ar, onde os bacilos
aeróbicos podem se multiplicar fora dos macrófagos (TORTORA, 2008).
17



         O processo de liquefação continua até que o tubérculo se rompa, fazendo
com que os bacilos penetrem nos bronquíolos e possam se espalhar pelos
pulmões e, posteriormente, pelos sistemas circulatório e linfático (TORTORA,
2008).


         3.2 Histórico da Tuberculose



         A Peste Branca, como a tuberculose também é conhecida, foi a principal
causa de morte no final do século XIX e início do século XX. Provavelmente
descrita pela primeira vez em textos indianos, desde os tempos de Hipócrates a
tuberculose pulmonar é popularmente conhecida como “tísica” (fraqueza)
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Houve, recentemente, a descoberta de DNA
de M. tuberculosis em múmias egípcias de mais de 3.000 anos (TORTORA,
2008).
         Um dos primeiros estudos complexos e significativos sobre a tuberculose
foi realizado pelo alemão Robert Koch (1843-1910). No dia 24 de março de 1882,
apresentou na Reunião da Sociedade de Fisiologia, em Berlim, a forma de cultivo
e de isolamento do Mycobacterium tuberculosis extraídos de tubérculos
macerados, identificando-os como o agente etiológico da tuberculose. Em sua
homenagem, o M. tuberculosis passou a ser chamado de bacilo de Koch
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
         O aparecimento de novos antibióticos, como a estreptomicina, a
isoniazidas e o ácido para-amino-salicílico durante a Segunda Guerra Mundial foi
um dos mais importantes avanço contra a TB, pois atacavam a doença ativa,
reduzindo consideravelmente a mortalidade. Posteriormente, surgiram outras
drogas, como o etambutol e a rifampicina, entre outros (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).
18



        3.2.1 Histórico no Brasil



        Acredita-se que já no seu descobrimento, em 1500, a TB fora introduzida
com a chegada dos portugueses e missionários jesuítas no Brasil. Já a história do
seu tratamento pode ser resumida da seguinte forma:
            1927: Arlindo de Assis aplicou a primeira vacina BCG (Bacilo de
Calmette e Guérin) oral em recém-nascidos;
            Década de 1940: drástica redução da mortalidade, graças a drogas
tuberculostáticas como: estreptomicinas (SM), ácido para-amino-salicílico (PAS) e
isoniazidas (INH);
            1973: Implantação da vacinação com BCG intradérmica, obrigatória
para crianças menores de um ano de idade;
            1976; Esquema de tratamento de curta duração (seis meses),
baseado na rinfampicina (RMP), isoniazidas (INH) e pirazinamida (PZA)
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).


        3.3 Epidemiologia



        Em 2010, houve 8,8 milhões de casos de TB no mundo; 5,7 milhões de
notificações de casos novos e recorrentes; 1,1 milhões de mortes por tuberculose
entre pessoas HIV negativo, e mais 350 mil óbitos de co-infectados HIV(Human
immunodeficiency virus)/TB (WHO, 2011). As micobactérias continuam sendo
uma importante causa de morbidade e mortalidade, especialmente nos países
com recursos sanitários limitados (MURRAY, 2006).
        A infecção produzida pelo HIV leva a maior vulnerabilidade às infecções
oportunistas, já que confere ao indivíduo infectado uma debilidade do sistema
imune. Neste aspecto, a tuberculose e o HIV estão intimamente relacionados, já
que a infecção pelo vírus propicia o aumento na incidência da tuberculose.
19



       A co-infecção do HIV com outros patógenos é um fator exógeno
importante na influência da taxa de progressão e na gravidade da doença em
indivíduos soro-positivos (ALMEIDA JUNIOR, 2008). A co-infecção HIV/TB
apresenta efeitos devastadores. Um terço de todos os pacientes infectados com
HIV/AIDS também estão infectados com TB, o que a torna a principal causa de
morte das pessoas que vivem com o HIV/AIDS. Entretanto, a primeira linha de
medicamentos contra a tuberculose não é compatível com os anti-retrovirais
usados no tratamento contra o HIV/AIDS, deixando, assim, muitos pacientes sem
opções de tratamento (TB ALLIANCE, 2011).
       Há evidências abundantes de que a pobreza aumenta a vulnerabilidade a
TB. A superpopulação, desnutrição, instalações sanitárias pouco higiênicas e má
circulação de ar aumentam a probabilidade de infecção pela TB pelos grupos
carentes. Os moradores das comunidades de baixa renda também são mais
atingidos pela precariedade do sistema de saúde, atrasando o diagnostico e o
tratamento da TB (PUBLIC HEALTH WATCH, 2006).
       A TB tem grande impacto social, já que acomete adultos em idade
economicamente ativa. Estima-se que 2/3 dos casos ocorra em pessoas entre
os15 e os 59 anos de idade e é mais comumente encontrada em homens do que
em mulheres (WHO, 2011).
       Uma pessoa a cada 20 segundos morre vítima da TB no mundo; a cada 5
minutos, uma criança (TB ALLIANCE, 2011).


       3.3.1 Epidemiologia no Brasil


       O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram 80%
dos casos de TB do mundo (BRASIL, 2012).
       A TB afeta, no Brasil, principalmente as periferias urbanas ou
aglomerados urbanos (denominados de favelas) e está, geralmente, associada às
más condições das moradias e da alimentação, além do abuso de álcool, tabaco e
de outras drogas (BRASIL, 2012). A prevalência da tuberculose e as taxas de
mortalidade refletem padrões socioeconômicos mais amplos, com os pobres e as
comunidades desfavorecidas sofrendo seu maior impacto (PUBLIC HEALTH
WATCH, 2006).
20



        O Programa Nacional de Combate a Tuberculose (PNCT) do Ministério da
Saúde definiu, entre suas populações vulneráveis, como prioritárias a população
em situação de rua (apresentam entre 48 e 67 vezes maior incidência de
tuberculose do que a população em geral), a população privada de liberdade (em
2010, a população encarcerada representou 0,2% da nacional, entretanto,
representou 6,0% dos casos novos notificados naquele ano), a população
indígena (representa 0,4% da população brasileira, no entanto, é responsável por
cerca de 1,0% de todos os casos novos) e as pessoas que vivem com HIV/AIDS
(cerca de 10% dos casos novos de tuberculose notificados em 2010 eram de
pessoas co-infectadas por HIV/TB) (BRASIL, 2012).
        A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 mil
habitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxa de mortalidade que era de
3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em 2001, caiu para 2,4 em
2010. As maiores taxas de incidência e mortalidade foram encontradas no estado
do Rio de Janeiro (62,7 e 5,6 respectivamente); enquanto o estado de Tocantins
(12,0 e 0,8) e o Distrito Federal (11,8 e 0,5) apresentaram as menores taxas,
respectivamente (BRASIL, 2012).




          Fig 3: Taxa de incidência de TB, por Unidade da Federação (UF), no ano 2011 (dados
preliminares sujeitos a revisão).
          Fonte: BRASIL, 2012
21



        3.4 Notificação



        “Caso de tuberculose” é todo indivíduo com diagnóstico de tuberculose
confirmado por baciloscopia (ou cultura) e aquele que o médico, com base nos
dados clínico-epidemiológicos e no resultado de exames complementares,
confirma o diagnóstico de TB. Quando o doente com tuberculose nunca usou, ou
usou por menos de um mês, drogas antituberculosas, é denominado “caso novo”
(BRASIL, 2012).
        Os serviços de saúde, sejam públicos ou privados, são os locais ideais
para se organizar a procura de casos. Nestas instituições – postos, centro de
saúde, ambulatórios e hospitais – a realização de busca ativa de sintomáticos
respiratórios deve ser uma atitude permanente de todos os membros da área da
saúde (BRASIL, 2012).
        Ao confirmar o diagnóstico, a equipe de saúde deve notificar a secretaria
municipal e estadual de saúde. Esta, por sua vez, reporta-se ao Ministério da
Saúde (BRASIL, 2012).


        3.5 Diagnóstico



        O padrão ouro para o diagnóstico da TB é a cultura com a identificação da
espécie. Entretanto, o resultado, além de demorado, apresenta razoável
sensibilidade apenas (NEVES et al, 2004).
        A técnica de baciloscopia (ou esfregaço de escarro para bacilos álcool-
ácido resistentes) sofreu pouca modificação desde que foi criada por Koch, em
1882, e continua sendo um dos métodos mais rápidos de detecção de M.
tuberculosis, já que é uma maneira simples, de fácil acesso e baixo custo de
diagnosticar tuberculose (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
        Reconhecidamente, a pesquisa bacteriológica é o método prioritário, quer
para o diagnóstico, quer para o controle do tratamento da TB, além de permitir a
identificação da principal fonte de transmissão da infecção: o paciente bacilífero.
22



O diagnóstico microbiológico consiste na detecção e no isolamento da
micobactéria; na identificação da espécie e/ou do complexo isolado; e, na
determinação da sensibilidade do micro-organismo aos medicamentos anti-
tuberculose. Todas estas etapas dependem da situação clínico-epidemiológica do
paciente sob investigação e dos recursos laboratoriais disponíveis. O estudo
radiológico convencional torácico é indicado sempre, como método auxiliar
(CASTELO FILHO, 2004).
       O teste de tuberculina (PPD) é a única maneira de diagnosticar uma
infecção latente de TB pela reação de hipersensibilidade do tipo tardia provocada
contra antígenos micobacterianos e pode ser utilizado para detectar infecção de
muito tempo ou de origem recente. Conhecido como teste de Mantoux, O teste
consiste numa injeção intradérmica de 0,1 ml de tuberculina ou de PPD na face
anterior do antebraço. É considerado positivo quando os pacientes desenvolvem,
após 48 horas, uma área endurecida de pelo menos 5 mm 2 no local da injeção.
Porém, a vacinação com BCG também gera reatividade ao PPD, produzindo
falso-positivo, diminuindo a confiabilidade e a utilização deste teste (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).
       Pode-se realizar testes de sensibilidade do bacilo a drogas anti-
tuberculose para diagnosticar MDR-TB (Multiplas Drogas Resistentes –TB).
Realiza-se o monitoramento diário, durante a incubação, das amostras. As
linhagens susceptíveis apresentam leitura estável ou decrescente enquanto
aquelas que apresentam leitura crescente representam as linhagens resistentes.
Há ainda o método de proporção, no qual se observa com quais drogas e em
quais concentrações mínimas ocorre a inibição de pelo menos 99% do
crescimento bacteriano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       Com o progresso das técnicas moleculares surgiram testes mais
sensíveis e rápidos na detecção e identificação de micobactérias. Algumas destas
técnicas já estão disponíveis no mercado, com sensibilidade e especificidade
superior a 90%. Porém, o alto custo destes métodos restringe o seu uso a países
desenvolvidos (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
23



        3.6 Tratamento



        As micobactérias de crescimento lento, como o M. tuberculosis, são
resistentes à maioria dos antibióticos utilizados para combater infecções
bacterianas. Normalmente, os pacientes devem tomar vários tipos de antibióticos
durante um tempo maior (período mínimo de 6 a 9 meses); caso contrário,
desenvolverá cepas resistentes aos antibióticos (MURRAY, 2006).
        O tratamento quimioterápico padrão contra a TB atualmente recomendado
pela OMS (Organização Mundial da Saúde, sigla aportuguesada de WHO) e
aplicado no Brasil também, baseia-se na terapia de curta duração, conhecida
como DOTS (Directly Observed Treatment Short-course), e que utiliza uma
combinação de quatro drogas anti-tuberculose. O tratamento consiste na
combinação das drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ou
etambutol) durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação de
isoniazida e rifampicina por pelo menos mais quatro meses. No entanto, a longa
duração do tratamento, seus efeitos colaterais desagradáveis e o descaso com o
mesmo, levam muitos pacientes a pararem com o tratamento. Isso leva a
ocorrência de novas infecções e, ainda mais importante, possibilita o
desenvolvimento da MDR-TB (Multidrug-Resistant Tuberculosis). Durante o
tratamento, ainda, pode-se observar uma resistência inicial do bacilo à isoniazida,
fazendo-se necessária a adição de outras drogas de primeira linha, como o
etambutol e a estreptomicina. Quando há resistência a rifampicina e isoniazida,
caracterizando MDR-TB, faz-se necessário o aumento do tempo de tratamento,
optando-se então, pela utilização de drogas de segunda ou até terceira linha,
ainda que a maior toxicidade desses fármacos seja um fator limitante. As drogas
de primeira linha, geralmente bactericidas, combinam uma alta eficácia com uma
relativa toxicidade ao paciente. São estas: isoniazida, rifampicina, pirazinamida,
estreptomicina, etambutol e fluoroquinolonas; já as drogas de segunda linha, que
na maioria são bacteriostáticas, apresentam eficácia menor e toxicidade maior,
são: para-amino-salicílico, etionamida, cicloserina e outras (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).
24




       Pensando nisso, o Ministério da Saúde brasileiro propôs, a partir de 2009,
uma mudança no sistema de tratamento da doença. Basicamente há a alteração
das dosagens de pirazinamida e hidrazida; há a introdução de uma quarta droga,
o etambutol, nos primeiros dois meses de tratamento; e há a junção das quatro
drogas num único comprimido, a dose fixa combinada (SECRETARIA DE SAÚDE
DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2010).
       Pacientes com tuberculose latente podem ser tratados profilaticamente
apenas com o uso de isoniazida (INH) por seis a nove meses, que inviabiliza o
desenvolvimento da doença através da eliminação dos bacilos dormentes. Essa
monoterapia funciona somente em pacientes que ainda não desenvolveram a
doença ativa. Pacientes HIV positivos tratados conforme as recomendações da
OMS (DOTS) apresentaram conversão do escarro e índices de cura semelhantes
aos de pacientes HIV negativos tratados (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).




       Fig 4: Fórmula das drogas de primeira linha contra a TB. Fonte: TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005
25



       3.6.1 Mecanismo de ação das drogas



       O primeiro efeito bioquímico da hidrazida do ácido isonicotínico ou
isoniazida (INH) ocorre nos primeiros estágios da síntese de ácidos micólicos. INH
é uma droga sintética inibidora da síntese do ácido micólico e que requer o
produto do gene estrutural katG para sua ativação; passa a ser um composto
ativo após metabolização pela catalase-peroxidase da M. tuberculosis, inibindo
assim, a atividade da enzima enoil-ACP (Coa) redutase, codificada pelo gene
inhA, em presença de NADH ou NAD+. A resistência a isoniazida, por sua vez, é
mais complexa, já que envolve pelo menos quatro genes: katG (mediador tanto da
susceptibilidade como da resistência a INH, e que também codifica a enzima
catalase-peroxidade); inhA (envolvido no alongamento de ácidos graxos); o ahpC
(codifica a hidroperóxido alquil redutase C); e o oxyR (importante regulador do
estresse oxidativo) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       A rifampicina interage especificamente com a subunidade β da enzima
RNA polimerase de organismos procarióticos, inibindo a transcrição e levando a
morte bacteriana. A análise da resistência ao fármaco é relativamente fácil de ser
detectada molecularmente, já que cerca de 96% dos casos de resistência
envolvem mutações específicas no gene rpoB, codificador da cadeia β da enzima,
diminuindo, assim, a afinidade de ligação da rifampicina à polimerase (TRABULSI
e ALTERTHUM, 2005).
       A estreptomicina inibe o início da síntese de proteínas procarióticas. Dois
genes foram identificados como os responsáveis pela sua resistência: rrs, que
codifica o rRNA 16S; e rpsL, que codifica a proteína ribossomal S12 (TRABULSI e
ALTERTHUM, 2005).
       A pirazinamida é uma pré-droga que, dentre todas as espécies
micobacterianas, tem efeito apenas na M. tuberculosis. Ela inibe a síntese de
ácidos graxos e sua resistência é conferida por mutações no gene pncA,
codificador da pirazinamidase, enzima que hidrolisa a droga para torná-la ativa
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
       As   fluoroquinolonas   têm    ação   nas   enzimas    responsáveis   pela
conformação topológica do DNA (topoisomerases), principalmente nas DNA
girases. São compostos bactericidas que aumentam a atividade de isoniazida e
26



rifampicina, mesmo em linhagens multirresistentes ao tratamento. A resistência a
ciprofloxacina, uma das fluoroquinolonas mais ativas contra o bacilo da TB, é
causada por mutações nos genes            gyrA, gyrB e lfrA, que codificam,
respectivamente, a subunidade A e B da DNA girase, e uma proteína de efluxo
(TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).




       3.6.2 Imunoprofilaxia



       A vacinação com M. bovis atenuado (BCG), foi desenvolvida no século
passado e é utilizada até hoje com imunoprofilaxia para a TB. Em 1908, Camille
Guérin e Albert Calmette, dois cientistas franceses, conseguiram produzir uma
vacina para a TB. Após 230 repiques, eles obtiveram a partir de uma cepa
virulenta do M. bovis, uma cepa atenuada (incapaz de produzir a doença, mas
suficiente para sensibilizar o sistema imune) que tem sido utilizada na profilaxia
contra a TB humana desde a década de 1920. Em 1990, estima-se que 70% das
crianças em idade escolar foram vacinadas contra a TB em todo o mundo
(TORTORA, 2008). Esta prática pode conduzir a uma redução significativa na
incidência de TB quando a BCG é administrada em crianças (menor eficácia em
adultos). Não obstante, a vacinação com BCG não pode ser aplicada em sujeitos
imunodeprimidos (pessoas contaminadas com HIV, por exemplo). Por tanto, é
improvável que seja útil em países com uma alta prevalência de AIDS (países da
África) ou para o controle da TB resistente a fármacos (MURRAY, 2006).
       Atualmente, se explora muito as vacinas de DNA. Seqüências de DNA
microbianas podem ser usadas como vacina-alvo. O processo consiste em
identificar proteínas imunogênicas, isolar o seu gene codificante e transportá-lo
para um plasmídio de expressão que possua um forte promotor. Utiliza-se as
células bacterianas com o plasmídio recombinante para aumentar sua quantidade,
isolá-lo, e utilizá-lo como uma vacina (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
27



       4. CONSIDERAÇÕES FINAIS



       A tuberculose, mesmo afetando a humanidade há milênios, ainda não
está totalmente controlada.
       O descaso com o tratamento por parte dos doentes, associado com
fatores socioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústria
farmacêutica, ainda levam milhares à morte anualmente.
       Há, entretanto, avanço nas pesquisas por medicamentos mais eficazes e
baratos, sendo uma grande aposta para a erradicação da tuberculose no mundo.
28




                              REFERÊNCIAS


ALMEIDA JUNIOR, O. P. de: Estudo da influência da infecção pelo
Mycobacterium tuberculosis sobre a replicação do HIV e a imunidade celular
em associação com os polimorfismos dos genes tlr2 e tlr4: Dissertação de
mestrado, USP, 2008


CASTELO FILHO, A. et al: II Consenso Brasileiro de Tuberculose: Diretrizes
Brasileiras para Tuberculose 2004. Jornal Brasileiro de Pneumologia. V.30
supl.1 São Paulo jun. 2004


MENEZES E SILVA, C. H. P. et al: Bacteriologia e Micologia Para o
Laboratório Clínico. Rio de Janeiro: Revinter, 2006.


MINISTÉRIO DA SAÚDE - Boletim Epidemiológico da Secretaria de Vigilância
em Saúde - Volume 43 – Especial Tuberculose – março – 2012


MURRAY, P. R.: Microbiología Médica. 5ª ed. Madri, Espanha: Elsevier, 2006


NEVES, D. D. et al: Rendimento de variáveis clínicas, radiológicas e labora-
toriais para o diagnóstico da tuberculose pleural, 2004


PUBLIC HEALTH WATCH: Política de TB no Brasil – Uma perspectiva da
sociedade civil. Rio de Janeiro: Open Society Institute, 2006


RODRIGUES JÚNIOR, J. M. et al.: É possível uma vacina gênica auxiliar no
controle da tuberculose? Jornal Brasileiro de Pneumologia V.30. ed.4 - Jul/Ago
de 2004


SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO: Mudanças no
Tratamento da Tuberculose. Revista de Saúde Pública. V. 44. ed.1 - 2010


SILVA Jr., J. B.: Tuberculose: Guia de Vigilância Epidemiológica. Jornal
Brasileiro de Pneumologia. V.30 supl.1 - Jun. 2004
29



TB ALLIANCE: Global Alliance for TB Drug Development - Annual Report,
2011. Disponível em: http://www.tballiance.org/downloads/publications/TBA-
annual2011_FINAL.pdf Acessado em: 28/09/2012


TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L.: Microbiologia. 8ª ed. Porto Alegre,
RS: Artmed, 2008.


TRABULSI, L. R.: Microbiologia. 2ª ed. 4ª Reimpre. São Paulo, SP: Atheneu,
1989.


TRABULSI, L. R.; ALTERTHUM, F.: Microbiologia. 4ª ed. São Paulo, SP:
Atheneu, 2005.


WORLD HEALTH ORGANIZATION: TUBERCULOSIS – a manual for medical
studentes. Geneva: WHO Report, WHO/CDS/TB/99.272 – 2005. Disponível em:
http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/WHO_CDS_TB_99.272.pdf Acessado      em
28/09/2012


WORLD HEALTH ORGANIZATION: Diagnostics for tuberculosis: global
demand and market potential / TDR, FIND SA. WHO report – 2006. Disponível
em:                                     http://www.finddiagnostics.org/resource-
centre/reports_brochures/061001_tbdi_oct06.html Acessado em 28/09/2012


WORLD HEALTH ORGANIZATION: Global tuberculosis control: WHO report –
2011.                                 Disponível                             em:
http://www.who.int/tb/publications/global_report/2011/en/index.html Acessado em
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Tuberculose revisão bibliográfica

  • 1. FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS (FIFE) FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS (FEF) IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA” FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 2. IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO “TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA” Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. MSc. Vania Luiza Lucatti Sato FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  • 3. IZAÚ JOSÉ DE QUEIROZ FILHO TUBERCULOSE: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: ___de novembro de 20___. Banca examinadora Assinatura Conceito Profª. MSc.Vania Luiza Ferreira Lucatti Sato (Orientadora) Profª. MSc Daiane Fernanda Pereira Mastrocola (Avaliadora 1) Prof. MSc. Jeferson Leandro de Paiva (Avaliador 2) Profª. MSc. Vania Luiza Ferreira Lucatti Sato Presidente da Banca Examinadora
  • 4. AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus pela saúde e sabedoria proporcionada para a realização desse trabalho. Agradeço aos meus familiares pelo apoio indispensável. Agradeço também a banca examinadora, em especial a minha orientadora Vania Luiza Ferreira Lucatti Sato, por aceitar me orientar mesmo estando sozinho e também por sua paciência, dedicação e disponibilidade.
  • 5. “A ciência progride de duas maneiras: adicionando fatos novos e simplificando os existentes...” Claude Bernard (1813 – 1878) Fisiologista francês
  • 6. RESUMO Mycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritos causadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa preferencialmente no sistema pulmonar e evidências sugerem que essa predileção pelos pulmões deve- se à tensão do oxigênio nestes órgãos. A doença é disseminada quando pessoas que apresentam TB pulmonar expelem partículas infectantes no ar através de tosse, espirro e ou perdigotos, podendo permanecer em suspensão por algumas horas; por isso é uma doença altamente contagiosa. Em 2010, houve 8,8 milhões de casos de TB no mundo; 5,7 milhões de notificações de casos novos e recorrentes.O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram 80% dos casos de TB do mundo. A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 mil habitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxa de mortalidade que era de 3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em 2001, caiu para 2,4 em 2010. O padrão para o diagnóstico da TB é a baciloscopia e cultura com a identificação da espécie.O tratamento consiste na combinação das drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ou etambutol) durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação de isoniazida e rifampicina por pelo menos mais quatro meses.A vacina BCG tem sido utilizada na profilaxia contra a TB humana desde a década de 1920.A tuberculose, mesmo afetando a humanidade há milênios, ainda não está totalmente controlada. O descaso com o tratamento por parte dos doentes, associado com fatores socioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústria farmacêutica, ainda levam milhares à morte anualmente. Palavras-chave: Tuberculose. M. tuberculosis. Diagnóstico. Tratamento.
  • 7. ABSTRACT Mycobacterium tuberculosis are slender rods and aerobic restricted causing tuberculosis (TB), an infectious disease preferentially in the pulmonary system and evidence suggests that this predilection for the lungs due to the oxygen tension in these organs. The disease is spread when people with pulmonary TB expel infectious particles in the air by coughing, sneezing, or droplets, which can remain in suspension for a few hours, so it is a highly contagious disease. In 2010, there were 8.8 million cases of TB worldwide, 5.7 million new cases and notifications recorrentes.O Brazil occupies the 13th place in the ranking of 22 countries which account for 80% of TB cases in the world. The incidence of TB in 2001 was 42.8 cases for every 100 thousand inhabitants in 2011, fell to 37.1 cases. The rate of mortality was 3.1 deaths for every 100 thousand inhabitants in 2001, fell to 2.4 in 2010. The standard for the diagnosis of TB sputum and culture is with the identification of espécie.O treatment consists of the combination drug isoniazid, rifampin, pyrazinamide, and streptomycin (or ethambutol) during the first two months followed by a combination of isoniazid and rifampin for at least four more meses.A BCG vaccine has been used for prophylaxis against human TB since 1920.A decade of tuberculosis, even affecting humanity for millennia, is still not fully controlled. The neglect of the treatment by patients, and socioeconomic factors associated with low financial return for the pharmaceutical industry, even lead to death thousands annually. Key words: Tuberculosis. M. tuberculosis. Diagnosis. Treatment.
  • 8. LISTA DE FIGURAS Figura 1 Estrutura da parede celular micobacteriana 13 Figura 2 M. tuberculosis 14 Figura 3 Taxa de incidência de tuberculose, por Unidade da Federação, em 2011 20 Figura 4 Fórmula das drogas de primeira linha contra a tuberculose 24
  • 9. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 10 2 MICOBACTÉRIAS.............................................................................................. 11 2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias ...................................................... 11 2.2 Parede celular .............................................................................................. 12 2.3 Mycobacterium tuberculosis......................................................................... 14 3. TUBERCULOSE: A DOENÇA ........................................................................... 15 3.1 Patogênese da TB ....................................................................................... 16 3.2 Histórico da Tuberculose ............................................................................. 17 3.3 Epidemiologia .............................................................................................. 18 3.3.1 Epidemiologia no Brasil ......................................................................... 19 3.5 Diagnóstico .................................................................................................. 21 3.6.2 Imunoprofilaxia ...................................................................................... 26 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 27 REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 28
  • 10. 10 1 INTRODUÇÃO Mycobacterium tuberculosis são bastonetes delgados e aeróbicos restritos causadores da tuberculose (TB), uma doença infecciosa causada por bacilos desse gênero. Os bastonetes apresentam crescimento lento, formando filamentos algumas vezes e tendendo a crescer em cachos. Na superfície de um meio líquido, seu crescimento assemelha-se a forma de um bolor, o que sugeriu o nome Mycobacterium, já que o prefixo myco significa “fungo”, em latim (TORTORA, 2008). A tuberculose pulmonar caracteriza-se no adulto como uma inflamação crônica intensa, acompanhada de necrose e caseificação do tecido pulmonar. As cavidades formadas nos pulmões podem romper-se nos brônquios, levando a difusão de bacilos pela aerolização através da tosse, espirros e perdigotos; havendo, dessa forma, a possibilidade de contaminação de outros indivíduos (MENEZES e SILVA et al., 2006). A tuberculose foi a primeira doença a ser declarada uma questão de urgência à saúde pública mundial pela WHO (World Health Organization – Organização Mundial da Saúde, em português), em 1993. Ainda hoje é responsável pelo maior índice de mortalidade humana por um único agente infeccioso. Os principais fatores dessa nova pandemia são o aumento na incidência de resistência aos fármacos, a epidemia de HIV/AIDS no início da década de 1980 e a condição de miséria e exclusão social presente nos países pobres (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O presente trabalho visa realizar uma revisão bibliográfica sobre a história da doença e suas características, seu agente etiológico, sua prevenção e tratamento.
  • 11. 11 2 MICOBACTÉRIAS O gênero Mycobacterium é formado por bacilos aeróbios imóveis e não esporulados. Compreende cerca de 100 espécies identificadas atualmente, muitas das quais causadoras de enfermidades em humanos (MURRAY, 2006); entretanto, bactérias saprófitas de solo ainda constituem a maioria dos exemplares. Dentre as patogênicas no homem, estão as causadoras da tuberculose (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum) e da lepra (M. leprae). De forma geral, os representantes desse grupo apresentam um crescimento lento, levando por vezes semanas para formar colônias visíveis em meio sintético (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Em alguns casos, estes bacilos formam filamentos ramificados; sem dificuldade, estes, podem romper-se com facilidade. A parede celular é rica em lipídeos, o que torna a sua superfície hidrofóbica, conferindo as micobactérias resistência frente a muitos desinfetantes e aos corantes habituais de laboratório (MURRAY, 2006). 2.1 Propriedades Gerais das Micobactérias As micobactérias são bastonetes delgados, obrigatoriamente aeróbicos; não possuem flagelos ou cápsula, não formam esporos, não produzem toxinas e são consideradas fracamente Gram-positivas (TORTORA, 2008). Propriedades exclusivas da sua parede celular, como a quantidade e a variedade de lipídios complexos presentes no seu envelope, as diferenciam das demais bactérias. Uma dessas propriedades refere-se à retenção de fucsina básica pela parede celular, mesmo após serem lavadas com álcool e ácido, conferindo-lhes a designação de bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Devido, ainda, a sua parede celular completa e por serem exigentes do ponto de vista nutricional, a maioria das micobactérias crescem lentamente, dividindo-se entre 12 e 24 horas. Algumas espécies necessitam de 3 a 8 semanas de incubação, enquanto as de crescimento rápido necessitam menos de 3 dias de
  • 12. 12 incubação. A temperatura ótima de crescimento também varia conforme o gênero (MURRAY, 2006). As micobactérias patogênicas são microorganismos intracelulares, que infectam e proliferam-se no interior dos macrófagos do hospedeiro. Observou-se que as manifestações clínicas das infecções micobacterianas decorrem da resposta imunológica do hospedeiro à doença e aos antígenos que portam. Hipersensibilidade do tipo tardia geralmente acompanha essa infecção, envolvendo imunidade mediada por células. A relação entre ambas pode ser estudada através da administração intradérmica de tuberculina, uma mistura de proteínas de baixo peso molecular produzidas pelo M. tuberculosis. E utilizada em teste dermatológico de reatividade para diagnosticar contato prévio ao bacilo e infecção latente, além de ser importante no monitoramento epidemiológico. Quando purificada, a tuberculina recebe a designação de PPD (sigla de Purified Protein Derivative – Derivados Protéicos Purificados, em português) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 2.2 Parede celular As micobactérias possuem uma parede celular com uma estrutura diferenciada, na qual o peptídeoglicano contém ácido N-glicolilmurâmico ao invés de ácido N-acetilmurâmico, que é encontrado na maioria de outras bactérias (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O peso da parede celular micobacteriana é composto por proteínas transportadoras e porinas (15%) e por ácidos micólicos (lipídeos responsáveis por 60%). Os ácidos micólicos são constituídos por ácidos graxos de cadeia longa que possuem 60 a 90 átomos de carbono e ligam-se covalentemente aos polissacarídeos da parede celular, denominados arabinogalactanos que, através de pontes fosfodiéster, ligam-se ao peptidoglicano (MURRAY, 2006). A parede celular contém também outros tipos de lipídios livres e não covalentemente associados a este esqueleto basal, denominado complexo arabinogalactano-peptidoglicano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 13. 13 As proteínas de membranas formadoras de canais catiônicos seletivos (porinas) estão pouco presente na parede micobacteriana, conforme a figura 1. São elas que controlam ou retardam a difusão de pequenas moléculas hidrofílicas pela parede celular, conferindo baixa permeabilidade a solutos hidrofílicos. A parede da M. tuberculosis é uma das mais permeáveis a agentes antimicobacterianos hidrofílicos, enquanto as outras espécies são mais resistentes a esse tipo de droga (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Fig. 1: Estrutura da parede celular micobacteriana, composta de: (A) membrana plásmica, (B) peptideoglicano, (C) arabinogalactano, (D) lipoarabinomanano, (E) proteínas associadas a membrana plasmática e a sua parede celular, (F) ácidos micólicos e (G) moléculas de glicolípidos de superfície associados aos ácidos micólicos. Fonte: MURRAY, 2006 Os lipídeos da parede celular são passíveis de reconhecimento pelo hospedeiro (epítopos), enquanto as bactérias constituem antígenos importantes que estimulam a resposta imunológica celular do paciente frente à infecção (MURRAY, 2006). Estas propriedades permitem que as micobactérias sobrevivam dentro dos macrófagos, que tem por função aniquilar os patógenos fagocitados. Facilita também a agregação bacteriana, o que dificulta o cultivo do patógeno e, consequentemente, seu diagnóstico. Como as micobactérias são relativamente resistentes à dessecação e a muitos desinfetantes químicos, prevenir sua
  • 14. 14 transmissão em instituições e em meios urbanos torna-se difícil (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 2.3 Mycobacterium tuberculosis M. tuberculosis é o principal agente etiológico da tuberculose humana. O bacilo possui diâmetro entre 0,3 e 0,6 µm (micrômetros) e comprimento entre 1,0 e 4,0 micrômetros, de acordo com a figura 2 (WHO, 2005). Estabelece sua infecção preferencialmente no sistema pulmonar e evidências sugerem que essa predileção pelos pulmões deve-se à tensão do oxigênio nestes órgãos (TRABULSI, 1989). Fig. 2: M. tuberculosis (em vermelho). Fonte: (WHO, 2005) O M. tuberculosis tem sua ação regulada pelo sistema imunológico do hospedeiro, sendo condicionado a um estado de dormência na maioria das vezes. O tempo de geração não depende do meio de proliferação (meio sintético ou em animais infectados), durando, aproximadamente, 24hrs. Ocorre a formação de colônias com superfície seca e rugosa no crescimento do organismo em ambiente laboratorial e, para que as mesmas se tornem visíveis, o tempo de crescimento em placa varia de três a quatro semanas (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 15. 15 3. TUBERCULOSE: A DOENÇA A principal bactéria responsável pela tuberculose é o M. tuberculosis. O M. africanum é uma variedade típica da África Ocidental; já o M. bovis é responsável pela tuberculose em bovinos domésticos ou selvagens. Este pode ser transmitido, embora raramente, para seres humanos através do leite não pasteurizado ou fervido. Estas três espécies de bacilos são conhecidas como Complexo Mycobacterium tuberculosis (WHO, 2005). A TB ataca principalmente os pulmões (TB pulmonar - entre 80 a 90% dos casos), mas pode atacar outros órgãos (TB extrapulmonar – entre 10 e 20% dos casos) (WHO, 2006). A tuberculose disseminada é denominada miliar (o nome se deve aos numerosos tubérculos do tamanho de sementes ou grãos, formados nos tecidos infectados). Com as defesas restantes do corpo suplantadas, o paciente perde peso, começa a tossir (frequentemente com escarro sanguinolento) e há perda geral de vigor (TORTORA, 2008). A doença é disseminada quando pessoas que apresentam TB pulmonar expelem a bactéria no ar através de uma tosse, por exemplo. Normalmente, uma pequena fração dos infectados pelo Mycobacterium tuberculosis desenvolverá a doença TB (WHO, 2011). A transmissão ocorre, principalmente, através de partículas infectantes. Em pacientes em que a tuberculose está ativa, a tosse é um sintoma de inflamação pulmonar crônica, além de ser o principal mecanismo disseminador do microorganismo. A tosse, o espirro ou os perdigotos contém expelidos que saem diretamente do pulmão para o ambiente, podendo permanecer em suspensão por algumas horas; por isso é uma doença altamente contagiosa (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Pesquisas em animais mostraram que 1 a 10 bacilos nas partículas em suspensão são suficientes para causar a infecção. A concentração de microorganismos em uma partícula exalada, sua característica aerodinâmica, a taxa de ventilação do ambiente, a duração da exposição e o estado imunológico de quem aspira as partículas são os principais determinantes de risco de infecção (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 16. 16 Em pacientes com coinfecção TB/HIV, a AIDS progride mais rapidamente e a formação de granulomas típicos algumas vezes não ocorrem. Entretanto, o M. tuberculosis pode disseminar-se no hospedeiro, comprometendo as meninges, rins, gânglios linfáticos e a pele (MENEZES e SILVA et al., 2006). 3.1 Patogênese da TB A patogênese da TB pode ir desde o contágio até um desfecho fatal. Entretanto, na maioria das pessoas saudáveis, o sistema imunológico irá combater a infecção potencial, especialmente se a dose infectante for baixa (TORTORA, 2008). Segundo Tortora (2008), o processo inicia-se com os bacilos da TB atingindo os alvéolos pulmonares e sendo atacados pelos macrófagos; mas alguns freqüentemente sobrevivem. Não há sintomas da doença, mas a infecção já está presente. Os bacilos causam uma resposta quimiotática quando se multiplicam nos macrófagos, o que traz macrófagos adicionais e outras células defensoras à área. Eles formam uma camada circundante e, em tempo, um tubérculo inicial, característica que dá nome a doença. A maioria dos macrófagos circundantes não obtêm sucesso em destruir as micobactérias, mas liberam enzimas e citocinas que causam uma inflamação perigosa ao pulmão. Caso a infecção progrida, o hospedeiro isola os patógenos em uma lesão fechada. Os sintomas da doença aparecem após algumas semanas, quando há a morte de muitos macrófagos, liberando os bacilos e formando centros caseosos no tubérculo. O bacilo da tuberculose é aeróbico e não se desenvolve bem nessa condição. Entretanto, muitos deles permanecem dormentes (TB latente) e podem servir para uma posterior reativação da doença. Quando interrompida nesse estágio, as lesões podem calcificar, sendo mostradas claramente nos raios X e denominadas complexos de Ghon (TORTORA, 2008). A doença progride à medida que o centro caseoso aumenta no processo denominado liquefação e o tubérculo maduro se forma. Há o aumento do centro caseoso e formação de uma cavidade tuberculosa cheia de ar, onde os bacilos aeróbicos podem se multiplicar fora dos macrófagos (TORTORA, 2008).
  • 17. 17 O processo de liquefação continua até que o tubérculo se rompa, fazendo com que os bacilos penetrem nos bronquíolos e possam se espalhar pelos pulmões e, posteriormente, pelos sistemas circulatório e linfático (TORTORA, 2008). 3.2 Histórico da Tuberculose A Peste Branca, como a tuberculose também é conhecida, foi a principal causa de morte no final do século XIX e início do século XX. Provavelmente descrita pela primeira vez em textos indianos, desde os tempos de Hipócrates a tuberculose pulmonar é popularmente conhecida como “tísica” (fraqueza) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Houve, recentemente, a descoberta de DNA de M. tuberculosis em múmias egípcias de mais de 3.000 anos (TORTORA, 2008). Um dos primeiros estudos complexos e significativos sobre a tuberculose foi realizado pelo alemão Robert Koch (1843-1910). No dia 24 de março de 1882, apresentou na Reunião da Sociedade de Fisiologia, em Berlim, a forma de cultivo e de isolamento do Mycobacterium tuberculosis extraídos de tubérculos macerados, identificando-os como o agente etiológico da tuberculose. Em sua homenagem, o M. tuberculosis passou a ser chamado de bacilo de Koch (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). O aparecimento de novos antibióticos, como a estreptomicina, a isoniazidas e o ácido para-amino-salicílico durante a Segunda Guerra Mundial foi um dos mais importantes avanço contra a TB, pois atacavam a doença ativa, reduzindo consideravelmente a mortalidade. Posteriormente, surgiram outras drogas, como o etambutol e a rifampicina, entre outros (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 18. 18 3.2.1 Histórico no Brasil Acredita-se que já no seu descobrimento, em 1500, a TB fora introduzida com a chegada dos portugueses e missionários jesuítas no Brasil. Já a história do seu tratamento pode ser resumida da seguinte forma:  1927: Arlindo de Assis aplicou a primeira vacina BCG (Bacilo de Calmette e Guérin) oral em recém-nascidos;  Década de 1940: drástica redução da mortalidade, graças a drogas tuberculostáticas como: estreptomicinas (SM), ácido para-amino-salicílico (PAS) e isoniazidas (INH);  1973: Implantação da vacinação com BCG intradérmica, obrigatória para crianças menores de um ano de idade;  1976; Esquema de tratamento de curta duração (seis meses), baseado na rinfampicina (RMP), isoniazidas (INH) e pirazinamida (PZA) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 3.3 Epidemiologia Em 2010, houve 8,8 milhões de casos de TB no mundo; 5,7 milhões de notificações de casos novos e recorrentes; 1,1 milhões de mortes por tuberculose entre pessoas HIV negativo, e mais 350 mil óbitos de co-infectados HIV(Human immunodeficiency virus)/TB (WHO, 2011). As micobactérias continuam sendo uma importante causa de morbidade e mortalidade, especialmente nos países com recursos sanitários limitados (MURRAY, 2006). A infecção produzida pelo HIV leva a maior vulnerabilidade às infecções oportunistas, já que confere ao indivíduo infectado uma debilidade do sistema imune. Neste aspecto, a tuberculose e o HIV estão intimamente relacionados, já que a infecção pelo vírus propicia o aumento na incidência da tuberculose.
  • 19. 19 A co-infecção do HIV com outros patógenos é um fator exógeno importante na influência da taxa de progressão e na gravidade da doença em indivíduos soro-positivos (ALMEIDA JUNIOR, 2008). A co-infecção HIV/TB apresenta efeitos devastadores. Um terço de todos os pacientes infectados com HIV/AIDS também estão infectados com TB, o que a torna a principal causa de morte das pessoas que vivem com o HIV/AIDS. Entretanto, a primeira linha de medicamentos contra a tuberculose não é compatível com os anti-retrovirais usados no tratamento contra o HIV/AIDS, deixando, assim, muitos pacientes sem opções de tratamento (TB ALLIANCE, 2011). Há evidências abundantes de que a pobreza aumenta a vulnerabilidade a TB. A superpopulação, desnutrição, instalações sanitárias pouco higiênicas e má circulação de ar aumentam a probabilidade de infecção pela TB pelos grupos carentes. Os moradores das comunidades de baixa renda também são mais atingidos pela precariedade do sistema de saúde, atrasando o diagnostico e o tratamento da TB (PUBLIC HEALTH WATCH, 2006). A TB tem grande impacto social, já que acomete adultos em idade economicamente ativa. Estima-se que 2/3 dos casos ocorra em pessoas entre os15 e os 59 anos de idade e é mais comumente encontrada em homens do que em mulheres (WHO, 2011). Uma pessoa a cada 20 segundos morre vítima da TB no mundo; a cada 5 minutos, uma criança (TB ALLIANCE, 2011). 3.3.1 Epidemiologia no Brasil O Brasil ocupa o 13° lugar no ranking dos 22 países que concentram 80% dos casos de TB do mundo (BRASIL, 2012). A TB afeta, no Brasil, principalmente as periferias urbanas ou aglomerados urbanos (denominados de favelas) e está, geralmente, associada às más condições das moradias e da alimentação, além do abuso de álcool, tabaco e de outras drogas (BRASIL, 2012). A prevalência da tuberculose e as taxas de mortalidade refletem padrões socioeconômicos mais amplos, com os pobres e as comunidades desfavorecidas sofrendo seu maior impacto (PUBLIC HEALTH WATCH, 2006).
  • 20. 20 O Programa Nacional de Combate a Tuberculose (PNCT) do Ministério da Saúde definiu, entre suas populações vulneráveis, como prioritárias a população em situação de rua (apresentam entre 48 e 67 vezes maior incidência de tuberculose do que a população em geral), a população privada de liberdade (em 2010, a população encarcerada representou 0,2% da nacional, entretanto, representou 6,0% dos casos novos notificados naquele ano), a população indígena (representa 0,4% da população brasileira, no entanto, é responsável por cerca de 1,0% de todos os casos novos) e as pessoas que vivem com HIV/AIDS (cerca de 10% dos casos novos de tuberculose notificados em 2010 eram de pessoas co-infectadas por HIV/TB) (BRASIL, 2012). A incidência da TB em 2001 foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 mil habitantes; em 2011, caiu para 37,1 casos. Já a taxa de mortalidade que era de 3,1 óbitos para cada grupo de 100 mil habitantes em 2001, caiu para 2,4 em 2010. As maiores taxas de incidência e mortalidade foram encontradas no estado do Rio de Janeiro (62,7 e 5,6 respectivamente); enquanto o estado de Tocantins (12,0 e 0,8) e o Distrito Federal (11,8 e 0,5) apresentaram as menores taxas, respectivamente (BRASIL, 2012). Fig 3: Taxa de incidência de TB, por Unidade da Federação (UF), no ano 2011 (dados preliminares sujeitos a revisão). Fonte: BRASIL, 2012
  • 21. 21 3.4 Notificação “Caso de tuberculose” é todo indivíduo com diagnóstico de tuberculose confirmado por baciloscopia (ou cultura) e aquele que o médico, com base nos dados clínico-epidemiológicos e no resultado de exames complementares, confirma o diagnóstico de TB. Quando o doente com tuberculose nunca usou, ou usou por menos de um mês, drogas antituberculosas, é denominado “caso novo” (BRASIL, 2012). Os serviços de saúde, sejam públicos ou privados, são os locais ideais para se organizar a procura de casos. Nestas instituições – postos, centro de saúde, ambulatórios e hospitais – a realização de busca ativa de sintomáticos respiratórios deve ser uma atitude permanente de todos os membros da área da saúde (BRASIL, 2012). Ao confirmar o diagnóstico, a equipe de saúde deve notificar a secretaria municipal e estadual de saúde. Esta, por sua vez, reporta-se ao Ministério da Saúde (BRASIL, 2012). 3.5 Diagnóstico O padrão ouro para o diagnóstico da TB é a cultura com a identificação da espécie. Entretanto, o resultado, além de demorado, apresenta razoável sensibilidade apenas (NEVES et al, 2004). A técnica de baciloscopia (ou esfregaço de escarro para bacilos álcool- ácido resistentes) sofreu pouca modificação desde que foi criada por Koch, em 1882, e continua sendo um dos métodos mais rápidos de detecção de M. tuberculosis, já que é uma maneira simples, de fácil acesso e baixo custo de diagnosticar tuberculose (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Reconhecidamente, a pesquisa bacteriológica é o método prioritário, quer para o diagnóstico, quer para o controle do tratamento da TB, além de permitir a identificação da principal fonte de transmissão da infecção: o paciente bacilífero.
  • 22. 22 O diagnóstico microbiológico consiste na detecção e no isolamento da micobactéria; na identificação da espécie e/ou do complexo isolado; e, na determinação da sensibilidade do micro-organismo aos medicamentos anti- tuberculose. Todas estas etapas dependem da situação clínico-epidemiológica do paciente sob investigação e dos recursos laboratoriais disponíveis. O estudo radiológico convencional torácico é indicado sempre, como método auxiliar (CASTELO FILHO, 2004). O teste de tuberculina (PPD) é a única maneira de diagnosticar uma infecção latente de TB pela reação de hipersensibilidade do tipo tardia provocada contra antígenos micobacterianos e pode ser utilizado para detectar infecção de muito tempo ou de origem recente. Conhecido como teste de Mantoux, O teste consiste numa injeção intradérmica de 0,1 ml de tuberculina ou de PPD na face anterior do antebraço. É considerado positivo quando os pacientes desenvolvem, após 48 horas, uma área endurecida de pelo menos 5 mm 2 no local da injeção. Porém, a vacinação com BCG também gera reatividade ao PPD, produzindo falso-positivo, diminuindo a confiabilidade e a utilização deste teste (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Pode-se realizar testes de sensibilidade do bacilo a drogas anti- tuberculose para diagnosticar MDR-TB (Multiplas Drogas Resistentes –TB). Realiza-se o monitoramento diário, durante a incubação, das amostras. As linhagens susceptíveis apresentam leitura estável ou decrescente enquanto aquelas que apresentam leitura crescente representam as linhagens resistentes. Há ainda o método de proporção, no qual se observa com quais drogas e em quais concentrações mínimas ocorre a inibição de pelo menos 99% do crescimento bacteriano (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Com o progresso das técnicas moleculares surgiram testes mais sensíveis e rápidos na detecção e identificação de micobactérias. Algumas destas técnicas já estão disponíveis no mercado, com sensibilidade e especificidade superior a 90%. Porém, o alto custo destes métodos restringe o seu uso a países desenvolvidos (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 23. 23 3.6 Tratamento As micobactérias de crescimento lento, como o M. tuberculosis, são resistentes à maioria dos antibióticos utilizados para combater infecções bacterianas. Normalmente, os pacientes devem tomar vários tipos de antibióticos durante um tempo maior (período mínimo de 6 a 9 meses); caso contrário, desenvolverá cepas resistentes aos antibióticos (MURRAY, 2006). O tratamento quimioterápico padrão contra a TB atualmente recomendado pela OMS (Organização Mundial da Saúde, sigla aportuguesada de WHO) e aplicado no Brasil também, baseia-se na terapia de curta duração, conhecida como DOTS (Directly Observed Treatment Short-course), e que utiliza uma combinação de quatro drogas anti-tuberculose. O tratamento consiste na combinação das drogas isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina (ou etambutol) durante os dois primeiros meses, seguida por uma combinação de isoniazida e rifampicina por pelo menos mais quatro meses. No entanto, a longa duração do tratamento, seus efeitos colaterais desagradáveis e o descaso com o mesmo, levam muitos pacientes a pararem com o tratamento. Isso leva a ocorrência de novas infecções e, ainda mais importante, possibilita o desenvolvimento da MDR-TB (Multidrug-Resistant Tuberculosis). Durante o tratamento, ainda, pode-se observar uma resistência inicial do bacilo à isoniazida, fazendo-se necessária a adição de outras drogas de primeira linha, como o etambutol e a estreptomicina. Quando há resistência a rifampicina e isoniazida, caracterizando MDR-TB, faz-se necessário o aumento do tempo de tratamento, optando-se então, pela utilização de drogas de segunda ou até terceira linha, ainda que a maior toxicidade desses fármacos seja um fator limitante. As drogas de primeira linha, geralmente bactericidas, combinam uma alta eficácia com uma relativa toxicidade ao paciente. São estas: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, etambutol e fluoroquinolonas; já as drogas de segunda linha, que na maioria são bacteriostáticas, apresentam eficácia menor e toxicidade maior, são: para-amino-salicílico, etionamida, cicloserina e outras (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 24. 24 Pensando nisso, o Ministério da Saúde brasileiro propôs, a partir de 2009, uma mudança no sistema de tratamento da doença. Basicamente há a alteração das dosagens de pirazinamida e hidrazida; há a introdução de uma quarta droga, o etambutol, nos primeiros dois meses de tratamento; e há a junção das quatro drogas num único comprimido, a dose fixa combinada (SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2010). Pacientes com tuberculose latente podem ser tratados profilaticamente apenas com o uso de isoniazida (INH) por seis a nove meses, que inviabiliza o desenvolvimento da doença através da eliminação dos bacilos dormentes. Essa monoterapia funciona somente em pacientes que ainda não desenvolveram a doença ativa. Pacientes HIV positivos tratados conforme as recomendações da OMS (DOTS) apresentaram conversão do escarro e índices de cura semelhantes aos de pacientes HIV negativos tratados (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). Fig 4: Fórmula das drogas de primeira linha contra a TB. Fonte: TRABULSI e ALTERTHUM, 2005
  • 25. 25 3.6.1 Mecanismo de ação das drogas O primeiro efeito bioquímico da hidrazida do ácido isonicotínico ou isoniazida (INH) ocorre nos primeiros estágios da síntese de ácidos micólicos. INH é uma droga sintética inibidora da síntese do ácido micólico e que requer o produto do gene estrutural katG para sua ativação; passa a ser um composto ativo após metabolização pela catalase-peroxidase da M. tuberculosis, inibindo assim, a atividade da enzima enoil-ACP (Coa) redutase, codificada pelo gene inhA, em presença de NADH ou NAD+. A resistência a isoniazida, por sua vez, é mais complexa, já que envolve pelo menos quatro genes: katG (mediador tanto da susceptibilidade como da resistência a INH, e que também codifica a enzima catalase-peroxidade); inhA (envolvido no alongamento de ácidos graxos); o ahpC (codifica a hidroperóxido alquil redutase C); e o oxyR (importante regulador do estresse oxidativo) (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). A rifampicina interage especificamente com a subunidade β da enzima RNA polimerase de organismos procarióticos, inibindo a transcrição e levando a morte bacteriana. A análise da resistência ao fármaco é relativamente fácil de ser detectada molecularmente, já que cerca de 96% dos casos de resistência envolvem mutações específicas no gene rpoB, codificador da cadeia β da enzima, diminuindo, assim, a afinidade de ligação da rifampicina à polimerase (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). A estreptomicina inibe o início da síntese de proteínas procarióticas. Dois genes foram identificados como os responsáveis pela sua resistência: rrs, que codifica o rRNA 16S; e rpsL, que codifica a proteína ribossomal S12 (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). A pirazinamida é uma pré-droga que, dentre todas as espécies micobacterianas, tem efeito apenas na M. tuberculosis. Ela inibe a síntese de ácidos graxos e sua resistência é conferida por mutações no gene pncA, codificador da pirazinamidase, enzima que hidrolisa a droga para torná-la ativa (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). As fluoroquinolonas têm ação nas enzimas responsáveis pela conformação topológica do DNA (topoisomerases), principalmente nas DNA girases. São compostos bactericidas que aumentam a atividade de isoniazida e
  • 26. 26 rifampicina, mesmo em linhagens multirresistentes ao tratamento. A resistência a ciprofloxacina, uma das fluoroquinolonas mais ativas contra o bacilo da TB, é causada por mutações nos genes gyrA, gyrB e lfrA, que codificam, respectivamente, a subunidade A e B da DNA girase, e uma proteína de efluxo (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005). 3.6.2 Imunoprofilaxia A vacinação com M. bovis atenuado (BCG), foi desenvolvida no século passado e é utilizada até hoje com imunoprofilaxia para a TB. Em 1908, Camille Guérin e Albert Calmette, dois cientistas franceses, conseguiram produzir uma vacina para a TB. Após 230 repiques, eles obtiveram a partir de uma cepa virulenta do M. bovis, uma cepa atenuada (incapaz de produzir a doença, mas suficiente para sensibilizar o sistema imune) que tem sido utilizada na profilaxia contra a TB humana desde a década de 1920. Em 1990, estima-se que 70% das crianças em idade escolar foram vacinadas contra a TB em todo o mundo (TORTORA, 2008). Esta prática pode conduzir a uma redução significativa na incidência de TB quando a BCG é administrada em crianças (menor eficácia em adultos). Não obstante, a vacinação com BCG não pode ser aplicada em sujeitos imunodeprimidos (pessoas contaminadas com HIV, por exemplo). Por tanto, é improvável que seja útil em países com uma alta prevalência de AIDS (países da África) ou para o controle da TB resistente a fármacos (MURRAY, 2006). Atualmente, se explora muito as vacinas de DNA. Seqüências de DNA microbianas podem ser usadas como vacina-alvo. O processo consiste em identificar proteínas imunogênicas, isolar o seu gene codificante e transportá-lo para um plasmídio de expressão que possua um forte promotor. Utiliza-se as células bacterianas com o plasmídio recombinante para aumentar sua quantidade, isolá-lo, e utilizá-lo como uma vacina (TRABULSI e ALTERTHUM, 2005).
  • 27. 27 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS A tuberculose, mesmo afetando a humanidade há milênios, ainda não está totalmente controlada. O descaso com o tratamento por parte dos doentes, associado com fatores socioeconômicos e o baixo retorno financeiro para a indústria farmacêutica, ainda levam milhares à morte anualmente. Há, entretanto, avanço nas pesquisas por medicamentos mais eficazes e baratos, sendo uma grande aposta para a erradicação da tuberculose no mundo.
  • 28. 28 REFERÊNCIAS ALMEIDA JUNIOR, O. P. de: Estudo da influência da infecção pelo Mycobacterium tuberculosis sobre a replicação do HIV e a imunidade celular em associação com os polimorfismos dos genes tlr2 e tlr4: Dissertação de mestrado, USP, 2008 CASTELO FILHO, A. et al: II Consenso Brasileiro de Tuberculose: Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004. Jornal Brasileiro de Pneumologia. V.30 supl.1 São Paulo jun. 2004 MENEZES E SILVA, C. H. P. et al: Bacteriologia e Micologia Para o Laboratório Clínico. Rio de Janeiro: Revinter, 2006. MINISTÉRIO DA SAÚDE - Boletim Epidemiológico da Secretaria de Vigilância em Saúde - Volume 43 – Especial Tuberculose – março – 2012 MURRAY, P. R.: Microbiología Médica. 5ª ed. Madri, Espanha: Elsevier, 2006 NEVES, D. D. et al: Rendimento de variáveis clínicas, radiológicas e labora- toriais para o diagnóstico da tuberculose pleural, 2004 PUBLIC HEALTH WATCH: Política de TB no Brasil – Uma perspectiva da sociedade civil. Rio de Janeiro: Open Society Institute, 2006 RODRIGUES JÚNIOR, J. M. et al.: É possível uma vacina gênica auxiliar no controle da tuberculose? Jornal Brasileiro de Pneumologia V.30. ed.4 - Jul/Ago de 2004 SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DE SÃO PAULO: Mudanças no Tratamento da Tuberculose. Revista de Saúde Pública. V. 44. ed.1 - 2010 SILVA Jr., J. B.: Tuberculose: Guia de Vigilância Epidemiológica. Jornal Brasileiro de Pneumologia. V.30 supl.1 - Jun. 2004
  • 29. 29 TB ALLIANCE: Global Alliance for TB Drug Development - Annual Report, 2011. Disponível em: http://www.tballiance.org/downloads/publications/TBA- annual2011_FINAL.pdf Acessado em: 28/09/2012 TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L.: Microbiologia. 8ª ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2008. TRABULSI, L. R.: Microbiologia. 2ª ed. 4ª Reimpre. São Paulo, SP: Atheneu, 1989. TRABULSI, L. R.; ALTERTHUM, F.: Microbiologia. 4ª ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2005. WORLD HEALTH ORGANIZATION: TUBERCULOSIS – a manual for medical studentes. Geneva: WHO Report, WHO/CDS/TB/99.272 – 2005. Disponível em: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/WHO_CDS_TB_99.272.pdf Acessado em 28/09/2012 WORLD HEALTH ORGANIZATION: Diagnostics for tuberculosis: global demand and market potential / TDR, FIND SA. WHO report – 2006. Disponível em: http://www.finddiagnostics.org/resource- centre/reports_brochures/061001_tbdi_oct06.html Acessado em 28/09/2012 WORLD HEALTH ORGANIZATION: Global tuberculosis control: WHO report – 2011. Disponível em: http://www.who.int/tb/publications/global_report/2011/en/index.html Acessado em 28/09/2012