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Este documento discute vários tipos de hemoglobinopatias, incluindo anemia falciforme, hemoglobina C, talassemia beta e alpha. Fornece detalhes sobre os mecanismos genéticos envolvidos, manifestações clínicas e abordagens de tratamento. Uma seção discute os sintomas agudos e crônicos da anemia falciforme, como crises dolorosas, complicações pulmonares, cerebrais, renais e esplênicas. O documento também descreve os principais tipos de talassemia
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- 1. www.academiadaespecialidade.com facebook.com/especialidade MIGUEL MATIAS|miguelmatias463@gmail.com HPIM127 CECIL 47 2018
- 2. PERGUNTAS PERGUNTAS PNS 2019 1-2PERGUNTA? 3 Um dos mais perguntados até 2018 D
- 3. SÍMBOLO SIGNIFICADO INTEGRAÇÃO DE CONHECIMENTO REFERÊNCIA aoutros capítulos ESTRATÉGIA PEDAGÓGICA MUITO IMPORTANTE CONHECIMENTO ESSENCIAL MENOS perguntável CHECK LEGENDA SÍMBOLO COMPETÊNCIA MECANISMOS de DOENÇA Estabelecer um DIAGNÓSTICO Medidas de saúde e PREVENÇÃO Elaborar um plano TERAPÊUTICO Elaborar plano de GESTÃO DO DOENTE MD D P T GD
- 4. ÍNDICE Introdução Anemia Falciforme Hemoglobina C Falciformização-Talassemiaβ β talassemia α talassemia Abordagem ao Doente Diagnóstico
- 5. INTRODUÇÃO 1. HEMOGLOBINA Transporta até4 moléculas de O2 Tetrâmero de cadeias de globina (2x alfa-like, 2x Beta-like) HbA HbF HbA2 Cada Hemoglobina Α2 β2 – Principal do adulto Α2 γ2 – Principal do Feto Α2 δ2 – Secundária do adulto
- 6. INTRODUÇÃO 1. HEMOGLOBINA Cadeias αCadeias β Cadeias HbF, HbA e HbA2 HbA Sintom as Sintomas in útero e pós nascimento Assintomáticas até aos 3-9M
- 7. INTRODUÇÃO 1. HEMOGLOBINA Os tetrâmerosde Hemoglobina são altamente solúveis, mas as globinas em si são insolúveis - quando não estão corretamente emparelhadas, precipitam e danificam o GV - A síntese de cadeias é coordenada e equilibrada Nas hemoglobinopatias, seja a forma ou a função de um dos componentes da Hb está alterada
- 8. HEMOGLOBINOPATIAS As hemoglobinopatias sãodoenças causadas por mutações que resultam numa redução quantitativa ou qualitativaanormal das hemoglobinas. As mais comuns são: ANEMIAS FALCIFORMES TALASSEMIAS DEFICIÊNCIA DE G6PD Surgiram em áreas do mundo com malária endémica. Tal como a:
- 9. Defeitos Qualitativos DefeitosQuantitativos Anemia Falciforme Anemia HbCS Anemia HbC SISTEMATIZAR Formas Talasso-Falciformes β TALASSÉMIA α TALASSÉMIA
- 10. HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME 1É a mais comum dos síndromes falciformes. 2 3 Surge de uma mutação pontual que causa uma substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido do gene β-globina. Emergiu como uma mutação independente em diversas populações de África, Índia, Mediterrâneo e Médio Oriente.
- 11. HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Asubstituição de um resíduo hidrofílico por um resíduo hidrofóbico torna a hemoglobina falciforme desoxigenada - HbS - menos solúvel e, portanto, suscetível à polimerização e precipitação. A taxa de precipitação da HbS é extremamente sensível à concentração intracorpuscular da hemoglobina desoxigenada. A falciformização aumenta em ambientes onde essa concentração é maior: Alterações na hidratação celular (desidratação) Alterações na curva de dissociação de oxigénio (hipoxia, acidose, altitude elevada).
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- 13. Manifestação Aguda HEMOGLOBINOPATIAS 1.ANEMIA FALCIFORME Crisesdolorosas, secundárias à oclusão da microvasculatura e isquemia dos órgãos e tecidos, podem ocorrer em qualquer lado, sendo a dor mais comum: - Extremidades - Peito - Abdómen - Costas. A maioria das complicações agudas da anemia falciforme estão relacionadas com vaso-oclusão.
- 14. Manifestação Aguda –Fatores desencadeantes HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME São as causas mais comuns das crises dolorosas. - Infecções - Desidratação - Mudanças rápidas de temperatura - Gravidez NO ENTANTO, É comum não se encontrar uma causa óbvia na origem das crises dolorosas agudas.
- 15. Manifestação Aguda -Pulmão HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME A vaso-oclusão na circulação pulmonária pode ser uma complicação particularmente perigosa O papel das infecções, enfarte e trombose in situ no STA são indistinguíveis mas todos os pacientes devem receber antibióticos para uma possível pneumonia. Leva ao agravamento da falciformização e aumenta as complicações respiratórias pelo que o STA é potencialmente fatal e indicativo de transfusão-exsanguinação urgente. Síndrome torácico agudo (STA) - Dor no peito - Infiltrações pulmonares - Hipoxemia
- 16. Manifestação Aguda -Cérebro HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Os episódios neurológicos são a maior causa de morbilidade nos doentes com anemia falciforme. Estes enfartes são indicação para transfusão- exsanguinação a longo prazo, que leva à diminuição da taxa de oclusões repetidas. As oclusões de grandes vasos raramente ocorrem em adultos. As oclusões agudas dos grandes vasos ocorrem em crianças, com uma taxa de recorrência de 70%. Os adultos podem sofrer enfartes hemorrágicos como resultado de dilatação aneurismática dos vasos proliferativos que se formam em resposta a micro-oclusões repetidas nos vasos cerebrais. Por razões que ainda se desconhecem,
- 17. Manifestação Aguda –Medula Óssea HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Qualquer insulto tóxico ou infeccioso que transitoriamente suprima a atividade da medula óssea Crise aplástica Perante períodos de menor atividade medular surge rapidamente anemia - Anemia profunda - Parvovírus B19 Infecta diretamente os precursores eritróides No entanto, alguns pacientes desenvolvem necrose da medula óssea, com quadro leucoeritroblástico, que pode ser ainda mais complicado pela embolização da medula óssea nos pulmões. O tempo de sobrevivência reduzido dos GV na anemia falciforme torna os pacientes altamente dependentes da atividade vigorosa da medula Um fenómeno muito dramático ocorre com Porque Geralmente, os cuidados de suporte continuado são suficientes.
- 18. Manifestação Aguda -Rim HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME A medula renal é altamente suscetível a danos por vaso-oclusão. desenvolvem defeitos na capacidade de concentração da urina. Tonicidade Tensão de oxigénio significativo da concentração de HBS Todos os pacientes com anemia falciforme na idade adulta, são uniformemente isostenúricos. Episódios agudos de hematúria, secundária a necrose papilar, são comuns.
- 19. Manifestação Aguda -Baço HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Na idade adulta, todos os pacientes tornaram-se funcionalmente asplénicos por enfartes repetidos da microvasculatura. Este factor aumenta a susceptibilidade dos pacientes a infecções por organismos encapsulados. Os doentes com anemia falciforme são particularmente predispostos à osteomielite frequentemente por Salmonella. O baço é outro local no qual a falciformização recorrente ocorre uniformemente. A infeção aguda continua a ser uma causa significativa de morte.
- 20. Manifestação Crónica HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIAFALCIFORME À medida que mais pacientes foram sobrevivendo até à idade adulta, episódios repetidos de vaso-oclusão levam a danos em quase todos os orgãos Princípais causas de morte em pacientes adultos com anemia falciforme. A maioria dos pacientes requer colecistectomia para cálculos pigmentares. A anemia falciforme era uma doença infantil Insuficiência Renal Insuficiência Pulmonar Outras complicações a longo prazo incluem: 1 Úlceras cutâneas crónicas 2 Retinopatia 3 Disfunção hepática
- 21. Tratamento HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Crisesdolorosas - Fluídos; - Suplemento de oxigénio; - Analgésicos. - Antibióticos Infecções Anemia sintomática Transfusão O tratamento da doença falciforme permanece grandemente de suporte 1 2 3
- 22. Tratamento HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Indicaçõesmais controversas: Pacientes que tenham sofrido um Trombose dos grandes vasos Transfusão-exsanguinação crónica 4 - Dor intratável - Resposta lenta a outras vmedidas de apoio O objectivo é atingir um nível entre 30 a 40% Exsanguino Transfusão 1. Síndrome Torácico 2. AVC 3. Necrose da medula óssea 4. Priapismo
- 23. Tratamento HEMOGLOBINOPATIAS 1. ANEMIA FALCIFORME Hidroxiureia Concentração de HbF Incidência de crises vaso oclusivas 5 Estudos de acompanhamento revelaram uma vantagem de sobrevida para pacientes tratados com hidroxiureia.
- 24. HEMOGLOBINOPATIAS 2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES 2.1Hemoglobina C HbC HbSC HbSS Transmissão Autossómica recessiva Mecanismo mutação pontual com substituição da ácido Glutàmico por Lisina no sexto aminoácido do gene β-globina. Heterozigóticos compostos mutação pontual com substituição da valina por ácido glutâmico no sexto aminoácido do gene β-globina Clínica Clínicamente silencioso. Anemia Ligeira Sintomas Ligeiros Hematócrito e Viscosidade mais alta – maior % retinopatia Esplenomegália Crises dolorosas Infeções Envolvimento de Órgão Anemia Sintomática Enfarte Esplénico
- 25. HEMOGLOBINOPATIAS 2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES 2.1Hemoglobina C Ao contrário dos doentes com HbSS que sofrem enfartes esplénicos, os doentes com hemoglobina HbSC sofrem de esplenomegália Ocasionalmente ocorrem episódios de esplenomegália com profundas diminuições na concentração de hemoglobina e no hematócrito Crise de Sequestro Esplénico Embora também possam ocorrer em crianças com HbSS, a asplénia funcional previne essa complicação em adultos
- 26. HEMOGLOBINOPATIAS 2. OUTRAS FALCIFORMIZAÇÕES 2.2Falciformização-Talassémia β Os pacientes que são heterozigotos duplos para HbS e β-talassemia Menos grave que a HbSS, provavelmente devido à diminuição da concentração intracorpuscular de HbS. Não produzem cadeias β normais e têm essencialmente o mesmo fenótipo que os pacientes com HbSS. têm um espectro de doença que depende do nível de β-globina que produzem. Talassémia falciforme β+- Talassémia falciforme β0
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- 28. HEMOGLOBINOPATIAS Estão associadas àanemia hemolítica grave São um grupo heterogéneo de distúrbios associados à diminuição ou ausência de cadeias α ou β-globina. Estes síndromes são frequentemente confundidos com deficiência de ferro devido à diminuição do VGM. 3. Síndromes Talassémicos Síndromes Talassémicas Graves São diagnosticados na 1ª Infância Síndromes Talassémicas mais leves anemia microcítica leve com pouca ou nenhuma evidência de hemólise
- 29. HEMOGLOBINOPATIAS β Talassémia Levam auma diminuição ou ausência de expressão do locus da β-globina (?). Mutações estruturais na região codificadora do gene Mutações sem sentido mRNA truncado Ausência de expressão de globina (β0-talassemia) 3. Talassémia mais de 100 mutações resulta na redução, mas não na eliminação da expressão da cadeia globina do alelo afectado (β + -talassémia). Diminuição da transcrição ou tradução ou splicing
- 30. HEMOGLOBINOPATIAS β Talassémia Síntesena cadeia de globina na β-talassemia da produção normal de hemoglobina Produção de um excesso relativo de cadeias α Resulta numa anemia hipocrómica Formam complexos de cadeia α insolúveis e causam hemólise. Síndromes talassêmicas leves o excesso de cadeias α é insuficiente causar hemólise significativa, e a principal descoberta é uma anemia microcítica. Síndromes Talassémicos Graves A hemólise ocorre tanto na periferia como na medula, com uma intensa expansão secundária da produção medular de GV. A expansão do espaço medular causa anormalidades esqueléticas graves e a eritropoiese ineficaz constitui, também, um estímulo forte para absorção de ferro do intestino. 3. Talassémia
- 31. HEMOGLOBINOPATIAS β Talassémia 3. Talassémia Oespectro clínico da β-talassémia reflecte a heterogeneidade causadora da doença. β-talassémia major β-talassémia intermédia β-talassémia minor Transmissão Autossómica recessiva Mecanismo β0-talassémia homozigótica Dois alelos β-talassémicos Pelo menos um deles é uma leve mutação β+ Duas mutações talassémicas leves β+ Clínica anemia hemolítica grave anemia hemolítica crónica grave podem desenvolver sobrecarga de ferro na ausência de transfusões. Anemia ferropénica erradamente diagnosticada - nível de ferro normal a aumentado com saturação de ferro normal. Transfusão Requer Transfusão desde a nascença Não Requer transfusão O aumento compensatório na HbA2 e no HbF na eletroforese de hemoglobina confirma o diagnóstico.
- 32. HEMOGLOBINOPATIAS α Talassémia A αtalassémia é quase sempre causada por mutações que delecionam um ou mais dos loci da cadeia α no cromossoma 16. Existem quatro loci de cadeias α com duas cópias, do gene da α-globina em cada cromossoma. O espectro da talassemia-α reflecte a falta de um, dois, três ou todos os quatro genes da α-globina. 3. Talassémia
- 33. HEMOGLOBINOPATIAS α Talassémia 1 Apresença de quatro genes da cadeia α permite a síntese adequada da cadeia α - Exceto se três ou quatro loci sejam apagados. 2 Os tetrâmeros de cadeia β são mais solúveis do que os seus pares da cadeia α e não causam hemólise (por acumulação) As manifestações clínicas da talassémia α são mais brandas do que as da talassémia β por dois motivos: 3. Talassémia
- 34. HEMOGLOBINOPATIAS α Talassémia A hemoglobinaH é fruto do excesso de produção da cadeia β, especificamente β4. Causa anemia hemolítica moderada e destruição mínima, ou nenhuma, de eritrócitos intramedulares. A herança do alelo α-thal 2 homozigoto não resulta em loci funcionais da cadeia α e é incompatível com a vida. O feto é incapaz de produzir hemoglobina funcional além do desenvolvimento embrionário, porque a HbF também requer cadeias α. 3. Talassémia Doentes com perda de um único gene de cadeia α - são portadores silenciosos e têm um hematócrito normal e VCM. Os pacientes que herdam um alelo α-Thal 1 e um alelo α-Thal 2 (−− / α−) têm a doença da hemoglobina H. Doentes com perda de duas cadeias α: - no mesmo cromossoma (−− /αα) -α-Thal 1 - em cromossomas diferentes (α− / α−) - α-thal 2 São microcíticos e levemente anémicos.
- 35. HEMOGLOBINOPATIAS α Talassémia- HidropsFetalis As cadeias ɣ livres formam tetrameros, denominados hemoglobina Barts. A falta de libertação de oxigénio nos tecidos periféricos leva à insuficiência cardíaca congestiva grave e anasarca Hidropsia fetal 3. Talassémia As hemoglobinas Barts têm uma afinidade de oxigénio extremamente alta Os fetos afetados são nados mortos ou morrem logo após o nascimento. O BART QUER TODO O O2
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- 37. HEMOGLOBINOPATIAS ABORDAGEM AO DOENTED O exame pode ser realizado a nível populacional para rastreio, ou a nível individual para diagnóstico São doentes que apresentam um anemia – com aparência mista O índice reticulocitário está alto, mas é inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia medular eritroide Estes testes não devem ser realizado em anemias de início recente se não foram excluídas as causas mais comuns primeiros (ie: ferropénia) MAS Qualquer transfusão recente pode alterar os resultados Hemograma Esfregaço Estudo da Hbpatia
- 38. HEMOGLOBINOPATIAS ABORDAGEM AO DOENTE Oesfregaço de sangue deve ser realizado a todos os doentes com suspeita de Hemoglobinopatia D ANEMIA FALCIFORME HEMOGLOBINA C HEMOGLOBINA SC TALASSEMIA MINOR TALASSEMIA BETA OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS RARAS
- 39. INTRODUÇÃO DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃODE HEMOGLOBINOPATIAS Eletroforese Largamente utilizadas na abordagem inicial das Hemoglobinopatias - Acetato de celulose (triagem inicial) - Gel de Agar (mais refinado, mais sensibilidade) Geralmente, com as duas técnicas temos um resultado inequívoco mas... Há variantes importantes electroforeticamente silenciosas! Cada vez mais a ser substituída por uma nova técnica Espectrometria de Massa - HPLC 1. QUE TIPO DE HEMOGLOBINAS? D
- 40. INTRODUÇÃO DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃODE HEMOGLOBINOPATIAS 2. QUE QUANTIDADE DE HEMOGLOBINAS? Muitas vezes as quantidades, dão-nos pistas sobre a hemoglobinopatia subjacente Hemoglobina Aumentado Diminuido HbA2 ↑ no traço talassémia β ↓ na ferropénia HbF ↑ na persistência hereditária de HbF, talassémia β, stress eritróide, mielodisplasia Continua a ser uma avaliação incompleta sem estudos funcionais Contudo, Falciformização S0lubilidade Afinidade para o O2 D
- 41. INTRODUÇÃO DETECÇÃO E CARATERIZAÇÃODE HEMOGLOBINOPATIAS 3. TESTE FUNCIONAIS Ensaio de Falciformização Grau com que a Hb se torna insolúvel ou gelatinizada quando desoxigenada Precipitação em Isopropanolol ou após 50ºC Deteção Hb instáveis Quantificação da P50 Deteção variantes com alta e baixa afinidade para O2 (↓/↑P50) Determinação da % de carboxi e metehemoglobina Técnicas espectrofotométricas Podem ser feitos em urgência - Reconhecimento da hx clínica tipica, achados fisicos, morfologia do esfregaço de sangue periférico e alterações do hemograma completo Melhor maneira de estabelecer Dx: D
- 42. SITUAÇÕES TIPO D RASTREIO DEHEMOGLOBINAS EM MULHERES EM IDADE REPRODUTIVA
- 43. SISTEMATIZAR Anemia Icterícia e litíase biliar Alterações esqueléticas Sobrecargade Ferro Atraso de Crescimento Hepatoespleno megália Trombose Ulceras de Perna Insuficiência Cardíaca ou Pulmonar 3. Talassémia 1. ANEMIA FALCIFORME Anemia Sobrecarga de Ferro Trombose Ulceras de Perna Dano Orgão Crises VasoOclusiva
- 44. SISTEMATIZAR Hemograma Clínica/Rastreio Esfregaço Teste de Hemoglobinopatia -Electroforese -Espectometriade Massa -Testes Funcionais
- 45. CASO CLÍNICO 04 BS,12M – Etnicidade Havaiana, Chinesa e Portuguesa MOTIVO DE ADMISSÃO HOSPITALAR VINHETA CLÍNICA ANTECEDENTES PESSOAIS Apresenta num exame de rotina uma Hb de 9,1g/dL com um VGM de 58. Aparência edemaciada. Após rever o boletim de saúde infantil já havia sido detectado Hb Barts no rastreio neonatal 1 Sem antecedentes pessoais
- 46. CASO CLÍNICO 04 Quala melhor abordagem à doente de 1 ano assintomática com Hb de 9,1g/dL com e VGM de 58pg com Hb de Barts no rastreio Neonatal 1 Eletroforese 2 TERAPÊUTICA COM FERRO E ELETROFORESE 3 Espectometria de Massa 4 PROVA TERAPÊUTICA COM FERRO E REAVALIAR APÓS 1 MES 5 Informar que a bebe tem α talassemia e não é preciso nenhum teste adicional ou suplementação com ferro
- 47. CASO CLÍNICO 05 3anos, indiano 3,4g/dL de Anemia VINHETA CLÍNICA ANTECEDENTES PESSOAIS Recorre ao SU por analises realizadas no MGF com 3,4g/dL de anemia. O doente apresentava-se com queixas de fraqueza, dores articulares dispersas mais acentuadas no joelho esquerdo e dor no estomâgo. Nega epistáxis, hematémese, melenas, hematoquezias, hematúria. Nega outros sinais e sintomas 1 Sem antecedentes pessoais
- 48. CASO CLÍNICO 05 MEDICAÇÃOHABITUAL EXAME FÍSICO Mucosas desoradas e hidratadas, força global 5+ Sem perdas objetiváveis Flexo no joelho esquerdo, com diminuição do angulo de flexão e extensão. Tº auricular 37,3 PA: 73/64 FC 93 SaO2: 94% 1 Sem medicação Pai diagnosticado com traço β Talassemia. Mãe portadora de traço falciforme INFORMAÇÃO ADICIONAL
- 49. CASO CLÍNICO 05 Relativamenteao caso, escolhe a afirmação falsa. 1 A eletroforese de proteínas e o esfregaço de sangue devem ser realizados 2 A quantificação β não é relevante para o prognóstico 3 A HbF está previsivelmente aumentada 4 A ESPECTOMETRIA DE MASSA ESTÁ A SUBSTITUIR A ELECTROFORESE 5 O ENSAIO DE FALCIFORMIZAÇÃO SERIA POSITIVO NESTE DOENTE
- 50. FIM www.academiadaespecialidade.com facebook.com/especialidade MIGUEL MATIAS|miguelmatias463@gmail.com