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Modelos Matemáticos para Epidemias

   Roberto André Kraenkel, IFT-UNESP

      http://www.ift.unesp.br/users/kraenkel


      São Paulo, 11 de Abril de 2013
                 IFUSP
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   1 Um pouco de história
          A peste de Atenas
          Peste
          A pandemia de influenza de 1918 - gripe espanhola
   2 Modelos
          O modelo SIR
   3 Modelos para doenças transmitidas por vetores
          Malária
          Modelo de Ross-MacDonald
   4 Contribuições Recentes
          Condicionantes Ecológicos da Malária
   5 Comentários Finais
Epidemias históricas



                                                 A Peste de Atenas
                                                      A Peste de Atenas foi uma epidemia
                                                      que atingiu Atenas ∼ 430 AC,
                                                      durante a guerra do Peloponeso.
                                                      Foi descrita pro Tucídides: calores na
                                                      cabeça, tosse forte, bile, espasmos
                                                      violentos, ...
                                                      1/3 da população morreu, inclusive
                                                      Péricles.
   Nem os médicos eram capazes de enfren-             Não se sabe ao certo que doença
   tar a doença, já que de início tinham de           provocou esta epidemia. Pesquisas
   tratá-la sem lhe conhecer a natureza e que
   a mortalidade entre eles era maior por es-
                                                      recente apontam para tifo
   tarem mais expostos a ela, nem qualquer            epidêmico, cujo agente infeccioso é
   outro recurso humano era da menor valia.           uma bactéria ( Rickettsia prowazekii)
   As preces feitas nos santuários, ou os ape-        transmitida por piolhos.
   los aos oráculos e atitudes semelhantes,
   foram todas inúteis e afinal a população            Sabe-se que sua origem foi africana.
   desistiu delas, vencida pelo flagelo.
Epidemias históricas


   Cito, longe, tarde.

                         Peste
                                 A peste é uma doença infecciosa causada
                                 pela bactéia Yersinia pestis. Há várias formas
                                 de peste:
                                       peumônica, afeta os pulmões e é transmissível
                                       de humano para humano diretamente.
                                       bubônica, ataca os gânglios linfáticos e é
                                       transmitida pela pulga Xenopsylla cheopis (a
                                       pulga do rato). A pulga adquire a bactéria ao
                                       picar um rato.
                                       septicêmica, passa à corrente sanguínea e
                                       infecta diversos orgãos.

                                 Se não tratada, a peste induz alta
                                 mortalidade. Antibióticos são eficientes.
                                       Se aplicados em algumas horas!
Histórias da Peste.

   Tamanho medo e pensamentos fantasiosos tomavam conta das pessoas que todos recorriam à mesma
   atitude, que era de evitar totalmente os doentes e as suas posses. Assim fazendo, pensavam que
   poderiam salvar a sua vida (Bocaccio, Decameron).



                                           A Peste.
                                                  Três pandemias ;
                                                         Peste de Justiniano, (541 DC,), Espalhou-se
                                                         a partir de Constantinopla e provocou a
                                                         morte de 25 % da população do
                                                         Mediterrâneo. No entanto, pouco se
                                                         propagou para dentro do continente.
                                                         A Peste Negra, (1347), entrando na Europa
                                                         pela Sicília, matou 1/3 da população
                                                         européia.
                                                         A terceira pandemia, começando na China
                                                         em 1855 matou 12 milhões de pessoas na
                                                         China e na Índia
                                                         Paul Louis Simond; "Naquele dia de 2 de
                                                         junho de 1898, experimentei uma emoção
                                                         inexprimível ao pensar que havia acabado de
                                                         desvendar um segredo que angustiava a
                                                         humanidade desde a aparição da peste no
                                                         mundo".
                                                  A peste ainda existe em níveis muito baixos hoje,
                                                  sobretudo nas regiões áridas dos EUA. Usualmente
                                                  não leva à morte, devido ao uso de antiobióticos.
Epidemics: history


   Aqueles dias, ninguém que os tenha vivido poderá jamais esquecê-los. (Pedro
   Dantas)

                        A pandemia de influenza de 1918
                              A pandemia de influenza de 1918 foi devida a uma
                              forma particularmente severa do virus influenza A.
                              Durou de 1918 a 1919.
                              Atingiu praticamente todas as regiões do mundo.
                              Aproximadamente 50 milhões de pessoas morreram
                              devido à doença. 500 milhões (quase 1/3 da
                              população mundial) de pessoas foram atingidas.
                              É transmitida diretamente de pessoa à pessoa.
                              Em São Paulo, a primeira morte aconteceu em 21 de
                              outubro de 1918. No fim de novembro, a epidemia
                              havia passado..
Modelos Matemáticos



   As bases da epidemiologia matemática

       Comecemos com algumas simplificações.
            A população é "bem-misturada",
            E espacialmente homogênea,
       O que define implicitamente as escalas de tempo e espaço da
       validade dos modelos.,
       Vamos classificar indivíduos em três classes:
            S susceptíveis;
            I infectantes ( ou infecciosos, ou ainda, infectados);
            R recuperados (pode incluir imunes e mortos)
Modelos Matemáticos



   Modelo mais simples

       Não estamos interessados na dinâmica da população em si.
       Queremos saber a dinâmica da passagem entre as classes S,I,R.
       Queremos sobretudo caracterizar uma possível epidemia:
       condições para que ocorra, sua prevalência, se chegará a um
       fim ou não.
       Vamos supor que o tamanho da população é constante, N.
       É va’lida essa aproximação para doenças cujo tempo
       característico de infecção é pequeno. Isso vale para muitas
       doençaa: gripe, rubéola, sarampo, ....
Kermack & McKendrick (1927)




  A taxa per capita de variação no número de susceptíveis é
  propocional ao número de infectados:
                             dS
                                  = −rSI
                             dt
   onde r é a taxa de infecção e pode depender de N.
Kermack & McKendrick (1927)




  A taxa per capita de variação do número de infectados é
  propocional ao número de susceptíveis menos um fator
  representando a passagem para a classe dos removidos
                             dS
                                  = −rSI
                             dt


                           dI
                                = rSI − aI
                           dt
Kermack & McKendrick (1927)



  A taxa de variação dos recuperados é proporcional ao número de
  infectados .

                                dS
                                     = rSI
                                dt


                           dI
                                = rSI − aI
                           dt


                                dR
                                     = aI
                                dt
Kermack & McKendrick (1927)



  Três equações, três variáveis. Ótimo!:

                              dS
                                   = −rSI
                              dt


                            dI
                                 = rSI − aI
                            dt


                                 dR
                                      = aI
                                 dt

    Vamos agora tirar algumas conclusões a partir destas equações
Modelo SIR



              dS             dI                dR
              dt
                   = −rSI    dt
                                  = rSI − aI   dt
                                                    = aI

      Vamos ser mais precisos sobre qual pergunta queremos
      responder:
          Digamos que em t = 0, temos: S(0) = S0 , I (0) = I0 and
             R(0) = 0 .
          Ou seja, temos um certo número de infectados (I0 ) e de
          susceptíveis (S0 ).
          Dados r , a, S0 e I0 , queremos saber se haverá ou não uma
          epidemia. Caracterizamos uma epidemia por I (t) > I0 durante
          algum tempo.
Modelo: resultados


              dS            dI                dR
              dt
                   = −rSI   dt
                                 = rSI − aI   dt
                                                   = aI

      Se S0 > a/r teremos uma epidemia, e se S0 < a/r , não
      teremos.
      Ou:
                                    S0 r
                            R0 ≡       >1
                                    a
       é a condição para que haja uma epidemia
      R0 é chamado de razão reprodutiva básica.
      Mesmo em modelos mais complexos define-se essa quantidade
      .
Modelo SIR

  Gráficos

      Vamos olhar para dinâmica no espaço de fase.
      Como temos três variáveis, mas S + I + R = N, o espaço de fase é
      na prática bi-dimensional.

                                   Note que todas as trajetórias
                                   terminam em I = 0 quando
                                   t → ∞. A epidemia cessa
                                   por si mesma.
                                     Veja que S(t → ∞) = 0.

                                   Nem todo mundo adquiriu a
                                   doença.
Modelos para doenças transmitidas por vetores


   Malária
       Muitas doenças não são transmitidas diretamente de pessoa a pessoa. Há
       um agente transmissor, que é chamdo de vetor da doença.
       Mosquitos, carrapatos, pulgas...
       Para muitas situações é preciso levar em conta a dinâmica do vetor.
       São inúmeras doenças deste tipo: malária, dengue, febre amarela, doença
       de Lyme, leishmaniose, doença do sono.
       A doença mais bem estudada neste caso é a malária.


   Fatos sobre a malária
       A malária é causada por um protozoário chamado Plasmodium.
       Plasmodium é transmitido por mosquitos do genus Anopheles.
Modelo de Ross-MacDonald


  Humanos e mosquitos!
      Agora consideramos uma população contante de humanos, uma população
      constante de mosquitos, ambos divididos em duas classes, S e I, sem imunidade.
Modelo de Ross-MacDonald


  Medidas de Saúde Pública

      O modelo de Ross-MacDonald também tem um limiar
      epidêmico caracterizado por uma razão reprodutiva básica R0 .
      É uma expressão grande que omitimos aqui.
      Do modelo se conclui que:
          Diminuir pela metade o número de mosquitos, diminue R0 pela
          metade;
          Diminuir pela metade a taxa de picadas, diminue R0 por um
          fator 4.!
          Para dimunir o número de mosquitos usam-se larvicidas.
          Para diminuiro o número de picadas, usam-se redes de
          proteção sobre as camas.
Malaria: condicionantes ecológicos

   Malária na Mata Atlântica

       Os casos de malária na Mata Atlântica são raros.
       Porém, uma espécie de Anopheles é bastante abundante, A.
       cruzii. E ele é um vetor da malária.
       Por que não há malaria na Mata Atlântica?

   A Ilha do Cardoso

       Estudamos um caso concreto: a Ilha do Cardoso.
       Não há caso de malária há 30 anos.
       Usamos dados de coletas de campo sobre abundância de
       mosquitos.
       O modelo de Ross-MacDonald prevê um R0 > 1.
       Por que não há malaria na Ilha do Cardoso?
Malaria: condicionantes ecológicos



   A dinâmica populacional dos mosquitos

       Construímos um novo modelo que leva em conta
            a competição de Anopheles com outros mosquitos,
            a existência de outros animais de sangue quente na mata.
       Os efeitos disso são:
            a competição diminui a taxa de picadas infectantes,
            a presença de outros animais, por um lado, aumenta a taxa de
            reprodução do mosquito, por outro lado, elimina Plasmodium
            do sistema (o ciclo do patógeno só se completa em humanos).
       O modelo usa parâmetros reais, medidos ou inferidos de
       coletas.
Modelo epidemiológico para malária




   Laporta, G.Z. et alli, PLoS Neglected Tropical Diseases 7(3) e2139 (2013).
Malaria: condicionantes ecológicos

   A dinâmica populacional dos mosquitos: efeito de competição




   Figura : A abundância de mosquitos não-vetores abaixa R0 , diminuindo a
   possibilidade de uma epidemia.
Malaria: condicionantes ecológicos

   A dinâmica populacional dos mosquitos: efeito dos não-hospedeiros




   Figura : A abundância de outros animais de sangue tem pouco efeito no
   caso da Ilha do Cardoso.
Comentários finais



      Modelos matemáticos simples podem levar ao entendimento
      de diversas características de epidemias:
          Existe um limiar para que uma epidemia possa acontecer;
          Epidemias se esgotam por si mesmas
          Nem todas a pessoas são afetadas
          Quais parâmetros são mais importantes para que haja uma
          epidemia
      Para modelos em casos reais é necessário um maior
      refinamento dos modelos básicos.
          Condicionantes ecológicos e/ou ambientais
          Sazonalidade
          Estrutura de contactos entre pessoas
          Períodos de incubação
          ....
Muito obrigado pela atenção



   kraenkel@ift.unesp.br

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  • 1. Modelos Matemáticos para Epidemias Roberto André Kraenkel, IFT-UNESP http://www.ift.unesp.br/users/kraenkel São Paulo, 11 de Abril de 2013 IFUSP
  • 2. Outline 1 Um pouco de história A peste de Atenas Peste A pandemia de influenza de 1918 - gripe espanhola 2 Modelos O modelo SIR 3 Modelos para doenças transmitidas por vetores Malária Modelo de Ross-MacDonald 4 Contribuições Recentes Condicionantes Ecológicos da Malária 5 Comentários Finais
  • 3. Epidemias históricas A Peste de Atenas A Peste de Atenas foi uma epidemia que atingiu Atenas ∼ 430 AC, durante a guerra do Peloponeso. Foi descrita pro Tucídides: calores na cabeça, tosse forte, bile, espasmos violentos, ... 1/3 da população morreu, inclusive Péricles. Nem os médicos eram capazes de enfren- Não se sabe ao certo que doença tar a doença, já que de início tinham de provocou esta epidemia. Pesquisas tratá-la sem lhe conhecer a natureza e que a mortalidade entre eles era maior por es- recente apontam para tifo tarem mais expostos a ela, nem qualquer epidêmico, cujo agente infeccioso é outro recurso humano era da menor valia. uma bactéria ( Rickettsia prowazekii) As preces feitas nos santuários, ou os ape- transmitida por piolhos. los aos oráculos e atitudes semelhantes, foram todas inúteis e afinal a população Sabe-se que sua origem foi africana. desistiu delas, vencida pelo flagelo.
  • 4. Epidemias históricas Cito, longe, tarde. Peste A peste é uma doença infecciosa causada pela bactéia Yersinia pestis. Há várias formas de peste: peumônica, afeta os pulmões e é transmissível de humano para humano diretamente. bubônica, ataca os gânglios linfáticos e é transmitida pela pulga Xenopsylla cheopis (a pulga do rato). A pulga adquire a bactéria ao picar um rato. septicêmica, passa à corrente sanguínea e infecta diversos orgãos. Se não tratada, a peste induz alta mortalidade. Antibióticos são eficientes. Se aplicados em algumas horas!
  • 5. Histórias da Peste. Tamanho medo e pensamentos fantasiosos tomavam conta das pessoas que todos recorriam à mesma atitude, que era de evitar totalmente os doentes e as suas posses. Assim fazendo, pensavam que poderiam salvar a sua vida (Bocaccio, Decameron). A Peste. Três pandemias ; Peste de Justiniano, (541 DC,), Espalhou-se a partir de Constantinopla e provocou a morte de 25 % da população do Mediterrâneo. No entanto, pouco se propagou para dentro do continente. A Peste Negra, (1347), entrando na Europa pela Sicília, matou 1/3 da população européia. A terceira pandemia, começando na China em 1855 matou 12 milhões de pessoas na China e na Índia Paul Louis Simond; "Naquele dia de 2 de junho de 1898, experimentei uma emoção inexprimível ao pensar que havia acabado de desvendar um segredo que angustiava a humanidade desde a aparição da peste no mundo". A peste ainda existe em níveis muito baixos hoje, sobretudo nas regiões áridas dos EUA. Usualmente não leva à morte, devido ao uso de antiobióticos.
  • 6. Epidemics: history Aqueles dias, ninguém que os tenha vivido poderá jamais esquecê-los. (Pedro Dantas) A pandemia de influenza de 1918 A pandemia de influenza de 1918 foi devida a uma forma particularmente severa do virus influenza A. Durou de 1918 a 1919. Atingiu praticamente todas as regiões do mundo. Aproximadamente 50 milhões de pessoas morreram devido à doença. 500 milhões (quase 1/3 da população mundial) de pessoas foram atingidas. É transmitida diretamente de pessoa à pessoa. Em São Paulo, a primeira morte aconteceu em 21 de outubro de 1918. No fim de novembro, a epidemia havia passado..
  • 7. Modelos Matemáticos As bases da epidemiologia matemática Comecemos com algumas simplificações. A população é "bem-misturada", E espacialmente homogênea, O que define implicitamente as escalas de tempo e espaço da validade dos modelos., Vamos classificar indivíduos em três classes: S susceptíveis; I infectantes ( ou infecciosos, ou ainda, infectados); R recuperados (pode incluir imunes e mortos)
  • 8. Modelos Matemáticos Modelo mais simples Não estamos interessados na dinâmica da população em si. Queremos saber a dinâmica da passagem entre as classes S,I,R. Queremos sobretudo caracterizar uma possível epidemia: condições para que ocorra, sua prevalência, se chegará a um fim ou não. Vamos supor que o tamanho da população é constante, N. É va’lida essa aproximação para doenças cujo tempo característico de infecção é pequeno. Isso vale para muitas doençaa: gripe, rubéola, sarampo, ....
  • 9. Kermack & McKendrick (1927) A taxa per capita de variação no número de susceptíveis é propocional ao número de infectados: dS = −rSI dt onde r é a taxa de infecção e pode depender de N.
  • 10. Kermack & McKendrick (1927) A taxa per capita de variação do número de infectados é propocional ao número de susceptíveis menos um fator representando a passagem para a classe dos removidos dS = −rSI dt dI = rSI − aI dt
  • 11. Kermack & McKendrick (1927) A taxa de variação dos recuperados é proporcional ao número de infectados . dS = rSI dt dI = rSI − aI dt dR = aI dt
  • 12. Kermack & McKendrick (1927) Três equações, três variáveis. Ótimo!: dS = −rSI dt dI = rSI − aI dt dR = aI dt Vamos agora tirar algumas conclusões a partir destas equações
  • 13. Modelo SIR dS dI dR dt = −rSI dt = rSI − aI dt = aI Vamos ser mais precisos sobre qual pergunta queremos responder: Digamos que em t = 0, temos: S(0) = S0 , I (0) = I0 and R(0) = 0 . Ou seja, temos um certo número de infectados (I0 ) e de susceptíveis (S0 ). Dados r , a, S0 e I0 , queremos saber se haverá ou não uma epidemia. Caracterizamos uma epidemia por I (t) > I0 durante algum tempo.
  • 14. Modelo: resultados dS dI dR dt = −rSI dt = rSI − aI dt = aI Se S0 > a/r teremos uma epidemia, e se S0 < a/r , não teremos. Ou: S0 r R0 ≡ >1 a é a condição para que haja uma epidemia R0 é chamado de razão reprodutiva básica. Mesmo em modelos mais complexos define-se essa quantidade .
  • 15. Modelo SIR Gráficos Vamos olhar para dinâmica no espaço de fase. Como temos três variáveis, mas S + I + R = N, o espaço de fase é na prática bi-dimensional. Note que todas as trajetórias terminam em I = 0 quando t → ∞. A epidemia cessa por si mesma. Veja que S(t → ∞) = 0. Nem todo mundo adquiriu a doença.
  • 16. Modelos para doenças transmitidas por vetores Malária Muitas doenças não são transmitidas diretamente de pessoa a pessoa. Há um agente transmissor, que é chamdo de vetor da doença. Mosquitos, carrapatos, pulgas... Para muitas situações é preciso levar em conta a dinâmica do vetor. São inúmeras doenças deste tipo: malária, dengue, febre amarela, doença de Lyme, leishmaniose, doença do sono. A doença mais bem estudada neste caso é a malária. Fatos sobre a malária A malária é causada por um protozoário chamado Plasmodium. Plasmodium é transmitido por mosquitos do genus Anopheles.
  • 17. Modelo de Ross-MacDonald Humanos e mosquitos! Agora consideramos uma população contante de humanos, uma população constante de mosquitos, ambos divididos em duas classes, S e I, sem imunidade.
  • 18. Modelo de Ross-MacDonald Medidas de Saúde Pública O modelo de Ross-MacDonald também tem um limiar epidêmico caracterizado por uma razão reprodutiva básica R0 . É uma expressão grande que omitimos aqui. Do modelo se conclui que: Diminuir pela metade o número de mosquitos, diminue R0 pela metade; Diminuir pela metade a taxa de picadas, diminue R0 por um fator 4.! Para dimunir o número de mosquitos usam-se larvicidas. Para diminuiro o número de picadas, usam-se redes de proteção sobre as camas.
  • 19. Malaria: condicionantes ecológicos Malária na Mata Atlântica Os casos de malária na Mata Atlântica são raros. Porém, uma espécie de Anopheles é bastante abundante, A. cruzii. E ele é um vetor da malária. Por que não há malaria na Mata Atlântica? A Ilha do Cardoso Estudamos um caso concreto: a Ilha do Cardoso. Não há caso de malária há 30 anos. Usamos dados de coletas de campo sobre abundância de mosquitos. O modelo de Ross-MacDonald prevê um R0 > 1. Por que não há malaria na Ilha do Cardoso?
  • 20. Malaria: condicionantes ecológicos A dinâmica populacional dos mosquitos Construímos um novo modelo que leva em conta a competição de Anopheles com outros mosquitos, a existência de outros animais de sangue quente na mata. Os efeitos disso são: a competição diminui a taxa de picadas infectantes, a presença de outros animais, por um lado, aumenta a taxa de reprodução do mosquito, por outro lado, elimina Plasmodium do sistema (o ciclo do patógeno só se completa em humanos). O modelo usa parâmetros reais, medidos ou inferidos de coletas.
  • 21. Modelo epidemiológico para malária Laporta, G.Z. et alli, PLoS Neglected Tropical Diseases 7(3) e2139 (2013).
  • 22. Malaria: condicionantes ecológicos A dinâmica populacional dos mosquitos: efeito de competição Figura : A abundância de mosquitos não-vetores abaixa R0 , diminuindo a possibilidade de uma epidemia.
  • 23. Malaria: condicionantes ecológicos A dinâmica populacional dos mosquitos: efeito dos não-hospedeiros Figura : A abundância de outros animais de sangue tem pouco efeito no caso da Ilha do Cardoso.
  • 24. Comentários finais Modelos matemáticos simples podem levar ao entendimento de diversas características de epidemias: Existe um limiar para que uma epidemia possa acontecer; Epidemias se esgotam por si mesmas Nem todas a pessoas são afetadas Quais parâmetros são mais importantes para que haja uma epidemia Para modelos em casos reais é necessário um maior refinamento dos modelos básicos. Condicionantes ecológicos e/ou ambientais Sazonalidade Estrutura de contactos entre pessoas Períodos de incubação ....
  • 25. Muito obrigado pela atenção kraenkel@ift.unesp.br