Farmacologia

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Farmacologia

Introdução à Farmacodinâmica:
-A interação entre um fármaco e certos componentes celulares representam o
‘mecanismo de ação’ do fármaco.
-A parte do organismo que interage com a droga é denominado ‘receptor’.
-O efeito do medicamento depende das funções que uma célula é capaz de
executar.
-O fármaco não cria funções, apenas modifica as que já existem.
Alvo para a Ação dos Medicamentos:
O alvo de ligação de um medicamento no organismo animal são macromoléculas
protéicas com a função de: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos,
receptores de neurotransmissores e ácidos nucléicos.
A ligação dos medicamentos aos receptores envolve todos os tipos de interação
química conhecidos: iônicas polares (íon-dipolo ou dipolo-dipolo), as pontes de
hidrogênio, as hidrofóbicas, as de Van der Waals e as covalentes. As covalentes são
muito difíceis de desfazer, são irreversíveis.
Há 4 tipos principais de proteínas reguladoras que atuam como alvos
farmacológicos primários:
1- Enzimas: geralmente a molécula do fármaco é um análogo do substrato que
atua como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversível ou
irreversível.
1

E alguns fármacos podem exigir a degradação enzimática para sua
conversão de uma forma inativa (pró-fármaco), numa forma ativa.
Ex.: Aspirina inibindo a cicloxigenase.
2- Moléculas Transportadoras: medicamentos que interferem nas proteínas
transportadoras, responsáveis pelo carreamento de várias substâncias para o
interior das células, como, glicose, aminoácidos, íons e neurotransmissores.
Ex.:

Cocaína,

glicosídeos

cardíacos

(inibindo

a

bomba

Na+/K+ATPase do músculo cardíaco)
3- Receptores Celulares: os receptores constituem os elementos sensores no
sistema de comunicações químicas que coordena a função de todas as
diferentes células do corpo. Muitas substâncias terapeuticamente úteis atuam,
seja como agonistas, seja como antagonistas, sobre os receptores de
mediadores endógenos conhecidos.
4- Canais Iônicos: incorporam um receptor e só se abrem quando este estiver
ocupado por um agonista. Outros são regulados por diferentes mecanismos,
sendo os canais iônicos regulados por voltagem. A interação fármacoreceptor-canal iônico pode ser indireta, envolvendo uma proteína G e outros
intermediários, ou direta, quando o próprio fármaco liga-se à proteína do
canal e altera sua função.
Exceções de alvos não protéicos:
1- DNA: antimicrobianos e antitumorais, agentes mutogênicos e carcinogênicos
2- Sais de Cálcio: bifosfonados
Interação Fármaco-Receptor:
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não
resultar na ativação do receptor. A ligação do fármaco e a ativação são etapas distintas.
-Ativação: refere-se à capacidade da molécula ligada afetar o receptor de
modo a desencadear uma resposta tecidual.
-Afinidade: a tendência de um fármaco ligar-se ao seu receptor.
2

-Eficácia: a tendência de ativar o receptor
-Agonista total: não necessariamente ocupa 100% dos receptores, mas possui
eficácia de 100% ou suficiente para produzir uma resposta tecidual máxima.
-Agonista parcial: mesmo ocupando 100% dos receptores apresentam uma
resposta tecidual submáxima.
Formação das ligações:
1- Ligação Covalente: compartilham um par de elétrons, forte e estável.
a. Ligação Covalente Coordenada: quando o par de elétrons
compartilhado é do mesmo átomo. Doadores: N, O e S
2- Ligação Iônica: atração eletrostática entre dois íons de cargas opostas.
a. Ligação de Hidrogênio: subtipo de ligação iônica
3- Ligação de Van der Walls: fracas, 2 átomos se aproximam suficiente para
que o contato se estabeleça.
-Papel importante no estabelecimento da seletividade e especificidade:
Ex.: A adrenalina é seletiva para os receptores α e β.
A xilazina é seletiva para os receptores α2.
-Antagonista: substância que liga-se ao receptor sem causar a ativação,
impedindo conseqüentemente a ligação do agonista. Possuem eficácia zero.
Constantes Cinéticas:
São constantes que relacionam um Agonista ‘A’ e seu Receptor ‘R’, à resposta.

A+R

AR

RESPOSTA

Afinidade  Potência
Eficácia 

Potência

3

Atividade Intrínseca
*Quanto maior a afinidade, menor será a DE50 (dose necessária para produzir 50% da
resposta máxima) e maior será a potência.
-Relação Dose-Resposta:
Resposta Quantal: quando o efeito da droga é tudo ou nada.

-

Ex.: Efeito protetor dos anticonvulsivantes.
-Índice Terapêutico:
a) DE50: dose efetiva 50%
b) DL50: dose letal 50% = efeito tóxico extremo (morte).
-Relação entre Droga e Efeito Biológico:
As respostas biológicas são graduadas, a resposta aumenta continuamente (até a
capacidade máxima de resposta do sistema em questão) com o contínuo aumento da
dose administrada. Permitem a estimativa da resposta máxima passível de ser produzida
pela substância, bem como a concentração ou a dose necessária para produzir 50% da
resposta máxima, constituindo 2 parâmetros uteis para comparar as potências de
substâncias diferentes que produzem efeitos semelhantes.

Resposta Graduada (Curva de Dose x Efeito):

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*O efeito fisiológico nem sempre é o efeito máximo.
*Estas curvas não podem ser utilizadas para medirem a afinidade de substâncias
agonistas pelos seus receptores, pois a resposta fisiológica produzida não é diretamente
proporcional à ocupação.
-Curva de Ligação ou ‘Blinding’:

*Para se ter o efeito máximo não é preciso ocupar todos os receptores.
5

Relação Droga-Receptor:
1- Agonistas: são substâncias que interagem com o receptor e inicia uma
resposta celular.
a. Total: agonistas que possuem o efeito máximo, atividade intrínseca
de 1 (eficácia).
b. Parcial: agonistas cujo efeito máximo é a metade do efeito máximo
possível, atividade intrínseca entre 0 e 1 (eficácia). A capacidade de
uma molécula do fármaco ativar o receptor constitui mais uma
propriedade graduada do que um processo de tudo-ou-nada. A
diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre a
ocupação e resposta.
c. Inverso:

Quando um ligante reduz o nível de ativação é

considerado um agonista inverso.

São consideradas drogas de

eficácia negativa, distinguindo-se dos agonistas (eficácia positiva) e
dos antagonistas (eficácia zero).
2- Antagonista: são substâncias que interagem com o receptor mas é incapaz de
induzir alteração celular, atividade intrínseca de 0. Geralmente existe
semelhança entre as estruturas de antagonistas e agonistas. As duas
substâncias competem entre si, mas o receptor só pode se ligar a uma
molécula de cada vez. Uma vez o antagonista ocupando o receptor, a
elevação da concentração de um agonista pode restaurar a ligação agonistareceptor. O gráfico que possui a representação agonista na presença de
antagonistas, a curva sofre desvio para a direita, sem qualquer alteração na
inclinação ou máximo. O antagonismo competitivo constitui o mecanismo
mais direto pelo qual uma substância pode reduzir o efeito de outra.
a. Competitivo: competição pelo sítio de ligação.
i. Reversível (ou superável): ligação fraca entre o antagonista e
o receptor. O antagonismo diminui com o aumento da
concentração do agonista.

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ii. Irreversível: ligação covalente e a dissociação é lenta ou não
dissocia.
b. Não Competitivo: Age em um sítio distinto do receptor do agonista.
O antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que
leva a produção de uma resposta pelo agonista.
3- Farmacodinâmico:
a. Competitivo reversível
b. Competitivo irreversível
c. Não competitivo
4- Farmacocinético: o antagonista reduz efetivamente a concentração da
substância ativa em seu local de ação.
5- Químico: se refere a situação incomum em que as duas substâncias se
combinam em solução, de modo que o efeito do fármaco ativo é perdido.
6- Fisiológico: interação de duas substâncias cujas ações opostas no organismo
tendem a anular uma a outra.
Ex.: Histamina + Omeprazol

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Eficácia (Atividade Intrínseca):
Definição: descreve a potência de um complexo fármaco-receptor de
desencadear uma resposta do tecido.
 Igual a 1: ele será um agonista total ou pleno
 Igual a 0: ele será um antagonista
 Entre 0 e 1: ele será um agonista parcial

Mecanismo de Ação e Relação Dose-Resposta
-Um medicamento não cria uma função no organismo, mas apenas modifica uma
preexistente.

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-Os medicamentos podem ser divididos em dois grandes grupos: estruturalmente
inespecíficos e os estruturalmente específicos
1-Medicamentos Estruturalmente Inespecíficos: são aqueles cujo efeito
farmacológico não decorre diretamente da estrutura química da molécula, mas sim
provocando alterações nas propriedades físico-químicas (como grau de ionização,
solubilidade, tensão superficial e atividade termodinâmica).
Ex.: anestésicos gerais inalatórios
2-Medicamentos Estruturalmente Específicos: são aqueles cuja ação biológica
decorre essencialmente de sua estrutura química. Estes medicamentos se ligam à
receptores, formando com eles um complexo, o que leva a uma determinada alteração
na função celular. A ação farmacológica destes agentes ocorre com concentrações
menores do que as necessárias para os estruturalmente inespecíficos.
Receptores:
Componente do organismo o qual o agente químico presumivelmente interage.
Três características encontradas em alguns grupos de medicamentos reforçaram
a hipótese da existência dos receptores:
1- Alta potência: algumas substâncias atuam, apresentando efeito
farmacológico de ampla intensidade mesmo em concentrações muito
baixas.
2- Especificidade Química: isômeros ópticos apresentando diferentes
ações farmacológicas.
3- Especificidade Biológica: exemplificando, a Epinefrina exerce um
efeito acentuado sobre o músculo cardíaco, porém apresentam fraca
ação sobre o músculo estriado.

Curvas de Concentração-Efeito do Agonista:
A ligação dos fármacos podem ser medidas pela curva de concentração-efeito ou
dose-resposta. Estas curvas permitem a estimativa da resposta máxima passível de ser
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produzida pela substância (Emax) bem como a concentração ou dose necessária para
produzir 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50), constituindo dois parâmetros úteis
para a comparação de potências. Não são utilizadas para medir a afinidade de
substâncias agonistas pelos seus receptores.
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares
-Alvo para a Ação de Fármacos:
1- Receptores: constituem os elementos sensores do sistema de comunicações
químicas, que coordena a função de todas as diferentes células do corpo, sendo os
mensageiros químicos representados por vários hormônios, transmissores e outros
mediadores. É sítio de ligação para Antagonistas e Agonistas.

2-Canais Iônicos: existem os regulados por ligantes (receptores ionotrópicos) e
os regulados por voltagem. Estes receptores Ionotrópicos incorporam um receptor e só
se abrem quando estiverem ocupados por um agonista. Os fármacos podem afetar a
função dos canais iônicos ao interagirem com o sítio receptor dos canais regulados por
ligantes ou com outras partes da molécula do canal. A interação poder ser:
Indireta: envolvendo uma proteína G e outros intermediários
Direta: quando o próprio fármaco liga-se à proteína do canal e altera a
sua função.

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3-Enzimas:
a- A molécula da substância é um análogo do substrato que atua como
inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversível ou
irreversível.
b- As substâncias também podem atuar como substratos falsos, em que a
molécula da substância sofre transformação química para formar um
produto anormal, que subverte a via metabólica normal.
c- Alguns fármacos podem exigir degradação enzimática para sua
conversão de uma forma inativa (pró-fármaco) para uma forma ativa.

4-Moléculas Transportadoras:
O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das membranas
celulares geralmente exige uma proteína transportadora, visto que as moléculas
permeáveis são muito polares (insuficientemente lipossolúveis) para penetrar por si
próprias nas membranas lipídicas.

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Receptores:
1- Tipo 1: canais iônicos controlados por ligantes (ionotrópicos)
Ex.: Nicotínico da Acetilcolina
2- Tipo 2: receptores acoplados à proteína G (GPCRs – Metabotrópicos):
Ex.: Muscarínico da Acetilcolina
3- Tipo 3: receptores ligados a quinases e correlatos
Ex.: Insulina
4- Tipo 4: receptores nucleares.
Ex.: receptores dos Esteróides.

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Receptor Tipo 1: Ionotrópicos (Canais Iônicos regulados por ligantes)
Canais Iônicos: são macromoléculas transmembrânicas, formando um poro
aquoso através da membrana lipídica. São elementos fundamentais na atividade celular
elétrica e funcional.
-Classificação:
-Abertura de canais de Na+ e Ca++ causa despolarização (carga
intracelular fica mais positiva) facilitando a ativação da célula.
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-Abertura de canais de Cl- e K+ causa a hiperpolarização (carga
intracelular fica mais negativa) dificultando a ativação da célula.
-Estrutura: possui 4 ou 5 subunidades (α, β,γ e δ) *podendo ter 2 subunidades α.
Cada subunidade atravessa quatro vezes a membrana, circundando um poro central.
Possui 2 sítios para ligação da acetilcolina (na subunidade α e sua vizinha).
-Características:
-O canal incorpora o sítio de ligação à droga
-Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida
-A ligação é direta ou indireta (via proteína G)
-Exemplos: GABAA, Nicotínico, NMDA, 5-HT3 (serotonina)
1- Receptor Nicotínico: seletivos para cátions (Na+ principalmente)
Agonista: acetilcolina
2-Receptor NMDA: seletivo para íons bivalentes (Mg++ e Ca++ principalmente)
Agonista: glutamato
3-Receptor GABAA: seletivo para ânions (Cl- principalmente)
Agonista: GABA

Receptor Tipo 2: Metabotrópicos: GPCRs
Exemplos: receptores muscarínicos de acetilcolina, receptores adrenérgicos,
receptores de dopamina, de 5-HT, opiáceos.
Funções biológicas: odor e paladar, percepção de luz, neurotransmissão, função
de glândulas endócrinas e exócrinas, quimiotaxia, exocitose, controle da pressão
arterial, embriogênese, crescimento celular e diferenciação e oncogênese.

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Estrutura: constituem-se de sete α-hélices transmembrana (monômeros), com
domínio N-terminal extracelular de comprimento variável e um domínio C-terminal
intracelular.
Divisão: GPCRs são divididos em 3 famílias, estas famílias compartilham a
mesma estrutural hepta-helicoidal, mas diferem-se principalmente no domínio Nterminal e na localização do domínio de ligação do agonista.
-Família A: Família da Rodopsina: a maior, incluindo a maioria dos
receptores de monoaminas e neuropeptídeos.
-Família B: Família da Secretina e Glucagon: receptores para hormônios
peptídicos incluindo a secretina, glucagon e calcitonina.
-Família C: Família do Glutamato e receptores sensores de Ca ++: é o
menor, receptores metabotrópicos do glutamato, GABAB e receptores sensíveis ao Ca++.
*O receptor sensor de Ca++ é um GPCR incomum, que é ativado na presença de Ca ++
extracelular. Ex.: glândula paratireóide controlando a seqüência do hormônio
paratireóideo.
*A terceira alça citoplasmática constitui a região da molécula que se acopla à proteína
G.
*A ligação de determinado GPCR a uma via particular de transdução de sinais depende
principalmente da estrutura do receptor, sobretudo na região da terceira alça
intracelular, que confere especificidade a determinada proteína G.
-GPCR da Trombina:

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A trombina é uma protease que atua ao remover resíduos de aminoácidos da
cauda N-terminal extracelular do receptor. A seguir, os resíduos N-terminais expostos
ligam-se a domínios do receptor nas alças extracelulares. A inativação ocorre por
fosforilação e a recuperação requer nova síntese do receptor.
-Transdução de Sinais pelos GPCR:
A ligação entre o receptor de membrana e a primeira etapa da cascata de
transdução de sinais é estabelecida através das proteínas G.
-Proteínas G: são denominadas proteínas G em virtude de sua interação com os
nucleotídeos guanina, GTP e GDP.
-Características: consistem em três subunidades (α,β e γ). Os
nucleotídeos guanina ligam-se à subunidade α (atividade enzimática) catalisando a
conversão de GTP em GDP. As subunidades β e γ permanecem unidas. Todas as 3
subunidades estão ligadas à membrana através de ácidos graxos. No estado de repouso
encontra-se na forma de trímero e o GDP ocupa o sítio na subunidade α.
-Ativação: Quando o GPCR é ocupado por um agonista, ocorre uma
alteração na conformação, resultando na aquisição de uma alta afinidade pelo trímero
αβγ. A associação do trímero com o receptor provoca a dissociação do GDP e sua
substituição por GTP que por sua vez causa a dissociação do trímero da proteína G,
liberando subunidades GTP-α e βγ. Trata-se de 2 formas ativas da proteína G que
podem associar-se a diversas enzimas ou canais iônicos, ativando-as ou inativando-as.

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-Conclusão do Processo: concluí-se quando ocorre a hidrólise do GTP a
GDP, através da atividade da GTPase da subunidade α (enzima intrínseca).
-Resultado: Um único complexo agonista-receptor é capaz de ativar
várias moléculas de proteína G, podendo cada uma delas permanecer associada à
enzima efetora durante o tempo suficiente para produzir muitas moléculas do produto.
O produto com freqüência é um segundo mensageiro
-Variações: quatro classes principais de proteína G (G S, Gi, Go e Gq) que
exibem seletividade tanto para os receptores quanto para os efetores aos quais se
acoplam. As subunidades α dessas proteínas G diferem na sua estrutura.
*Isto explica porque os receptores muscarínicos de acetilcolina e os receptores βadrenérgicos produzem efeitos opostos.
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-GS: estimula a Adenil-Ciclase (ATP  AMPc), aumentando a função do
AMPc.
-Gi: inibição da enzima Adenilato Ciclase (ATP  AMPc), diminuindo a
função do AMPc.
-Go: efeitos devem-se principalmente às subunidades βγ.
-Gq: ativa a fosfolipase C (PLC), aumentando a produção dos segundos
mensageiros Inusitol Trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG)
-Subunidade βγ: iguais a subunidade α e outras funções como ativar
canais de K+. Ex.: promove a abertura de um canal de K+ na membrana plasmática de
uma célula muscular cardíaca.
-Alvos das Proteínas G:
-Adenilato Ciclase: a enzima responsável pela formação do AMPc
-Fosfolipase C: enzima responsável pela formação de fosfato de inusitol
e diacilglicerol
-Canais Iônicos: particularmente os canais de cálcio e potássio
Sistema da Adenilato Ciclase/AMPc:
O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior da células a partir do ATP, sob
a ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase.
O AMPc é constantemente produzido e inativado por hidrólise (por enzimas
Fosfodisterases). Muitas substâncias diferentes, hormônios, neurotransmissores atuam
sobre os GPCR e produzem seus efeitos ao aumentar ou diminuir a atividade catalítica
da adenilato ciclase.
Alvos do AMPc: enzimas do metabolismo energético, divisão e diferenciação
celular, transporte de íons, canais iônicos e proteínas contráteis no músculo liso.
O AMPc ativa proteinoquinases (Proteína Quinase A – PKA) , e essas têm como
função catalisar a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando ATP como

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fonte de grupo fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvos ou canais
iônicos.
*O Sildenafil (Viagra) inibe as Fosfodiesterases.
Sistema de Fosfolipase C/Fosfato de Inusitol:
PLCβ

IP2

IP3 + DAG (Diacilglicerol)

IP3 e DAG: mensageiros intracelulares
IP3: O IP3 é um mediador hidrossolúvel, liberado no citossol e que atua sobre um
receptor específico (o receptor de IP3 – um canal de cálcio regulador por ligante
existente na membrana do retículo endoplasmático).
Função: controlar a liberação de Ca++ das reservas intracelulares. O
aumento de Ca++ inicia vários eventos, incluindo a contração, secreção e ativação de
enzimas.
*A ativação da PLCβ (Fosfolipase) por vários agonistas é mediada através de uma
proteína G, de maneira idêntica à adenilato ciclase, embora estejam envolvidos
diferentes subtipos de proteína G.
DAG: é produzido, assim como o IP3, sempre que ocorre a hidrólise de PI
(fosfoinositídios) induzida por receptores.
Função:

ativar

uma

proteinoquinase

ligada

à

membrana,

a

proteinoquinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de uma variedade de proteínas
intracelulares. E também ativa a Fosfolipase A 2 (PLA2) e portanto controla a formação
de ácido Araquidônico e eicosanóides. Ao contrário do IP, o DAG é altamente lipofílico
e permanece no interior da membrana. A maioria das PKC é ativada pela DAG e por
altas concentrações de Ca++ ambos produzidos pela ativação de GPCR.
*Ácido Araquidônico: está presente nas membranas das células corporais, e é o
precursor da produção de eicosanóides.
*Eicosanóides: exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo
humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema
nervoso central.
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Canais Iônicos como alvos das Proteínas G:
Não há envolvimento de segundos mensageiros. As ações ocorrem por interação
direta entre a subunidade da proteína G e o canal, sem participação de segundos
mensageiros. Os principais canais regulados são os de Ca++ e os de K+.

Receptores Tipo 2: Metabotrópicos (GPCR) continuação
Rodopsina:
-Quão rápido um susto pode fazer seu coração bater mais rápido (adrenalina
estimula os GPCRs nas células do músculo cardíaco)
-Quão rápido o aroma da comida pode fazê-lo salivar (por GPCRs para odores
no nariz e para GPCRs para acetilcolina nas glândulas salivares, estimulando a
secreção)
-Entre as mais rápidas de todas estas, os GPCRs do olho em resposta à luz: 20
milissegundos para as células fotorreceptoras da retina produzirem uma resposta
elétrica.
20

-Tudo começa quando a luz incide sobre a ‘Rodopsina’, um receptor acoplado a
proteína G.
-Esse receptor ativa uma proteína G chamada ‘Transducina’.
Como ocorre:
Quando o bastonete é estimulado pela luz, um sinal é propagado a partir das
moléculas de rodopsina até os canais de íons da membrana, fechando-os.
Detalhando: a luz estimula rodopsina que ativa a proteína G (transducina), esta
proteína G ativada irá ativar uma PDE (fosfodiesterase) que irá hidrolisar GMPc que é
responsável por deixar os canais de Na+ abertos.
Não somente na visão, mas também na gustação e o olfato dependem deste
mecanismo de recepção de sinal.
Para a visão existe a proteína GT (transducina), no olfato a proteína GOLF
(olfatória) e para o paladar existe a proteína GGUST (gustativa).

CLASSE

EXEMPLARES

Nucleotídeos

Adenosina, AMPc, melatonina

Aminas biogênicas

Adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina

Peptídeos e Proteínas

Angiotensina, bradicinina, calcitonina, FSH, glucagon

Compostos lipídicos

Canabinóides, fator de ativação das plaquetas

Aminoácidos excitatórios

Glutamato, GABA

Outros compostos

11-cis-retinal

Receptores órfãos

Família A, Família B, Família C

-Neurotransmissor e Receptores:

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NEUROTRANSMISSORES

RECEPTORES

Acetilcolina (Ach)

Muscarínicos (M1, M2, M3...)

Glutamato (Glu)

Receptor Glutamato

GABA

Receptor GABAB

Serotonina (5-HT)

5-HT1, 5-HT2

Dopamina (DA)

D1, D3, D4

Norepinefrina (NE)

α1, α2, β1 e β2.

Agonista
GPCR

Sistema Rho / Rho quinase:

(Endotelina 1)

Efeitos da proteína Rho Quinase:

Proteína G 12/13

-Contração e proliferação do músculo liso
-Angiogênese
-Remodelação Sináptica

Rho Quinase
Angiogênese

Proteínas Quinases:
Uma proteína quinase transfere o terminal fosfato do ATP para um grupo
hidroxil de um resíduo de aminoácido particular (serina, treonina ou tirosina).
A proteína fosfatase catalisa a remoção do Pi por hidrólise.
Uma fosforilação pode alterar diretamente a atividade de uma proteína.
*Algumas proteínas quinases são ativadas pela Ca++ - calmodulina.
Ex.: MLCK : proteína quinase de cadeia leve que fosforila a miosina.
Fosfodiesterases: (PDEs)
Função: enzimas que clivam o AMPc
22

AMPc + H2O

-As PDEs são ativadas por fosforilação catalisadas pela proteína quinase A.
-Existem muitos subtipos de PDEs que são seletivos para AMPc (PDE 3 e PDE4)
enquanto outros são seletivos para GMPc (PDE5).
-Podem ser inibidos por fármacos como:
-Metilxantinas: (teofilina e cafeína)
-Sildenafila (Viagra) – aumenta os efeitos vasodilatadores do NO.
-Rolipram: asma
-Milrinona: insuficiência cardíaca
Reciclagem do Receptor:
Sinalização e dessensibilização estão intimamente ligadas
-A dessensibilização é uma característica de todos GPCRs
-Garante a responsividade do receptor frente estímulos persistentes
-Forma de atenuação ou mesmo terminalização do sinal do receptor.
-Existe 2 mecanismos de dessensibilização:
-Fosforilação do receptor
-Internalização do receptor (endocitose)
Como ocorre a Dessensibilização ou taquifilaxia: a fosforilação pela
PKA e PKC geralmente resulta na redução do acoplamento entre o receptor e a proteína
G, com conseqüente redução do efeito do agonista. E existe a fosforilação por GRK que
é específica e afeta os receptores no estado ativado (com o agonista ligado).
*Arrestinas: proteínas que bloqueiam a interação do receptor com a proteína G e
direciona para endocitose, produzindo uma dessensibilização mais profunda e de maior
duração.
O efeito do fármaco diminui gradualmente quando ele é administrado de modo
contínuo ou repetido. Causas:
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-Alteração dos receptores
-Perda de receptores
-Depleção dos mediadores
-Aumento da degradação metabólica
-Adaptação fisiológica
-Extrusão ativa do fármaco.
Dimerização dos GPCR:
A maioria, se não todos os GPCRs, existem como oligômeros
Ex,: GABAB
Receptores constitutivamente ativos:
Ativos na ausência de qualquer agonista
Ex.: receptor da histamina H3
Sinalização Independente das Proteínas G:
Receptor muscarínico M3 e os histamínico H1 são capazes de ativar a PLD
(fosfolipase) através da interação com as ‘small G proteins’ Rhoa e Arf, sem passar pela
proteína G.

Receptores Ligados a Quinases e Correlatos:
Estes receptores medeiam as ações de uma ampla variedade de mediadores
protéicos (fatores de crescimento, citocinas, insulina e leptina).
1-Receptor Tirosina Quinase (TRK): fosforila Tirosina

24

Ex.: fator de crescimento neuronal (NGF)
2-Receptores de Ocitocinas: associados com proteínas intracelulares que tem
atividade tirosina quinase
Ex.: interferons, hormônio do crescimento (GH), eritropoetina e
prolactina.
3-Receptor Guanilato Ciclase: cataliza diretamente a produção de GMPc.
Ex.: Fator Natriurético Atrial
4-Receptor Serina/Treonina Quinase: fosforila os aminoácidos serina e treonina.
Ex.: Fator de Transformação de Crescimento (TGF)
-Funções Biológicas: Controle da divisão, crescimento e diferenciação celulares,
inflamação, reparação tecidual, apoptose, respostas imunológicas e regulação
metabólica
-Estrutura: Apresentam domínios extracelulares e intracelulares (efetores) muito
grandes, cada um constituído com cerca de 400 a 700 resíduos de aminoácidos. Com
uma única hélice transmembrana ligando o domínio externo ao interno. O receptor de
Tirosina Quinase possui uma porção de tirosina incorporada na região intracelular.
No caso do receptor da insulina, o domínio extracelular consiste em um
polipeptídeo separado, que está ligado ao restante por ponte de dissulfeto.
No caso dos receptores de Fatores de Crescimento, consistem em uma única
cadeia longa. Receptores da Citocinas são semelhantes, mas frequentemente diméricos.
*Receptores de Fatores de Crescimento e Insulina a região intracelular possui atividade
tirosinoquinase e incorpora sítios de ligação de ATP. Utilizando a via da Ras/Raf/MAP
quinase.
*Receptores de Citocinas carecem da atividade quinase intrínseca, mas quando ativados
por ligantes associam-se à quinases conhecidas como ‘Jaks’. Utilizando a via Jak/Stat.
-Ligantes: Insulina (estimula a utilização de CHO e síntese protéica), Receptores
Toll (reconhecem LPS), Fator de Crescimento Neuronal (NGF), Fator de Crescimento
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derivado das Plaquetas (PDGF – estimula a sobrevivência, crescimento e a proliferação
de vários tipos de células), Efrinas (angiogênese), entre outros.
*Receptores para Fatores de Crescimento diferenciam-se pela quantidade de domínios
de imunoglobulina no exterior.
*Receptor de Insulina é um dímero e sua ativação se dá por uma mudança
conformacional.
-Transdução de Sinal: envolve uma dimerização dos receptores (junção de dois
destes). Permitindo uma auto-fosforilação dos resíduos de Tirosina. A seguir essas
Tirosinas fosforiladas atuam como sítios de ligação para proteínas intracelulares. Há a
ligação de uma proteína adaptadora (Proteínas de domínio SH2), estas proteínas são
seletivas.
-Mecanismo de Fosforilação: (cascata das quinases):
1- Via Ras/Raf: A proteína de domínio SH2 ao se ligar às tirosinas
fosforiladas do domínio interno do receptor irão ativar uma proteína Ras (está associada
à membrana plasmática), ativando uma cascata de quinases (ocorrendo sucessivas
fosforilações)

começando

pela

ativação

da

Raf

(primeira

sequência

de

serino/treoninoquinase) ativando outras proteínas até chegar na última delas a MAP que
ira ativar fatores de transcrição que irão atuar no núcleo, na transcrição gênica.
*Ras : produto de proto-oncogene, atua como uma proteína G (transmite o sinal, através
da troca de GDP/GTP).
*MAP: proteína ativada por mitógeno

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2- Via Jak/Stat: ocorre a dimerização dos receptores (de ocitocina) com a
ligação da citocina, atraindo uma unidade de Tirosinoquinase (Jak) citossólica, que se
associa ao dímero desses receptores, fosforilando-os.A Jak tem efeito sobre uma família
de fatores de transcrição (Stat). A Stat são proteínas de domínio SH2 que se ligam ao

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complexo receptor-Jak, uma proteína Stat fosforila a outra Stat. Então assim a Stat é
ativada e migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.

Receptores Nucleares:
Uma família de 48 receptores que podem detectar lipídeos e sinais hormonais e
modular a transcrição gênica.
-Receptor Classe I: citossólico
-Receptor Classe II: nuclear
-Classe Híbrida:
-Agonistas: Esteróides (estrógeno, progesterona, andrógenos, glicocorticóides e
mineralocorticóides) e Hormônios (hormônio tireoideano, vitamina D3 e ácido graxos).
*Estes ligantes (agonistas) são todos compostos lipofílicos, que atravessam a membrana
plasmática facilmente.
*10% dos fármacos atuam nestes receptores.
-Funções: Papel vital na sinalização endócrina e regulação metabólica
-Estrutura geral:
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Domínio central o receptor possui uma região no meio da molécula com
60 aminoácidos, constituindo o domínio para ligação do DNA. Esta região
contém duas alças com cerca de 15 resíduos de aminoácidos e essas alças
possuem essa conformação pelo fato de conter dois Zn ++ fazendo uma ponte
entre resíduos de cisteína (Dedos de Zinco – que agem em regiões polindrômicas
do DNA)
*O gene a ser transcrito não é onde se ligam os dedos de Zinco e sim uma região que
está localizada antes do TATAbox.
*O receptor pode ativar ou inativar os fatores de transcrição.
Região N terminal: se liga de maneira independente e abriga AF1
(função de ativação). Região variável, que é responsável pelo controle da transcrição de
genes.
Região de Dobradiça: permite a dimerização e possui capacidade de
ligação ao DNA.
Região C-terminal: ativação dependente de ligante. Região AF-2.

Mais especificamente: 5 regiões (A/B, C, D, E e F)
-A/B: região independente de ligante (Ex.: receptores de testosterona,
estrógeno, glicocorticóides diferem-se entre si nesta região).
-C: região que possui os dedos de Zn
-D: região de articulação (local onde há união entre receptores para
formação do dímero)
-E
-F
-Tipos:
-Receptor Nuclear Classe I: presentes no citoplasma na ausência do
ligante. Formam um complexo com a HSP (HS90 - proteína de choque térmico) e com
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outras proteínas. Operam homodímeros na presença do ligante. São translocados para o
núcleo e agem em modo ‘feedback negativo’ (controlam eventos biológicos).
Homodímero:

GR

GR

GR: receptor para glicocorticóides.

*HS90: proteína que confere estabilidade para o receptor, liga-se na região C e E.
Classificação:

receptores

para

os

hormônios

esteróides

(glicocorticóides e mineralocorticóides) e receptores para estrógeno (ER), progesterona
(PR) e andrógeno (AR).
*Vários genes podem ser regulados por um único ligante.
-Mecanismos Moleculares de ação dos GC:
1- Mecanismo básico de transativação:
-Maquinaria de transcrição operando em nível baixo
-O dímero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se a um ou mais elementos de
resposta aos glicocortícoides (GRE) dentro da seqüência promotora.
-Estimulam a transcrição
2- Mecanismo básico de transrepressão:
-Maquinaria de transcrição é constitutivamente controlada por fatores de
transcrição
-O dímero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se ao elemento de resposta aos
glicocorticóides ‘negativos’ (nGRE).
-O complexo receptor desloca os fatores de transcrição e a resposta é reduzida.
3- Mecanismo Fos/Jun: (oncogênese)
-A transcrição ocorre acelerada com a ligação dos fatores de transcrição Fos/Jun
ao seu sítio regulatório AP-1.
-O dímero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se aos fatores de transcrição.
-O complexo receptor reduz a expressão.
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4- Mecanismo do fator Nuclear kB:
-Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sírio NF kB promovendo a
expressão gênica
-O dímero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se aos fatores de transcrição.
-O complexo receptor impede a transcrição.
- está presente no núcleo e operam como heterodímeros com o receptor
retinóides (RXR). Causam efeitos de feedback positivo, amplificando um efeito
biológico.
*o RXR opera com o RXR formando uma exceção, por ser um homodímero.
Heterodímero:

RXR

ligante

Homodímero:

RXR

RXR

-Características: os ligantes são geralmente lipídicos (Ex.: ácidos
graxos) já presentes em certas quantidades dentro da célula.
-Receptor ativador de proliferação de peroxissomo (PPAR) para ácidos graxos
-Receptor de oxiesterol (LXR) para o colesterol
-Receptor de farnesóides (FXR) para ácido biliar
-Receptor xenobiótico (PXR) para reconhecer substâncias estranhas no
organismo, incluindo fármacos.
*Induzem enzimas que metabolizam drogas como a CYP3A (que metaboliza cerca de
60% de todos os fármacos).
-Classe Híbrida: presente no núcleo e operam heterodímeros com o
receptor retinóide. É utilizado principalmente para ligantes endógenos.
Ex.: Receptor do hormônio da tireóide (TR), receptor para
vitamina D (VDR) e receptor do ácido retinóico (RAR).
Heterodímero:

RXR

TR

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-Mecanismo de Ação: são fatores de transcrição ativados por ligantes e
modificam a transcrição gênica.
Através da ligação do receptor a uma molécula de esteróide ou hormônio,
o receptor muda sua conformação, facilitando a formação de dímeros do receptor. Esses
dímeros ligam-se a seqüências específicas do DNA, conhecidas como ‘elementos
responsivos a hormônios’ situados alguns pares de bases acima dos genes que são
regulados.
Ocorre o aumento da RNA-polimerase e na produção de RNAm dentro
de poucos minutos após a adição do agonista, embora a resposta fisiológica possa levar
horas ou dias para desenvolver-se.
*RNA polimerase: responsável pela transcrição de DNA em RNA.
-Glicocorticóides: aumentam a síntese da ‘Lipocortina’ que inibe a fosfolipase-α2
quebrar fosfolipídeos em ácido araquidônico que é precursor de prostaglandinas e
leucotrienos (fatores de inflamação) assim inibem a inflamação.

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Referências Bibliográficas:
SPINOSA, Helenice de Souza, et al. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária.
4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
RANG, H.P e DALE, M.M.. Farmacologia. 5. Ed. Rio de Janeiro: Elselvier, 2004.
WEBSTER, Cynthia R. L. Farmacologia Clínica em Medicina Veterinária. 1ed. São
Paulo: Roca, 2005.
ANDRADE, Silvia Franco. Manueal de Terapêutica Veterinária. 2 ed. São Paulo:
Roca, 2002.

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