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Vanessa Cunha

Hemostasia e trombose
Vanessa Cunha

Hemostasia: o que é?
• É o conjunto de mecanismos que permite a
fluidez do sangue pelos vasos sanguíneos. Ou
seja, o equilíbrio entre:
Vanessa Cunha

E se estes mecanismos estiverem comprometidos?
Vanessa Cunha

Tríade de Virchow: fatores que culminam
na ativação da cascata de coagulação
Vanessa Cunha

Trombo arterial x Trombo venoso
• Trombo arterial: chamado também de “trombo branco”, é
caracterizado pela presença principalmente de plaquetas em
uma trama de fibrina.

• Trombo venoso: também conhecido como “trombo
vermelho”, contém normalmente mais eritrócitos (hemácias)
do que plaquetas.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
1) Heparina:
Além da Heparina propriamente dita, existem também no
mercado
farmacológico
fragmentos
de
heparina
(enoxaparina e dalteparina), heparina de baixo peso
molecular
(LHMW)
e
pentassacarídeo
sintético
(fondaparinux).
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
Mecanismo de ação

A heparina liga-se a antitrombina III,
alterando sua conformação de forma a aumentar
sua afinidade por serina-proteases. No caso da
heparina, seu efeito maior é sobre a trombina.
Já a heparina de baixo peso molecular
potencializam a ação da trombina sobre o Fator
Xa.
A antitrombina III é responsável por inibir a trombina e outras serinaproteases (como o Fator Xa) através de sua ligação ao sítio ativo de serina.
Vanessa Cunha

Vantagens e desvantagens:
Heparina x LMHW
a) Heparina:
• Vantagens : baixo custo, alta eficiência e fácil reversão do
efeito anticoagulante com protamina.
• Desvantagens: necessária bomba de infusão para
administração
e
monitoramento
laboratorial
e
trombocitopenia induzida por heparina.
b) LMHW:
• Vantagens : menor afinidade pelo fator plaquetário 4
relacionado com a trombocitopenia induzida por heparina,
meia-vida longa, não necessita de monitoramento laboratorial
(não se liga a proteínas plasmáticas) ou de bomba de infusão
para sua administração.
• Desvantagens: custo elevado e ausência de antagonistas
efetivos para reversão do seu efeito anticoagulantes.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
Farmacocinética

Não podem ser administrados via oral; afinal, como são
polissacarídeos, seriam degradados pela amilase no trato
gastrointestial e também a heparina apresenta alto peso molecular –
logo, não seria absorvida.
A administração deve ser intravenosa ou subcutânea.

Efeitos adversos

Hemorragia e trombocitopenia.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
2) Inibidores diretos da trombina
• Hirudina: derivados da saliva da sanguessuga
medicinal (via subcutânea)
• Lepurudina (via intravenosa)
• Bivalirudina (via subcutânea)
• Etexilato de dabigatrana: é um pró-fármaco,
sendo administrado via oral
Efeitos adversos

Sangramentos e anemia.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
3) Antagonista da vitamina K (anticoagulantes
orais):
A vitamina K tem grande importância na
cascata de coagulação, sendo responsável pela
ativação dos fatores II, VII, IX e X.
Mecanismo de ação

A varfarina inibe, portanto, a síntese de
fatores de coagulação dependentes da vitamina K.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo venoso:
ANTICOAGULANTES
Farmacocinética

Administração via oral, tendo seu efeito a
longo prazo. Assim, em casos de trombose venosa,
administra-se também outro anticoagulante de
efeito rápido. Esta prática minimiza a propagação
do trombo e evita a recorrência do
tromboembolismo venoso.
Contra-indicação

Gestantes, alcoolistas e
pessoas com deficiência de vitamina K.

Teratogênico
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
ANTIPLAQUETÁRIOS
1) Aspirina:
Mecanismo de ação

Inibe a síntese de tromboxano A2 pelas plaquetas por
um mecanismo irreversível* no sítio ativo da COX-1.
Efeito no ENDOTÉLIO:
A inibição da COX-1 no endotélio
produz
efeito
pró-agregante
plaquetário, uma vez que impede a
ativação de prostaglandinas (antiagregante).

Efeito nas PLAQUETAS:
A inibição da COX-1 nas
plaquetas bloqueia a síntese de
tromboxano (pró-agregante).

* Mecanismo: acetilação irreversível de um resíduo de serina no sítio ativo da COX-1.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
ANTIPLAQUETÁRIOS
Por que
não causa
efeito próagregante?

A aspirina apresenta maior afinidade pela
ciclooxigenase 1 presente nas plaquetas. Além disso, as
plaquetas não possuem núcleo; logo, não são capazes de
sintetizar o tromboxano A2. Assim, o efeito da aspirina
sobre as plaquetas é muito mais pronunciado.

Efeitos adversos

Em doses muito elevadas pode levar a hepatotoxicidade e problemas no
trato gastrintestinal.
Farmacocinética

Administração via oral
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
ANTIPLAQUETÁRIOS
2) Antagonistas do receptor de ADP (P2Y)
Os representantes desta classe bloqueiam o receptor
P2Y. Este receptor permite a entrada de ADP na célula.
Assim, ocorrem os seguintes fenômenos:
ADP não
consegue entrar
na célula

Assim, não
ocorrerá a
“transformação”
de ADP em ATP

Com isso,
ocorrerá o
aumento dos
níveis de AMPc

Obs: Aumento do AMPc – efeito antiagregante
Aumento do ADP – efeito pró-agregante
Aumento de cálcio – efeito pró-agregante
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
ANTIPLAQUETÁRIOS
a) Ticlopidina: administrada via oral, mas pouco utilizada
devido a seus efeitos adversos: trombocitopenia e
neutropenia.

b) Clopidogrel: é um pró-farmaco, sendo administrado via
oral. Apresenta menores efeitos adversos do que a
Ticlopidina, sendo mais utilizado.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
ANTIPLAQUETÁRIOS
3) Antagonistas do receptor Gp IIB/IIIA
Todas as vias de ativação das plaquetas convergem
para a ativação deste receptor. Assim, o fármaco seria
capaz de inibir todas as vias de ativação plaquetária.
Elevado risco de sangramentos!
a) Tirofibana: não absorvido via oral, apenas injetável
(intravenosa).
Vanessa Cunha

Fibrinólise
• Como ocorre?
1

Ativação do sistema de coagulação leva a ativação do plasminogênio.
Esta última é realizada pelo tPA (ativador de plasminogênio tecidual).

2

O plasminogênio é depositado nos cordões de fibrina dentro do trombo.
Os ativadores de plasminogênio são serina-proteases que se difundem para
o interior do trombo, permitindo a clivagem do plasminogênio em plasmina.

3

A plasmina será responsável pela digestão da fibrinas, fatores de coagulação e
fibrinogênio.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
FIBRINOLÍTICOS
a) Estreptoquinase
É uma proteína extraída de cultura de Estreptococos.
Como pode causar efeito no plasminogênio circulante
no plasma é chamada de não-fibrino específica.

b) Alteplase
É mais ativa ao plasminogênio ligado à fibrina; logo,
é denominada de fibrino específica, atuando de forma
restrita ao local do trombo.
Vanessa Cunha

Tratamento farmacológico para trombo arterial:
FIBRINOLÍTICOS
Farmacocinética

Administração via intravenosa
Efeitos adversos

Sangramentos e acidente vascular cerebral hemorrágico.
No caso da Estreptoquinase podem ocorrer
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Hemostasia e trombose

  • 2. Vanessa Cunha Hemostasia: o que é? • É o conjunto de mecanismos que permite a fluidez do sangue pelos vasos sanguíneos. Ou seja, o equilíbrio entre:
  • 3. Vanessa Cunha E se estes mecanismos estiverem comprometidos?
  • 4. Vanessa Cunha Tríade de Virchow: fatores que culminam na ativação da cascata de coagulação
  • 5. Vanessa Cunha Trombo arterial x Trombo venoso • Trombo arterial: chamado também de “trombo branco”, é caracterizado pela presença principalmente de plaquetas em uma trama de fibrina. • Trombo venoso: também conhecido como “trombo vermelho”, contém normalmente mais eritrócitos (hemácias) do que plaquetas.
  • 6. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES 1) Heparina: Além da Heparina propriamente dita, existem também no mercado farmacológico fragmentos de heparina (enoxaparina e dalteparina), heparina de baixo peso molecular (LHMW) e pentassacarídeo sintético (fondaparinux).
  • 7. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES Mecanismo de ação A heparina liga-se a antitrombina III, alterando sua conformação de forma a aumentar sua afinidade por serina-proteases. No caso da heparina, seu efeito maior é sobre a trombina. Já a heparina de baixo peso molecular potencializam a ação da trombina sobre o Fator Xa. A antitrombina III é responsável por inibir a trombina e outras serinaproteases (como o Fator Xa) através de sua ligação ao sítio ativo de serina.
  • 8. Vanessa Cunha Vantagens e desvantagens: Heparina x LMHW a) Heparina: • Vantagens : baixo custo, alta eficiência e fácil reversão do efeito anticoagulante com protamina. • Desvantagens: necessária bomba de infusão para administração e monitoramento laboratorial e trombocitopenia induzida por heparina. b) LMHW: • Vantagens : menor afinidade pelo fator plaquetário 4 relacionado com a trombocitopenia induzida por heparina, meia-vida longa, não necessita de monitoramento laboratorial (não se liga a proteínas plasmáticas) ou de bomba de infusão para sua administração. • Desvantagens: custo elevado e ausência de antagonistas efetivos para reversão do seu efeito anticoagulantes.
  • 9. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES Farmacocinética Não podem ser administrados via oral; afinal, como são polissacarídeos, seriam degradados pela amilase no trato gastrointestial e também a heparina apresenta alto peso molecular – logo, não seria absorvida. A administração deve ser intravenosa ou subcutânea. Efeitos adversos Hemorragia e trombocitopenia.
  • 10. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES 2) Inibidores diretos da trombina • Hirudina: derivados da saliva da sanguessuga medicinal (via subcutânea) • Lepurudina (via intravenosa) • Bivalirudina (via subcutânea) • Etexilato de dabigatrana: é um pró-fármaco, sendo administrado via oral Efeitos adversos Sangramentos e anemia.
  • 11. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES 3) Antagonista da vitamina K (anticoagulantes orais): A vitamina K tem grande importância na cascata de coagulação, sendo responsável pela ativação dos fatores II, VII, IX e X. Mecanismo de ação A varfarina inibe, portanto, a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K.
  • 12. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo venoso: ANTICOAGULANTES Farmacocinética Administração via oral, tendo seu efeito a longo prazo. Assim, em casos de trombose venosa, administra-se também outro anticoagulante de efeito rápido. Esta prática minimiza a propagação do trombo e evita a recorrência do tromboembolismo venoso. Contra-indicação Gestantes, alcoolistas e pessoas com deficiência de vitamina K. Teratogênico
  • 13. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: ANTIPLAQUETÁRIOS 1) Aspirina: Mecanismo de ação Inibe a síntese de tromboxano A2 pelas plaquetas por um mecanismo irreversível* no sítio ativo da COX-1. Efeito no ENDOTÉLIO: A inibição da COX-1 no endotélio produz efeito pró-agregante plaquetário, uma vez que impede a ativação de prostaglandinas (antiagregante). Efeito nas PLAQUETAS: A inibição da COX-1 nas plaquetas bloqueia a síntese de tromboxano (pró-agregante). * Mecanismo: acetilação irreversível de um resíduo de serina no sítio ativo da COX-1.
  • 14. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: ANTIPLAQUETÁRIOS Por que não causa efeito próagregante? A aspirina apresenta maior afinidade pela ciclooxigenase 1 presente nas plaquetas. Além disso, as plaquetas não possuem núcleo; logo, não são capazes de sintetizar o tromboxano A2. Assim, o efeito da aspirina sobre as plaquetas é muito mais pronunciado. Efeitos adversos Em doses muito elevadas pode levar a hepatotoxicidade e problemas no trato gastrintestinal. Farmacocinética Administração via oral
  • 15. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: ANTIPLAQUETÁRIOS 2) Antagonistas do receptor de ADP (P2Y) Os representantes desta classe bloqueiam o receptor P2Y. Este receptor permite a entrada de ADP na célula. Assim, ocorrem os seguintes fenômenos: ADP não consegue entrar na célula Assim, não ocorrerá a “transformação” de ADP em ATP Com isso, ocorrerá o aumento dos níveis de AMPc Obs: Aumento do AMPc – efeito antiagregante Aumento do ADP – efeito pró-agregante Aumento de cálcio – efeito pró-agregante
  • 16. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: ANTIPLAQUETÁRIOS a) Ticlopidina: administrada via oral, mas pouco utilizada devido a seus efeitos adversos: trombocitopenia e neutropenia. b) Clopidogrel: é um pró-farmaco, sendo administrado via oral. Apresenta menores efeitos adversos do que a Ticlopidina, sendo mais utilizado.
  • 17. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: ANTIPLAQUETÁRIOS 3) Antagonistas do receptor Gp IIB/IIIA Todas as vias de ativação das plaquetas convergem para a ativação deste receptor. Assim, o fármaco seria capaz de inibir todas as vias de ativação plaquetária. Elevado risco de sangramentos! a) Tirofibana: não absorvido via oral, apenas injetável (intravenosa).
  • 18. Vanessa Cunha Fibrinólise • Como ocorre? 1 Ativação do sistema de coagulação leva a ativação do plasminogênio. Esta última é realizada pelo tPA (ativador de plasminogênio tecidual). 2 O plasminogênio é depositado nos cordões de fibrina dentro do trombo. Os ativadores de plasminogênio são serina-proteases que se difundem para o interior do trombo, permitindo a clivagem do plasminogênio em plasmina. 3 A plasmina será responsável pela digestão da fibrinas, fatores de coagulação e fibrinogênio.
  • 19. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: FIBRINOLÍTICOS a) Estreptoquinase É uma proteína extraída de cultura de Estreptococos. Como pode causar efeito no plasminogênio circulante no plasma é chamada de não-fibrino específica. b) Alteplase É mais ativa ao plasminogênio ligado à fibrina; logo, é denominada de fibrino específica, atuando de forma restrita ao local do trombo.
  • 20. Vanessa Cunha Tratamento farmacológico para trombo arterial: FIBRINOLÍTICOS Farmacocinética Administração via intravenosa Efeitos adversos Sangramentos e acidente vascular cerebral hemorrágico. No caso da Estreptoquinase podem ocorrer hipersensibilidade. Observação Não são utilizados para profilaxia do trombo reações de