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Relatório Teórico
Biologia Molecular e Celular
Aula 7
Química Industrial 1º Ano
2017/2018
GUSTAVO PINHO MAIA 2
Índice
Sinalização...................................................................................................................................................... 3
Visão Geral.................................................................................................................................................. 3
Moléculas Sinalizadoras ....................................................................................................................... 4
Sinalização Endócrina....................................................................................................................... 6
Sinalização Parácrina........................................................................................................................ 6
Sinalização Autócrina........................................................................................................................ 7
Sinalização Neuronal......................................................................................................................... 7
Sinalização Por Contacto.................................................................................................................. 8
Recetores Membranares ...................................................................................................................... 8
Recetores Associados A Canais Iónicos...................................................................................... 9
Recetores Associados Á Proteína G (Recetor de 7 Hélices)...............................................10
Recetores Associados A Enzimas................................................................................................13
Recetores Intracelulares....................................................................................................................17
GUSTAVO PINHO MAIA 3
Sinalização
A sinalização celular faz parte de um complexo sistema de comunicação que governa e
coordena as atividades e funções celulares. A habilidade que as células possuem em
perceber e corretamente responder ao seu ambiente envolvente, forma a base do
desenvolvimento, da reparação de tecidos, da imunidade e de outras funções de
homeostasia em tecidos.
Visão Geral
GUSTAVO PINHO MAIA 4
Comunicação celular através de sinais extracelulares (moléculas sinalizadoras ou ligandos),
envolve:
1. Síntese de molécula sinalizadora
2. Libertação da molécula sinalizadora
3. Transporte da molécula sinalizadora até á célula alvo
4. Deteção da molécula sinalizadora por um recetor especifico
5. Integração dos sinais
6. Resposta biológica (metabolismo, proliferação, sobrevivência, diferenciação)
7. Terminação do sinal
Moléculas Sinalizadoras
As diversas moléculas sinalizadoras são:
• Proteínas
• Péptidos
• Aminoácidos
• Aminas biogénicas
• Lípidos
• Esteróides
• Gases
Sendo:
• Hormonas (Ex.: Prolactina, hormona de crescimento, estrogénios, insulina, glucagon,
adrenalina, noradrenalina)
• Mediadores Locais: Secretados para o fluido extracelular (Ex.: Óxido nítrico, fatores
de crescimento (IGF, EGF, NGF, PDGF, citosinas)
GUSTAVO PINHO MAIA 5
• Neurotransmissores: Secretados pelas células nervosas (Ex.: Acetilcolina,
dopamina)
Nota
Por vezes um ligando pode pertencer a mais que uma categoria
As moléculas sinalizadoras podem ser:
• Hidrofílicas: Grande afinidade a água pouca a gordura, logo as moléculas
sinalizadoras não atravessam a membrana (Ex.: Hormonas proteicas, fatores de
crescimento, neurotransmissores).
• Hidrofóbicas: Grande afinidade a gordura pouca a água logo as moléculas
sinalizadoras atravessam a membrana (Ex.: Hormonas esteróides).
Nota:
Moléculas derivadas de eicosanóides (que são hidrofóbicas), não atravessam a membrana
celular.
Em animais, a sinalização por moléculas extracelulares solúveis pode ser classificada com
base na distância entre o local de síntese e o local onde atua. Para além disso, algumas
proteínas ligadas á membrana atuam como sinais químicos.
Sendo assim existem os diversos tipos de sinalização:
• Sinalização Endócrina
• Sinalização Parácrina
GUSTAVO PINHO MAIA 6
• Sinalização Autócrina
• Sinalização Neuronal
• Sinalização Por Contacto
Sinalização Endócrina
A molécula sinalizadora age na célula alvo
distante do sítio de síntese. Moléculas
sinalizadoras, chamadas hormonas atuam
em órgãos distantes do local de síntese
(órgãos endócrinos).
Sinalização Parácrina
As moléculas sinalizadoras secretadas pela célula afetam células alvo que estão próximas.
Mediadores locais (Ex.: Fatores de Crescimento) podem atuar desta forma.
GUSTAVO PINHO MAIA 7
Sinalização Autócrina
As células respondem a moléculas sinalizadoras secretadas por elas próprias. Alguns
mediadores locais atuam desta forma para estimularem o próprio crescimento e
proliferação.
Sinalização Neuronal
Os sinais neuronais são transmitidos ao longo dos axónios para as células-alvo distantes.
As moléculas sinalizadoras secretadas pelos neurónios são designadas por
neurotransmissores (Ex.: Acetilcolina).
GUSTAVO PINHO MAIA 8
Sinalização Por Contacto
A molécula sinalizadora e o seu
recetor encontram-se na membrana
plasmática (proteínas integrais ou
intrínsecas).
Recetores Membranares
As células usam diversas famílias de recetores para detetarem e responderem a uma
grande variedade de estímulos físicos e químicos. Existem três tipos de recetores
membranares:
• Recetores associados a canais iónicos
• Recetores acoplados a proteína G (recetor de 7 hélices)
• Recetores associados a enzimas
GUSTAVO PINHO MAIA 9
Recetores Associados A Canais Iónicos
Quando a molécula sinalizadora se “liga” ao recetor, ativam o mesmo, fazendo com que
polarizem ou despolarizem, assim aumentando ou diminuindo a resposta, pois passarão a
permitir ou impedir a passagem de iões.
Quando os recetores de canal são ativados, existe uma mudança na conformação das
proteínas que compõem o canal iónico, permitindo ou impedindo a passagem de iões.
Tipicamente, são os recetores sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos. Os
exemplos incluem o recetor nicotínico de acetilcolina, o recetor GABAA e os recetores de
glutamato dos tipos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil4-
isooxazolpropionato) e cainato.
GUSTAVO PINHO MAIA 10
Recetores Associados Á Proteína G (Recetor de 7 Hélices)
Recetores acoplados às proteínas G são uma grande família proteica de recetores
transmembranas que captam sinais extracelulares e ativam vias de transdução de sinal no
interior da célula. Este tipo de recetores apenas é encontrado nos eucariotas, como é o caso
das leveduras, plantas, coanoflagelados e animais.
Os recetores acoplados a proteínas G compõe um sistema de transdução de sinal junto a
proteína G de uma variedade de sinais como neurotransmissores, fatores de crescimento,
odorantes e fotões de luz e hormônios. Quando ativados, estes recetores atuam em
conjunto com proteínas citosólicas (conhecidas como proteínas G) traduzindo o sinal do
meio extracelular para o meio intracelular.
A proteína G apresenta sete α-hélices que transpassam a membrana celular, expondo a
região amino-terminal (N-terminal) e três alças de interligação (EL1, EL2 e EL3) no meio
extracelular, e a região carboxi-terminal (Cterminal) juntamente com outras três alças de
interligação (CL1, CL2 e CL3), no meio intracelular.
GUSTAVO PINHO MAIA 11
As proteínas G são formadas por três subunidades: α, β e γ. No estado não-estimulado,
a subunidade αpossui GDP e a proteína G está inativa. Quando um recetor associado é
ativado, ele atua como um fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) e induz a
subunidade α a libertar GDP, permitindo que o GTP se ligue no seu lugar. Essa troca causa
uma grande mudança conformacional na proteína G, ativando-a. A troca de GDP por GTP,
ativa tanto a subunidade α quanto o complexo β e γ e ambos podem regular a atividade
de proteínas-alvo na membrana plasmática. O recetor permanece ativo enquanto a
molécula sinal extracelular estiver ligada a ele, podendo, por isso, catalisar a ativação de
muitas moléculas de proteína G, as quais se dissociam do recetor logo que são ativadas.
Existem 2 tipos principais de proteínas G:
• Proteína G estimuladora (Gs)
• Proteína G inibidora (Gi)
Proteína G estimuladora (Gs)
Liga-se ao recetor Betadrenégico que ativa uma enzima de membrana chamada de adenilil-
ciclase. Esta tem a capacidade de transformar o ATP em cAMP (AMP cíclico), sendo este
um segundo mensageiro.
Proteína G inibidora (Gi)
Liga-se ao recetor alfadrenégico inibindo a adenilil-ciclase. Esta proteína atua
principalmente como reguladora direta de canais iónicos.
GUSTAVO PINHO MAIA 12
Resumindo:
• Sete α-hélices transmembranares
• Usam proteínas ligantes de GTP (proteínas G)
• Moléculas sinalizadoras: adrenalina, acetilcolina, fotões, LH, FSH, etc
• A fosforilação na região C-terminal do recetor cria um local de ligação para a
arrestina, que bloqueia interações com proteínas G
Os recetores associados á proteína G (GPCRs) ativam ou inativam, indiretamente, via
proteínas G, as enzimas ligadas á membrana plasmática e aos canais iónicos. Quando
estimulada por um recetor ativado, a proteína G se disassocia em uma subunidade αe nas
subunidades βe γ, as quais regulam diretamente a atividade de proteínas-alvo na
membrana plasmática. Alguns GPCRs tanto ativam como inativam a adenilil-ciclase,
alterando, dessa forma, a concentração intracelular do pequeno mediado cAMP. Outros
ativam a fosfolipase C especifica para fosfoinositideos (PLC β ), que hidrolisa o
fosfatidilinositol 4,5-bi-fosfato (PI(4,5)P2) com a geração de dois mediadores intracelulares
pequenos. Um deles é o inositol 1,2,5-trifosfato (IP3) que liberta 𝐶𝑎2+
do reticulo
endoplasmático, aumentando, assim, a concentração do ião no citosol O outro é o
diacilglicerol, que permanece na membrana plasmática e ativa a proteína cinase C (PKC).
Um aumento dos níveis tanto de cAMP como de 𝐶𝑎2+
afeta as células, principalmente por
estimular, respetivamente, a proteína cinase A (PKA) e as proteínas cinases dependentes
do complexo 𝐶𝑎2+
/calmodulina (CaM-cinases).
A PKC, a PKA e a CaM-cinase fosforilam serinas e treoninas de proteínas-alvo especificas,
alterando assim, a atividade dessas proteínas. Cada tipo de célula possui grupos
característicos de proteínas-alvo reguladas dessa forma, permitindo que a célula tenha sua
própria resposta aos mediadores intracelulares. As cascatas de sinalização intracelulares
GUSTAVO PINHO MAIA 13
ativadas pelos GPCRs permitem que as respostas sejam bastantes amplificadas, de forma
que muitas proteínas-alvo são alteradas para cada molécula-sinal extracelular ligada ao
seu recetor.
As respostas mediadas pelos GPCRs desaparecem rapidamente, quando o sinal
extracelular é removido. Assim, a subunidade αda proteína G é estimulada por sua
proteína-alvo, ou por um RGS (regulador de sinalização da proteína G), ao se autoinativar
pela hidrólise do GTP ligado a ela. O IP3 é desfosforilado rapidamente por um lipídeo-
fosfatase (ou fosforilado por uma cinase), os nucleotídeos cíclicos são hidrolisados pelas
fosfodiésteres, o 𝐶𝑎2+
é bombeado rapidamente para fora do citosol, e as proteínas
fosforiladas são desfosforiladas por proteínas-fosfatases. Os próprios GPCRs ativados são
fosforilados pelas GRKs (cinases de GPCRs), desencadeando a ligação da arrestina, o que
os desacopla das proteínas G e promove a sua endocitose, resultando em dessensibilização
ou em sinalização constante via proteínas sinalizadoras recrutadas pela arrestina.
Recetores Associados A Enzimas
São proteínas transmembranares com o seu domínio de interação com o ligante localizado
na superfície externa da membrana plasmática. Seu domínio citosólico, entretanto, em vez
de estar associado a uma proteína G trimérica, associa-se diretamente a uma enzima, ou
tem atividade enzimática intrínseca. Cada subunidade dos recetores associados a enzimas
possui apenas um segmento transmembranar. Existem seis classes de recetores
associados a enzimas:
• Recetores tirosina-cinases: fosforilam tirosinas especificas próprias e em um
pequeno grupo de proteínas sinalizadoras intracelulares.
GUSTAVO PINHO MAIA 14
• Recetores associados á tirosina-cinase: não têm atividade enzimática intrínseca,
mas recrutam, diretamente, proteínas tirosina-cinases citoplasmáticas para
transmitir o sinal.
• Recetores serinatreonina-cinases: fosforilam serinas ou treoninas especificas
próprias e em proteínas reguladoras gênicas latentes, com as quais se associam.
• Recetores associados á histidina-cinase: ativam uma via de sinalização de dois
componentes na qual a cinase fosforila suas próprias histidinas e transfere o fosfato
imediatamente para uma segunda proteína sinalizadora intracelular.
• Recetores guanilil-cinases: catalisa, diretamente, a produção de cGMP no citosol, o
qual atua como um mediador intracelular pequeno da mesma maneira que o cAMP.
• Tirosinas-fosfatases: similares a recetor removem grupos fosfato de tirosinas de
proteínas sinalizadoras
Recetores Associados A Enzimas: Atividade Tirosina Cinase Intrínseca
São proteínas responsáveis pela fosforilação de substratos proteicos, como por exemplo,
enzimas. O papel das PTKs na transdução de sinais é central, pois elas atuam como um
ponto de apoio na rede de moléculas sinalizadoras independentes, cuja função é a
regulação da expressão gênica. As PTKs estão relacionadas a diversos processos
fundamentais, como a proliferação, diferenciação, mobilidade e sobrevivência ou morte
celular.
As PTKs podem ser divididas em duas famílias:
• As proteínas cinases recetoras: (Ex.: o recetor de insulina e os diversos recetores do
fator de crescimento)
GUSTAVO PINHO MAIA 15
• Proteínas cinases não-recetoras (Ex.: As proteínas Src, Jak, Abl, Fak, Fps, Csk, Syk
e Btk).
Estes recetores, como dito, são ativados por muitos fatores de crescimento. Todos estes
recetores são constituídos por um domínio extracelular (Terminal -NH2), um domínio
citoplasmático (Terminal -COOH) e um único domínio transmembranar (α-hélice).
A ligação do ligando induz dimerização do recetor, permitindo a sua ativação. Domínios
cinase citoplasmáticos de um par de recetores ativam-se um ao outro (transfosforilação),
criando locais de fosfotirosina para a ligação de proteínas efetoras (Ex.: Fosfolipase C) ou
proteínas adaptadoras com domínios SH2. Após a ativação, o recetor é removido da
membrana por endocitose.
Recetores Associados A Enzimas: Acoplados A Enzimas Tirosina-Cinase (recetores da
citosinas)
As citosinas são uma diversa família de hormonas proteicas e fatores de crescimento (Ex.:
Hormona de crescimento, eritropoietina). São homodímeros ou heterodímeros e possuem
apenas um único segmento transmembranar.
GUSTAVO PINHO MAIA 16
Domínios citoplasmáticos (C-terminal) não possuem atividade enzimática, mas ligam-se a
diversas enzimas tirosina-cinase, chamadas JAKs.
A ligação do ligando induz alterações conformacionais e dimerização do recetor. A
proximidade dos domínios citoplasmáticos permite a ligação das enzimas JAK para
ativarem-se um ao outro por transfosforilação.
GUSTAVO PINHO MAIA 17
As proteínas STAT contendo domínios SH2 ligam-se a resíduos de fosfotirosina sendo
também fosforiladas pelas JAKs. Após a fosforilação ocorre dimerização das proteínas
STAR e desloca-se para o núcleo e atua como um fator de transcrição.
Recetores Intracelulares
Recetores intracelulares são recetores localizados dentro da célula em vez de na membrana
plasmática. Estes recetores pertencem á super-familia dos recetores nucleares atuando
como fatores de transcrição que contêm domínios de ligação ao ligando e ao DNA. A ligação
do ligando induz em alterações conformacionais e dimerização do recetor.
Os principais ligandos são as hormonas esteroides que são sintetizadas a partir do
colesterol (Ex.: corsitol, testosterona, estrogénios), pois são lipossolúveis, ou seja,
conseguem atravessar a membrana plasmática.

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Biologia Molecular e Celular - Aula 7

  • 1. Relatório Teórico Biologia Molecular e Celular Aula 7 Química Industrial 1º Ano 2017/2018
  • 2. GUSTAVO PINHO MAIA 2 Índice Sinalização...................................................................................................................................................... 3 Visão Geral.................................................................................................................................................. 3 Moléculas Sinalizadoras ....................................................................................................................... 4 Sinalização Endócrina....................................................................................................................... 6 Sinalização Parácrina........................................................................................................................ 6 Sinalização Autócrina........................................................................................................................ 7 Sinalização Neuronal......................................................................................................................... 7 Sinalização Por Contacto.................................................................................................................. 8 Recetores Membranares ...................................................................................................................... 8 Recetores Associados A Canais Iónicos...................................................................................... 9 Recetores Associados Á Proteína G (Recetor de 7 Hélices)...............................................10 Recetores Associados A Enzimas................................................................................................13 Recetores Intracelulares....................................................................................................................17
  • 3. GUSTAVO PINHO MAIA 3 Sinalização A sinalização celular faz parte de um complexo sistema de comunicação que governa e coordena as atividades e funções celulares. A habilidade que as células possuem em perceber e corretamente responder ao seu ambiente envolvente, forma a base do desenvolvimento, da reparação de tecidos, da imunidade e de outras funções de homeostasia em tecidos. Visão Geral
  • 4. GUSTAVO PINHO MAIA 4 Comunicação celular através de sinais extracelulares (moléculas sinalizadoras ou ligandos), envolve: 1. Síntese de molécula sinalizadora 2. Libertação da molécula sinalizadora 3. Transporte da molécula sinalizadora até á célula alvo 4. Deteção da molécula sinalizadora por um recetor especifico 5. Integração dos sinais 6. Resposta biológica (metabolismo, proliferação, sobrevivência, diferenciação) 7. Terminação do sinal Moléculas Sinalizadoras As diversas moléculas sinalizadoras são: • Proteínas • Péptidos • Aminoácidos • Aminas biogénicas • Lípidos • Esteróides • Gases Sendo: • Hormonas (Ex.: Prolactina, hormona de crescimento, estrogénios, insulina, glucagon, adrenalina, noradrenalina) • Mediadores Locais: Secretados para o fluido extracelular (Ex.: Óxido nítrico, fatores de crescimento (IGF, EGF, NGF, PDGF, citosinas)
  • 5. GUSTAVO PINHO MAIA 5 • Neurotransmissores: Secretados pelas células nervosas (Ex.: Acetilcolina, dopamina) Nota Por vezes um ligando pode pertencer a mais que uma categoria As moléculas sinalizadoras podem ser: • Hidrofílicas: Grande afinidade a água pouca a gordura, logo as moléculas sinalizadoras não atravessam a membrana (Ex.: Hormonas proteicas, fatores de crescimento, neurotransmissores). • Hidrofóbicas: Grande afinidade a gordura pouca a água logo as moléculas sinalizadoras atravessam a membrana (Ex.: Hormonas esteróides). Nota: Moléculas derivadas de eicosanóides (que são hidrofóbicas), não atravessam a membrana celular. Em animais, a sinalização por moléculas extracelulares solúveis pode ser classificada com base na distância entre o local de síntese e o local onde atua. Para além disso, algumas proteínas ligadas á membrana atuam como sinais químicos. Sendo assim existem os diversos tipos de sinalização: • Sinalização Endócrina • Sinalização Parácrina
  • 6. GUSTAVO PINHO MAIA 6 • Sinalização Autócrina • Sinalização Neuronal • Sinalização Por Contacto Sinalização Endócrina A molécula sinalizadora age na célula alvo distante do sítio de síntese. Moléculas sinalizadoras, chamadas hormonas atuam em órgãos distantes do local de síntese (órgãos endócrinos). Sinalização Parácrina As moléculas sinalizadoras secretadas pela célula afetam células alvo que estão próximas. Mediadores locais (Ex.: Fatores de Crescimento) podem atuar desta forma.
  • 7. GUSTAVO PINHO MAIA 7 Sinalização Autócrina As células respondem a moléculas sinalizadoras secretadas por elas próprias. Alguns mediadores locais atuam desta forma para estimularem o próprio crescimento e proliferação. Sinalização Neuronal Os sinais neuronais são transmitidos ao longo dos axónios para as células-alvo distantes. As moléculas sinalizadoras secretadas pelos neurónios são designadas por neurotransmissores (Ex.: Acetilcolina).
  • 8. GUSTAVO PINHO MAIA 8 Sinalização Por Contacto A molécula sinalizadora e o seu recetor encontram-se na membrana plasmática (proteínas integrais ou intrínsecas). Recetores Membranares As células usam diversas famílias de recetores para detetarem e responderem a uma grande variedade de estímulos físicos e químicos. Existem três tipos de recetores membranares: • Recetores associados a canais iónicos • Recetores acoplados a proteína G (recetor de 7 hélices) • Recetores associados a enzimas
  • 9. GUSTAVO PINHO MAIA 9 Recetores Associados A Canais Iónicos Quando a molécula sinalizadora se “liga” ao recetor, ativam o mesmo, fazendo com que polarizem ou despolarizem, assim aumentando ou diminuindo a resposta, pois passarão a permitir ou impedir a passagem de iões. Quando os recetores de canal são ativados, existe uma mudança na conformação das proteínas que compõem o canal iónico, permitindo ou impedindo a passagem de iões. Tipicamente, são os recetores sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos. Os exemplos incluem o recetor nicotínico de acetilcolina, o recetor GABAA e os recetores de glutamato dos tipos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil4- isooxazolpropionato) e cainato.
  • 10. GUSTAVO PINHO MAIA 10 Recetores Associados Á Proteína G (Recetor de 7 Hélices) Recetores acoplados às proteínas G são uma grande família proteica de recetores transmembranas que captam sinais extracelulares e ativam vias de transdução de sinal no interior da célula. Este tipo de recetores apenas é encontrado nos eucariotas, como é o caso das leveduras, plantas, coanoflagelados e animais. Os recetores acoplados a proteínas G compõe um sistema de transdução de sinal junto a proteína G de uma variedade de sinais como neurotransmissores, fatores de crescimento, odorantes e fotões de luz e hormônios. Quando ativados, estes recetores atuam em conjunto com proteínas citosólicas (conhecidas como proteínas G) traduzindo o sinal do meio extracelular para o meio intracelular. A proteína G apresenta sete α-hélices que transpassam a membrana celular, expondo a região amino-terminal (N-terminal) e três alças de interligação (EL1, EL2 e EL3) no meio extracelular, e a região carboxi-terminal (Cterminal) juntamente com outras três alças de interligação (CL1, CL2 e CL3), no meio intracelular.
  • 11. GUSTAVO PINHO MAIA 11 As proteínas G são formadas por três subunidades: α, β e γ. No estado não-estimulado, a subunidade αpossui GDP e a proteína G está inativa. Quando um recetor associado é ativado, ele atua como um fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) e induz a subunidade α a libertar GDP, permitindo que o GTP se ligue no seu lugar. Essa troca causa uma grande mudança conformacional na proteína G, ativando-a. A troca de GDP por GTP, ativa tanto a subunidade α quanto o complexo β e γ e ambos podem regular a atividade de proteínas-alvo na membrana plasmática. O recetor permanece ativo enquanto a molécula sinal extracelular estiver ligada a ele, podendo, por isso, catalisar a ativação de muitas moléculas de proteína G, as quais se dissociam do recetor logo que são ativadas. Existem 2 tipos principais de proteínas G: • Proteína G estimuladora (Gs) • Proteína G inibidora (Gi) Proteína G estimuladora (Gs) Liga-se ao recetor Betadrenégico que ativa uma enzima de membrana chamada de adenilil- ciclase. Esta tem a capacidade de transformar o ATP em cAMP (AMP cíclico), sendo este um segundo mensageiro. Proteína G inibidora (Gi) Liga-se ao recetor alfadrenégico inibindo a adenilil-ciclase. Esta proteína atua principalmente como reguladora direta de canais iónicos.
  • 12. GUSTAVO PINHO MAIA 12 Resumindo: • Sete α-hélices transmembranares • Usam proteínas ligantes de GTP (proteínas G) • Moléculas sinalizadoras: adrenalina, acetilcolina, fotões, LH, FSH, etc • A fosforilação na região C-terminal do recetor cria um local de ligação para a arrestina, que bloqueia interações com proteínas G Os recetores associados á proteína G (GPCRs) ativam ou inativam, indiretamente, via proteínas G, as enzimas ligadas á membrana plasmática e aos canais iónicos. Quando estimulada por um recetor ativado, a proteína G se disassocia em uma subunidade αe nas subunidades βe γ, as quais regulam diretamente a atividade de proteínas-alvo na membrana plasmática. Alguns GPCRs tanto ativam como inativam a adenilil-ciclase, alterando, dessa forma, a concentração intracelular do pequeno mediado cAMP. Outros ativam a fosfolipase C especifica para fosfoinositideos (PLC β ), que hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5-bi-fosfato (PI(4,5)P2) com a geração de dois mediadores intracelulares pequenos. Um deles é o inositol 1,2,5-trifosfato (IP3) que liberta 𝐶𝑎2+ do reticulo endoplasmático, aumentando, assim, a concentração do ião no citosol O outro é o diacilglicerol, que permanece na membrana plasmática e ativa a proteína cinase C (PKC). Um aumento dos níveis tanto de cAMP como de 𝐶𝑎2+ afeta as células, principalmente por estimular, respetivamente, a proteína cinase A (PKA) e as proteínas cinases dependentes do complexo 𝐶𝑎2+ /calmodulina (CaM-cinases). A PKC, a PKA e a CaM-cinase fosforilam serinas e treoninas de proteínas-alvo especificas, alterando assim, a atividade dessas proteínas. Cada tipo de célula possui grupos característicos de proteínas-alvo reguladas dessa forma, permitindo que a célula tenha sua própria resposta aos mediadores intracelulares. As cascatas de sinalização intracelulares
  • 13. GUSTAVO PINHO MAIA 13 ativadas pelos GPCRs permitem que as respostas sejam bastantes amplificadas, de forma que muitas proteínas-alvo são alteradas para cada molécula-sinal extracelular ligada ao seu recetor. As respostas mediadas pelos GPCRs desaparecem rapidamente, quando o sinal extracelular é removido. Assim, a subunidade αda proteína G é estimulada por sua proteína-alvo, ou por um RGS (regulador de sinalização da proteína G), ao se autoinativar pela hidrólise do GTP ligado a ela. O IP3 é desfosforilado rapidamente por um lipídeo- fosfatase (ou fosforilado por uma cinase), os nucleotídeos cíclicos são hidrolisados pelas fosfodiésteres, o 𝐶𝑎2+ é bombeado rapidamente para fora do citosol, e as proteínas fosforiladas são desfosforiladas por proteínas-fosfatases. Os próprios GPCRs ativados são fosforilados pelas GRKs (cinases de GPCRs), desencadeando a ligação da arrestina, o que os desacopla das proteínas G e promove a sua endocitose, resultando em dessensibilização ou em sinalização constante via proteínas sinalizadoras recrutadas pela arrestina. Recetores Associados A Enzimas São proteínas transmembranares com o seu domínio de interação com o ligante localizado na superfície externa da membrana plasmática. Seu domínio citosólico, entretanto, em vez de estar associado a uma proteína G trimérica, associa-se diretamente a uma enzima, ou tem atividade enzimática intrínseca. Cada subunidade dos recetores associados a enzimas possui apenas um segmento transmembranar. Existem seis classes de recetores associados a enzimas: • Recetores tirosina-cinases: fosforilam tirosinas especificas próprias e em um pequeno grupo de proteínas sinalizadoras intracelulares.
  • 14. GUSTAVO PINHO MAIA 14 • Recetores associados á tirosina-cinase: não têm atividade enzimática intrínseca, mas recrutam, diretamente, proteínas tirosina-cinases citoplasmáticas para transmitir o sinal. • Recetores serinatreonina-cinases: fosforilam serinas ou treoninas especificas próprias e em proteínas reguladoras gênicas latentes, com as quais se associam. • Recetores associados á histidina-cinase: ativam uma via de sinalização de dois componentes na qual a cinase fosforila suas próprias histidinas e transfere o fosfato imediatamente para uma segunda proteína sinalizadora intracelular. • Recetores guanilil-cinases: catalisa, diretamente, a produção de cGMP no citosol, o qual atua como um mediador intracelular pequeno da mesma maneira que o cAMP. • Tirosinas-fosfatases: similares a recetor removem grupos fosfato de tirosinas de proteínas sinalizadoras Recetores Associados A Enzimas: Atividade Tirosina Cinase Intrínseca São proteínas responsáveis pela fosforilação de substratos proteicos, como por exemplo, enzimas. O papel das PTKs na transdução de sinais é central, pois elas atuam como um ponto de apoio na rede de moléculas sinalizadoras independentes, cuja função é a regulação da expressão gênica. As PTKs estão relacionadas a diversos processos fundamentais, como a proliferação, diferenciação, mobilidade e sobrevivência ou morte celular. As PTKs podem ser divididas em duas famílias: • As proteínas cinases recetoras: (Ex.: o recetor de insulina e os diversos recetores do fator de crescimento)
  • 15. GUSTAVO PINHO MAIA 15 • Proteínas cinases não-recetoras (Ex.: As proteínas Src, Jak, Abl, Fak, Fps, Csk, Syk e Btk). Estes recetores, como dito, são ativados por muitos fatores de crescimento. Todos estes recetores são constituídos por um domínio extracelular (Terminal -NH2), um domínio citoplasmático (Terminal -COOH) e um único domínio transmembranar (α-hélice). A ligação do ligando induz dimerização do recetor, permitindo a sua ativação. Domínios cinase citoplasmáticos de um par de recetores ativam-se um ao outro (transfosforilação), criando locais de fosfotirosina para a ligação de proteínas efetoras (Ex.: Fosfolipase C) ou proteínas adaptadoras com domínios SH2. Após a ativação, o recetor é removido da membrana por endocitose. Recetores Associados A Enzimas: Acoplados A Enzimas Tirosina-Cinase (recetores da citosinas) As citosinas são uma diversa família de hormonas proteicas e fatores de crescimento (Ex.: Hormona de crescimento, eritropoietina). São homodímeros ou heterodímeros e possuem apenas um único segmento transmembranar.
  • 16. GUSTAVO PINHO MAIA 16 Domínios citoplasmáticos (C-terminal) não possuem atividade enzimática, mas ligam-se a diversas enzimas tirosina-cinase, chamadas JAKs. A ligação do ligando induz alterações conformacionais e dimerização do recetor. A proximidade dos domínios citoplasmáticos permite a ligação das enzimas JAK para ativarem-se um ao outro por transfosforilação.
  • 17. GUSTAVO PINHO MAIA 17 As proteínas STAT contendo domínios SH2 ligam-se a resíduos de fosfotirosina sendo também fosforiladas pelas JAKs. Após a fosforilação ocorre dimerização das proteínas STAR e desloca-se para o núcleo e atua como um fator de transcrição. Recetores Intracelulares Recetores intracelulares são recetores localizados dentro da célula em vez de na membrana plasmática. Estes recetores pertencem á super-familia dos recetores nucleares atuando como fatores de transcrição que contêm domínios de ligação ao ligando e ao DNA. A ligação do ligando induz em alterações conformacionais e dimerização do recetor. Os principais ligandos são as hormonas esteroides que são sintetizadas a partir do colesterol (Ex.: corsitol, testosterona, estrogénios), pois são lipossolúveis, ou seja, conseguem atravessar a membrana plasmática.