1. O documento discute locais de ação de fármacos analgésicos e antipiréticos, incluindo compostos voláteis, AINEs, opióides, barbitúricos e outros. 2. É fornecido um exemplo da lidocaína e seu planejamento racional. 3. São comparados antiinflamatórios não-esteroidais e esteroidais, e discutida a inflamação e papel dos eicosanóides.

1. 1. Introdução
Locais de ação de fármacos:
Fármacos analgésicos e
antipiréticos
DSc. Hugo Verli
Grupo de Bioinformática Estrutural
Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
2. Analgésicos
Classes terapêuticas capazes de provocar analgesia:
Compostos voláteis
Potência inversamente proporcional à polaridade;
Interferência na condutância de íons Na+ através
de mudanças na fluidez da membrana.
AINEs
Opióides (QF1, área 2)
Barbitúricos (QF1, área 2)
Diversos
Propofol (modulação do receptor GABAA)
Quetamina
Procaína/lidocaína (modulação de canais de Na+)
3. AINEs: aspectos gerais
Agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs):
Proteínas
Lipídeos
Ácidos nucléicos
2. Analgésicos
Lidocaína como exemplo de planejamento racional de novos compostos
bioativos:
Redução da velocidade de metabolização e conseqüente aumento na meiavida plasmática:
3. AINEs: aspectos gerais
Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais:
Antiinflamatórios
Antipiréticos
Analgésicos
A aspirina é o agente protótipo desta classe, apresentando atividades
antiinflamatória, antipirética e analgésica.
Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades.
Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais:
1

2. 3. AINEs: aspectos gerais
A inflamação é um processo normal, além de uma resposta essencial
frente a qualquer estímulo capaz de ameaçar o organismo, variando de
um evento local a uma resposta generalizada:
Liberação de mediadores pró-inflamatórios a partir de uma injúria (histamina,
serotonina, citocinas leucocitárias, enzimas lisossomais e prostaglandinas);
Vasodilatação;
Aumento da permeabilidade vascular e exudação;
Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose;
Proliferação de células dos tecidos conectivos.
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Os agentes incluídos nesta classe apresentam propriedades analgésicas
e antipiréticas, mas não efeitos antiinflamatórios;
O efeito antipirético ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas
não é capaz de reduzir a temperatura corpórea em indivíduos afebris;
Centro termoregulatório hipotalâmico, no CNS;
Pirógenos de origem leucocitária.
Uma das propostas mecanísticas para a ação destes compostos envolve
uma terceira isoforma da COX:
Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores:
Os agentes antiinflamatórios atuais são exclusivamente sintomáticos.
Papel dos eicosanóides no processo inflamatório.
Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931.
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
A COX-3 (também chamada de COX-1b) é gerada a partir do splicing
alternativo do intron-1 do pré-mRNA da COX-1;
Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina
subsidiaram a hipótese de que esta enzima seria a responsável pela ação
de tal classe de compostos (ao menos em cães...);
Paracetamol
Este mecanismo de ação ainda está em discussão na literatura e propostas
alternativas, como a modulação de receptores CB1, já foram propostas.
A acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente
antipirético-analgésico, sendo removido em seguida em decorrência de
sua elevada toxicidade;
A fenacetina foi introduzida no ano seguinte à remoção da acetanilida,
mantendo-se no mercado até recentemente, quando foi removida em
decorrência de indícios de causar nefrotoxicidade;
O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do
mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na
década de 1950.
Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931.
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Bertolini et al., CNS Drug Reviews, 2006, 12, 250-275.
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Substituições de grupos alquila no átomo de nitrogênio abolem tanto a
citotoxicidade do composto quanto sua atividade antiinflamatória;
Metilação do anel:
Posição 2: reduz a hepatotoxicidade juntamente com a atividade;
Posição 3: mantém aproximadamente inalteradas tanto a hepatotoxicididade
quanto a atividade.
Cyp1A1
Citocina
Citotoxina
2

3. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos
O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, mas permaneceu
pouco popular por mais de 50 anos:
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
Constitui um metabólito tanto da acetanilida quanto da fenacetina;
Permanece como o único agente útil terapeuticamente desta classe de AINEs;
Possui atividade analgésica comparável à aspirina;
Indivíduos apresentando hipersensibilidade à aspirina não o são para o
acetaminofeno;
Não apresenta atividade antiinflamatória.
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em
decorrência de casos fatais de agranulocitose;
Continua sendo utilizada em alguns países europeus, asiáticos e
latinoamericanos;
Foi re-introduzida na Suécia em 1995;
Dados epidemiológicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de
dipirona é muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina,
principalmente em decorrência de uma menor capacidade de ocasionar
hemorragias gastrointestinais;
Mortalidade estimada:
Diclofenaco:
592 / 100 milhões
Aspirina:
185 / 100 milhões
Dipirona:
25 / 100 milhões
Acetaminofeno: 20 / 100 milhões
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não
narcóticos:
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não
narcóticos, considerando somente complicações gastrointestinais:
3

4. 4. AINEs: analgésicos antipiréticos
4. AINEs: analgésicos antipiréticos
Derivados pirazolônicos:
Derivados pirazolônicos:
A dipirona é um pró-fármaco, não detectável no plasma após administração
oral;
Os efeitos analgésicos da dipirona parecem ser devidos à dois de seus
metabólitos:
4-metil-amino-antipirina
4-amino-antipirina
Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931.
Metabolismo:
Campos et al., Eur. J. Pharmacol., 1999, 378, 339.
5. AINEs: SAR geral
6. Novos alvos terapêuticos
Novas estratégias para o desenvolvimento de agentes analgésicos:
Modulação de determinados canais de sódio voltagem-dependentes
(Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 8520-8525)
Modulação da ação da catepsina S
(Clark et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 10655-10660)
L2
H2
L2
L2
L2
H2
H1
H1
H1
H1
H2
H2
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