FÁRMACOS USADOS CONTRA VÍRUS DNA

1. FÁRMACOS USADOS CONTRA
VÍRUS DNA
dra. Regina A. B. Manteiga
Ano de 2018

2. FÁRMACOS USADOS CONTRA VÍRUS DNA
A maior parte destes fármacos são activos contra os vírus que
contêm DNA e foram

3. Nucleotide = nucleoside + phosphate

4. INIBIDORES DA DNA POLIMERASE
O ACICLOVIR TEM UM ESTRUTURA SEMELHANTE A UM NUCLEOSIDO.
CONTÉM UMA DESOXIGUANOSINA, MAS
FALTA-LHE A CADEIA COMPLETA DO AÇÚCAR

5. INIBIDORES DA DNA POLIMERASE
• O aciclovir é fosforilado pela timidina quinase viral das células infectadas,
formando um trifosfato, que é o fármaco activo.

6. MECANISMO DE AÇÃO
• Os nucleótidos trifosfatos são blocos construtores na replicação do
DNA. Este processo é catalisado pela DNA polimerase.
• O aciclovir trifosfato impede a replicação do DNA de 2 formas:
• como é semelhante à desoxiguanosina trifosfato natural, liga-se à
DNA polimerase e inibe a acção da enzima
• liga-se à cadeia em construção do DNA e impede a continuação da
sua construção (o açúcar está incompleto) – é um “terminador de
cadeia” (chain terminator).

8. PORQUE É QUE O ACICLOVIR SÓ INTERVÉM
NAS CÉLULAS INFECTADAS?
• A primeira reacção de fosforilação é catalisada pela timidina
quinase. Embora esta enzima também exista nas células do
hospedeiro, o aciclovir é fosforilado 100 vezes mais rapidamente
pela timidina quinase do vírus.
• Nas células normais não infectadas, o aciclovir é um substrato
pobre para a timidina quinase e permanece como pro-fármaco.

9. PORQUE É QUE O ACICLOVIR SÓ INTERVÉM NAS
CÉLULAS INFECTADAS?
• Por outro lado, o aciclovir trifosforilado é 50 vezes mais
selectivo para a DNA polimerase viral do que para a DNA
polimerase das células normais.
• O ACICLOVIR TEM ACÇÃO SELECTIVA E TOXICIDADE
REDUZIDA

10. EXEMPLOS DE FÁRMACOS
• A biodisponibilidade do aciclovir é baixa (15 a 30 %). Para
solucionar este problema, foram desenvolvidos vários outros
pro-fármacos.
GANCICLOVIR VALACICLOVIR
VALGANCICLOVIR

11. VALACICLOVIR – profármaco do aciclovir
• É UM ÉSTER DA VALINA QUE SE HIDROLISA NO FÍGADO E NAS PAREDES DO
INTESTINO, ORIGINANDO O ACICLOVIR.
• QUANDO É ADMINISTRADO POR VIA ORAL, OS NÍVEIS NO SANGUE SÃO
EQUIVALENTES AOS OBTIDOS POR ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA.
VALINA

12. GANCICLOVIR
• O GANCICLOVIR É FOSFORILADO PELAS TIMIDINA QUINASES PRODUZIDAS
PELAS SUBFAMÍLIAS Þ e ß , PODENDO SER USADO CONTRA AMBOS OS
VÍRUS.
• EM RELAÇÃO AO ACICLOVIR, O GANCICLOVIR CONTÉM UM GRUPO
HIDROXIMETILENO EXTRA, QUE AUMENTA A SEMELHANÇA COM A
GUANOSINA.
GANCICLOVIR

13. GANCICLOVIR
• O GANCICLOVIR NÃO É TÃO SEGURO COMO O ACICLOVIR
PORQUE PODE SER INCORPORADO NO DNA CELULAR:
NÃO É TÃO ESPECÍFICO PARA AS CÉLULAS INFECTADAS.
• CONTUDO, É USADO PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES
POR CITOMEGALOVÍRUS (CMV), RESPONSÁVEL POR
INFECÇÕES OCULARES QUE PODEM LEVAR À CEGUEIRA.

14. GANCICLOVIR
• O ACICLOVIR NÃO É ACTIVO CONTRA CMV PORQUE ESTE VÍRUS
NÃO CODIFICA A TIMIDINA QUINASE VIRAL E ASSIM O ACICLOVIR
NÃO PODE SER FOSFORILADO.
• EMBORA OS CMV NÃO PRODUZAM TIMIDINA QUINASE, O
GANCICLOVIR CONSEGUE SER FOSFORILADO POR OUTRAS
QUINASES CELULARES.
• TEM BAIXA DISPONIBILIDADE POR VIA ORAL.

15. VALGANCICLOVIR
• É UM ANÁLOGO DO GANCICLOVIR OBTIDO POR
ESTERIFICAÇÃO COM O AMINOÁCIDO VALINA.
• APRESENTA BOA BIODISPONIBILIDADE POR VIA ORAL E É
USADO, TAL COMO O GANCICLOVIR, PARA AS INFECÇÕES
POR CITOMEGALOVÍRUS.

16. Mecanismo de resistência ao aos fármacos que
necessitam da timidina quinase viral
• A resistência ao aciclovir e outros fármacos que necessitam da TK viral pode
ocorrer pelos seguintes tipos de mecanismos:
1. Ausência da produção da timidina quinase viral (TK-negative mutants);
2. Uma redução parcial da produção da Timidina quinase (TKpartial mutants);
3. Produção de uma TK viral alterada (resulta na fosforilacao da timidina,
mas nao de fármacos como por exemplo o aciclovir) (TK-altered mutants);
4. Produção de uma DNA polimerase alterada (DNA polymerase mutants)

17. CIDOFOVIR
• Como alguns vírus são resistentes a este grupo de fármacos, ou não têm
timidina quinase (TQ), são imunes a alguns dos antivirais atrás
mencionados.
• O cidofovir veio resolver este problema.
• Como já possui um equivalente fosfato, o cidofovir já está activado, não
necessitando de TQ.
• As quinases celulares convertem o cidofovir no trifosfato activo.

19. LESIONS CAUSED BY ACYCLOVIR-RESISTANT

20. Pela Atenção Dispensada,
Muito Obrigada!
Nampula, 26 de Março de 2018