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Antimicrobianos final-mga
1) O documento discute conceitos básicos sobre antimicrobianos, incluindo suas propriedades, mecanismos de ação e exemplos de diferentes classes. 2) É detalhado os mecanismos de ação de vários antimicrobianos, como aqueles que interferem na síntese da parede celular, membrana, proteínas e ácidos nucleicos. 3) Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano são descritas, como toxicidade seletiva, espectro de ação e capacidade de evitar resistência bacteriana.
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- 1. Antimicrobianos Luciana Debortoli deCarvalho UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FOR A DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA
- 2. CONCEITOS BÁSICOS Antimicrobianos naturais sintéticos antibióticosquimioterápicos Penicillium, Streptomyces, Cephalosporium, Micromonospora, Bacillus
- 3. Antibiose: relação ecológicano qual uma espécie bloqueia o crescimento ou a reprodução de outra espécie. Antibiótico: substância produzida por microrganismos que, em pequenas quantidades, inibe o crescimento de outros microrganismos.
- 4. células viáveis célulastotais Bacteriolítico: inibidores de formação da parede celular Bactericida: inibidores de replicação por ligação irreversível a DNA girase. Bacteriostático:inibidores de síntese protéica por ligação reversível aos ribossomos . Antimicrobianos: ação biológica
- 5. PROPRIEDADES DESEJÁVEIS PARAUM AGENTE ANTIMICROBIANO • Toxicidade seletiva: destruir o patógeno sem atacar o hospedeiro. • Bactericida em vez de bacteriostático: Principalmente em hospedeiros imuno- comprometidos; • Não induzir resistência bacteriana; • Espectro de ação satisfatório -Amplo/estreito espectro X terapia empírica; Parede celular Membrana citoplasmatica Ribossomos Cromossomo Metabolismo de acido fólico
- 6. • Não alergênico; •Ativo quando dissolvido nos fluidos corporais ou exudatos; • Solúvel e estável em solução aquosa; • Atingir o nível máximo sistêmico rapidamente; • Capaz de atingir o sítio de infecção. PROPRIEDADES DESEJÁVEIS PARA UM AGENTE ANTIMICROBIANO
- 7. Características gerais dasdrogas antimicrobianas Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação. (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)
- 8. Sinergismo => açãocombinada entre dois agentes antimicrobianos é significativamente superior à soma dos efeitos alcançados por cada um dos fármacos isoladamente. Antagonismo => ação combinada entre dois agentes antimicrobianos é inferior àquela do fármaco quando administrado isoladamente. Uso de combinações de antimicrobianos • Tratamento imediato de pacientes em estado crítico, com suspeita de infecção microbiana grave; • Tratamento de infecções mistas, em particular as que ocorrem após traumatismo; • Para prevenção da resistência a drogas. Se uma bactéria torna-se resistente a uma das drogas, a outra droga pode ter um efeito letal sobre este micro-organismo. SINERGISMO x ANTAGONISMO
- 9. Mecanismos de açãode agentes antimicrobianos nas células bacterianas 1 - Interferência na síntese de parede celular; 2 - Interferência nas funções da membrana; 3 - Interferência na síntese protéica; 4 - Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos; 5 - Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais)
- 11. 1 - ANTIMICROBIANOSQUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: Beta-Lactâmicos: - São principalmente bactericidas - Anel ß-lactâmico - Principais: penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos. - Toxicidade: reação de hipersensibilidade: - Hipersensibilidade a penicilina: - cefalosporinas e carbapenêmicos - exceção - monobactâmicos - Amplo espectro de ação (infecções estreptocócicas, meningocócicas, sífilis, infecções dentárias, infecções por bacilos Gram negativos)
- 12. Beta-lactâmicos representativos Penicilinas Penicilina Ge V Penicilina natural Cloxacilina Dicloxacilina Nafcilina Oxacilina Meticilina Penicilina semi-sintética (penicilinas estáveis – resistentes à beta lactamases produzidas por S. aureus) Amoxicilina Ampicilina (amino) penicilina semi- sintética Carbenicilina Ticarcilina (carboxi) penicilina semi- sintética Mezlocilina Piperacilina (ureído) penicilina semi- sintética
- 13. Beta-lactâmicos representativos Cefalosporinas Cefadroxil Cefazolina Cefalexina Cefalotina Cefradina Primeira geração Cefaclor Cefamandol Cefonicid Cefprozil Cefuroxima Cefotetan Cefmetazol Cefoxitina Cefamicina Segundageração Cefdinir Cefditoren Cefoperazona Cefpodoxima Cefotaxima Ceftazidima Ceftibuten Ceftizoxima Ceftriaxona Terceira geração Cefepima Cefpiroma Quarta geração
- 14. • Ertapenem, Imipenem, Meropenem Carbapenêmicos Monobactâmicos: Beta-lactâmicos representativos São ativos contra estreptococos, estafilococos, enterobactérias, P. aeruginosa, Haemophilus e algumas bactérias anaeróbias. Particularmente úteis no tratamento de infecções por bactérias resistentes a outros antibióticos. Utilizadas no tratamento de infecções polimicrobianas. Não posssui atividade contra bactérias Gram positivas e nem contra micro-organismos anaeróbios. É essencialmente não alérgico, podendo ser utilizado em pacientes com alergia a cefalosporinas e penicilinas. Aztreonam
- 15. 1 - ANTIMICROBIANOSQUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: • Glicopepitídeos (Vancomicina e Teicoplanina) - Bactericida - Espectro de ação restrito => Gram positivos - Dificuldade de penetrar a membrana externa de Gram negativos - Baixa toxicidade ; não absorvida por via oral -Alternativa para pacientes alérgicos aos ß-lactâmicos e para infecções causadas por estafilococos resistentes a oxacilina.
- 16. 2 - INTERFERÊNCIANAS FUNÇÕES DA MEMBRANA: • Polimixinas (Colistina, polimixina B) - Bactericida - Polipeptídeo derivado do Bacillus polimixa - Espectro de ação restrito: Gram negativos - Uso clínico restrito, altamente tóxicos - Desestabilização da membrana e interferência no equilíbrio osmótico celular
- 17. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO - Ligação e inativação da RNA polimerase dependente de DNA => impede a transcrição do DNA em RNA. RIFAMICINA - amplo espectro de ação (Gram positivos e micobactérias)
- 18. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRADUÇÃO AMINOGLICOSÍDEOS - Bactericida - Ligação a sub-unidade 30S impedindo a junção da sub-unidade 50S - O acúmulo de sub-unidades 30S aberrantes é tóxico para a célula - Amplo espectro de ação - Ativos contra bacilos Gram negativos (principalmente enterobactérias) micobactérias, enterococos, P. aeruginosa e estafilococos. • Gentamicina • Trobamicina • Canamicina • Amicacina • Netilmicina • Neomicina • Estreptomicina
- 21. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRADUÇÃO TETRACICLINAS - Bacteriostático - Ligação a sub-unidade 30S, inativando o sítio A - Toxicidade baixa - uso e abuso - ampla resistência - Novas tetraciclinas: desestabilização da membrana - altamente tóxicas para humanos • Tetraciclina • Clortetraciclina • Oxitetraciclina • Doxicilina • Minociclina
- 22. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRADUÇÃO MACROLÍDEOS, LINCOSAMIDAS e ESTREPTOGRAMINAS - Bacteriostático para a maioria das bactérias / bactericida para alguns Gram positivos. Utilizados contra infecções respiratórias. - Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio: peptidil-transferase - Clindamicina => reserva para anaeróbios, principalmente grupo B. fragilis - Toxicidade baixa - uso e abuso => ampla resistência • Eritromicina • Roxitromicina* • Azitromicina* • Claritromicina* * Novos Macrolídeos Macrolídeos Lincosamida • Clindamicina Estreptograminas • Dalfopristina (estreptogramina A) • Quinupristina (estreptogramina B)
- 23. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRADUÇÃO OXAZOLIDINONAS (Linezolida) - Classe de novos antimicrobianos sintéticos com ação bacteriostática - Espectro de ação: principalmente contra Gram positivos - Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio. - Reservada para o tratamento de infecções por estafilococos e enterococos. CLORANFENICOL - Bacteriostático - Boa distribuição tecidual mesmo no cérebro e fluidos cérebro-espinhais - Toxicidade - uso clínico restrito => tóxico para a medula óssea - Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio: peptidil-transferase - Utilizado no tratamento de meningites (3 patógenos clássicos)
- 24. 3 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE PROTÉICA: • INIBIDORES DA TRADUÇÃO ÁCIDO FUSÍDICO - Ação bacteriostática principalmente contra Gram positivos (estafilococos) - Alta toxicidade seletiva - Ligação ao fator de elongamento do peptídio – interrupção da síntese de proteínas
- 25. 4 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS: • QUINOLONAS - Inibição da duplicação do DNA - Bactericida - Fluoroquinolonas: boa atividade antibacteriana e boas propriedades farmacológicas - Ligação à sub-unidade beta das DNA girases - inibição da atividade - enzimas essenciais no enrolamento e relaxamento das fitas de DNA - Usos: - ativo contra Gram positivos e Gram negativos - baixa atividade contra anaeróbios => manutenção da microbiota residente - boa penetração em macrófagos e PMNs
- 26. Ácido nalidíxico Primeirageração Ciprofloxacina Enoxacina Lomefloxacina Norfloxacina Ofloxacina Segunda geração Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Sparfloxacina Terceira geração Trovafloxacina Quarta geração Quinolonas representativas * As quinolonas de segunda, terceira e quarta geração são fluoroquinolonas
- 27. 4 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS: • NOVOBIOCINA - Bactericida - Amplo espectro de ação (especialmente Gram positivos) - Inibição da replicação do DNA - Ligação à sub-unidade beta das DNA girases - inibição do enrolamento das fitas de DNA (supercoiling) - Uso: em testes - não há indicações para o uso terapêutico separação de linhagens de: Staphylococcus epidermides (sensível) e Staphylococcus saprophyticus (resistente)
- 28. 4 - INTERFERÊNCIANA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS: • METRONIDAZOL - Bactericida - Inicialmente usado para tratamento de infecções por protozoários - Amplo espectro de ação: Anaeróbios, microaerófilos, protozoários e fungos - Antimicrobiano de escolha contra o grupo B. fragilis - Droga ativa apenas em anaerobiose - Oxidação e fragmentação do DNA
- 29. 5 - INTERFERÊNCIAEM REAÇÕES ENZIMÁTICAS (análogos estruturais) • TRIMETOPRIM E SULFONAMIDAS - Amplo espectro de ação: Gram negativos e Gram positivos - Inibidores competitivos na síntese de ácido tetrahidrofólico (FH4) - Alta toxicidade seletiva: células de mamíferos não sintetizam FH4 - Sulfonamidas: similar ao PABA - inibe a reação da dihidropteroato - sintetase -Trimetropim: similar ao ácido dihidrofólico – inibidor da dihidrofolato redutase - Úteis contra S. pyogenes, Haemophilus influenza, Chlamydia trachomatis - Trimetoprim exerce efeito sinérgico quando utilizado com uma sulfonamida. Sulfametoxazol-trimetoprim = co-trimoxazol.
- 31.
- 32. CROMOSSOMO E PLASMÍDIO Novobiocina (DNA-girase,síntese de DNA) Quinolonas (DNA-girase, síntese de DNA, permeabilidade) Metronidazol (DNA, fragmentação) Mitomicina (DNA, síntese e fragmentação) RIBOSSOMOS E mRNA Aminoglicosídio (Rib. 30s, síntese protéica) Tetraciclina (Rib. 30s, síntese protéica) Clorafenicol (Rib. 50s, síntese protéica) Eritromicina (Rib. 50s, síntese protéica) Lincomicina (Rib. 50s, síntese protéica) Rifamicina (RNA- polimerases, síntese mRNA) PAREDE Penicilina, Cefalosporina, Imipenem (PBP, síntese) Glicopeptídeos (acil-D-alanil-alanina, síntese) Cicloserina (análogo D-alanina, síntese) Bacitracina (Defosforilação do pirofosfato, síntese) PBP MEMBRANA CITOPLASMÁTICA Polimixina (desestruturação e alteração das propriedades osmóticas - toxicidade) PABA Ácido fólico (FH4) ANÁLOGOS ESTRUTURAIS Sulfonamida (Dihidropteroato-sintetase, inibe a reação) Trimetropim (Dihidrofolato redutase, inibe a reação) PBP Membrana externa Porina ß-lactamases (gram negativas) Peptoglicano Espaço periplasmático ß-lactamases (gram positivas) MECANISMO DE AÇÃO DE ALGUMAS DROGAS NA CÉLULA BACTERIANA
- 33. Antibiograma • Finalidade –Avaliar invitro a interação fármaco x bactéria •Determinando a sensibilidade •Concentração mínima inibitória 33 Orientar o Tratamento
- 34. 34 METODOLOGIAS Avaliação QUALITATIVA DISCO DIFUSÃOEM ÁGAR Avaliação QUANTITATIVA DILUIÇÃO EM CALDO Macrodiluição Microdiluição DILUIÇÃO EM ÁGAR AUTOMATIZADOS ETEST
- 35. Método da Difusãoem ágar • FUNDAMENTO Os antibióticos impregnados nos discos, difundem no ágar e formam um halo de inibição ao seu redor quando encontram bactérias sensíveis. As bactérias resistentes crescem próximo ao disco, não ocorrendo a formação de halo 35 (Técnica de Kirby-Bauer)
- 36. 36 TESTE DE DISCODIFUSÃO EM ÁGAR Princípio do método
- 37. Método de Kirby-Bauer •Discos de papel de filtro impregnados com concentrações fixas de antimicrobianos • Conforme nível sérico do fármaco a partir de doses padrões • Não há resultados numéricos – halos em mm – Interpretação – R, I, S – tabelas padrões 37
- 38. 38 TESTE DE DISCODIFUSÃO EM ÁGAR Utilizado rotineiramente Fácil execução Flexibilidade na escolha dos antibióticos Reprodutibilidade nos resultados Padronização dos resultados Baixo custo
- 39. 39 Teste de sensibilidadeaos antimicrobianos Leitura e Interpretação mm
- 40. 40 Reprodutibilidade do teste. Baixoteor de inibidores de sulfonamidas, trimetoprim e tetraciclinas. Permite crescimento satisfatório da maioria dos patógenos. Grande número de dados e experiência com o meio. MEIO MUELLER- HINTON
- 41. 41 TESTE DE DISCODIFUSÃO EM ÁGAR O que devemos saber sobre os meios? 4 mm Hidratar e autoclavar 60 a 70 mL 150 mm 25 a 30 mL 90 mm pH 7.2 a 7.4 Conservação 2 a 8oC Teste de esterilidade
- 42. 42 TESTE DE DISCODIFUSÃO EM ÁGAR Umidade Efeito da Timidina ou Timina Inibidores das sulfonamidas e trimetoprim. Conservação 2 a 8oC Teste de esterilidade Efeitos da variação de Magnésio e Cálcio O que devemos saber sobre os meios?
- 43. 43 Inóculo 3 a 5colônias 4 a 5 mL de caldo ou salina Ajustar a turbidez 0,5 McFarland 1 a 2 x 108 UFC/mL Estabilizar 15 min.
- 44. 44 Inoculação Superfície do ágarnão deve estar úmida Inoculação homogênea Esperar diminuir a umidade antes da aplicação dos discos
- 45.
- 46.
- 47. DISCOS • Agente antimicrobianoem concentração padronizada – Correlacionada com a obtida na corrente circulatória • Conservação dos discos – em geladeira ou congelados • Temperatura ambiente para uso • Observar prazo de validade • Uma vez colocados – não remover disco – pois a difusão da droga inicia imediatamente 47
- 48. 48 TESTE DE DISCODIFUSÃO EM ÁGAR Discos Conservação 8oC ou freezer (não “frost free”) Imipenem, Ertapenem Cefaclor e combinações de ác.clavulânico Retirar do refrigerador ou do freezer até 2 horas antes do uso Evitar umidade Data de validade
- 49. Incubação • Imediatamente apóscolocação dos discos • No máximo 15 minutos • Estufa bacteriológica -35-37°C • Tempo de incubação:16 a 18 horas 49
- 50. LEITURA • Deve havercrescimento confluente. • Colônias isoladas indicam inoculo insuficiente-Teste deve ser repetido. • Medida do diâmetro do halo é realizada em mm. 50
- 51. Discos utilizados nostestes Utilizam-se discos de concentração única e adequada, para cada antibiótico, à obtenção de halos de inibição indicadores do grau de sensibilidade de diferentes bactérias. 51
- 52. INTERPRETAÇÃO • Após medidado halo – Consultar tabela para classificar nas categorias Sensível: – A infecção pode ser adequadamente tratada utilizando o antimicrobiano na dose recomendada para aquele tipo de infecção. Intermediário: _ Inclui isolados cujo MIC se aproxima dos níveis obtidos no sangue e tecidos – mas apresenta resposta menor do que a microorganismos sensíveis. Resistente: – Não é inibida pelas concentrações usuais. 52
- 53. Parâmetros para Interpretação •a) Concentração mínima inibitória (C.M.I.) - dose mínima de antibiótico que, adicionada ao meio de cultura (líquido ou sólido), é capaz de inibir totalmente o crescimento de um inóculo padrão; • b) Zona de inibição ( Z.I.) - diâmetro do halo estéril em torno do disco, em placas semeadas com as mesmas cepas bacterianas. 53
- 54. CIM • Concentração deantimicrobiano – No sítio da infecção • Necessária para inibir o crescimento da bactéria infectante. • Valor numérico (mg/mL) – Útil para ajuste de dose 54
- 55.
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- 57. • O MICexpressa a concentração mínima do antimicrobiano que é necessária para inibir o crescimento do microrganismo que está sendo avaliado. Existem tabelas para a conversão desses valores em R, I ou S, sendo que no Brasil é normalmente utilizada a tabela preparada pelo National Committe for Clinical Laboratory Standards (CLSI), órgão americano responsável pela padronização de testes laboratoriais. 57
- 58.
- 59. A categoriasusceptível implica que a infecção causada pela cepa bacteriana isolada pode ser adequadamente tratada com a dosagem do antimicrobiano recomendada para o tipo de infecção e o agente infeccioso. -Desde que não haja contra indicação. 59 SENSÍVEL OU SUSCEPTÍVEL (S) • CIM < Concentração atingida no sítio (sangue) após dose padrão – A infecção pode ser tratada • Com a dose recomendada Interpretando a CIM
- 60. Resistente (R) Acategoria resistente inclui isolados que não são inibidos pelas concentrações usuais do antimicrobiano na dosagem padrão e/ou falha quando um específico mecanismo de resistência é expressado. 60 Intermediária (I) A categoria intermediária inclui isolados cujos MICs são próximos aos do sangue e tecidos. Ela permite a aplicabilidade do antimicrobiano em infecções em sítios onde as drogas são fisiologicamente concentradas ou quando doses maiores podem ser utilizadas.
- 61. 61 AutoSCAN - 4Walkaway 40 e 96 Painel Sistema MicroScan •Sistema MicroScan (Dade Behring™) - AutoScan-4 e WalkAway 40 ou 96