3. Antibióticos
Antibióticos x antimicrobianos
Selman Walksman, 1942: qualquer substância produzida
por um microrganismo que possui efeito antagonista ao
crescimento de outros microrganismos em altas
diluições
Exclui: ácidos orgânicos, quimioterápicos
Atualmente, conceito exclui antimicrobianos sintetizados
ribossomalmente (bacteriocinas)
4. Características
Ser ativo frente ao patógeno in vivo
Não hemolisar o sangue
Não apresentar toxicidade a células, tecidos ou órgãos do
hospedeiro
Não promover a precipitação de proteínas do soro
Ser solúvel em água ou soro fisiológico
Ser estável
5. Avaliação da eficácia do antibiótico
Estudo da eficácia deve levar em consideração a atividade
da sbstância pura bem como sua absorção e
metabolismo
Variáveis empregadas
1. Atividade (Concentração mínima inibitória)
2. Potência (MIC/kg peso corporal)
3. Nível sérico (dose/nível sérico)
7. Aplicação combinada de drogas
http://www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach/icu8/antibiotics/labtests.html
8. Classes de antibióticos
1. Efeito
Bactericidas (Ex: Calor)
Bacteriostáticos (Ex: Frio)
Efeito bactericida ou bacteriostático pode variar com espéce-alvo,
estágio de crescimento, condições de cultivo etc.
2. Espectro de ação
- Amplo
- Estreito
9. Classes de antibióticos
3. De acordo com a atividade inibida na célula-alvo:
- Síntese da parede celular: Penicilinas
- Síntese da membrana: polimixinas
- Inibição de enzimas específicas: quinolonas (ex.
ciprofloxacina), sulfonamidas
- Síntese protéica: aminoglicosídeos, macrolídeos,
tetraciclinas (Bacteriostáticos)
Bactericidas
10.
11.
12. Alguns tipos de antibióticos
Sulfas
Sulfanilamida: primeiro agente antibacteriano descoberto
Outros: sulfametoxazol
Inibição da síntese de ácido fólico pela inibição da enzima
dihidropteroato sintase
13. Metabolismo do
ácido Fólico
Anemia pode ser
causada pela deficiência
em ácido fólico, causada
principalmente pelo
consumo de álcool.
16. Produzidos por actinomicetos ou derivados semi-sintéticos
Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo procarioto,
inibindo a formação do complexo de iniciação, e
causando erros de leitura do mRNA
Ex:
Streptomicina
Canamicina
Neomicina
Gentamicina
Aminoglicosídeos
17. Mecanismo de ação de aminoglicosídeos
Clinical Pharmacology & Therapeutics 81, 99-103 (January 2007) | doi:10.1038/sj.clpt.6100012
18. Outros
(Não menos importantes!)
Tetraciclinas (ligam-se à subunidade 30S)
Macrolídeos, Lincosamidas, estreptrograminas (ligam-se à
subunidade 50S – elongação)
Fluoroquinolonas (inibição de topoisomerases)
Polipeptídeos (polimixinas) - detergentes
Rifampina – inibe RNA polimerase
Mupirocina – Inibe a isoleucina-tRNA-sintetase
Cicloserina – Análogo de d-alanina
Aminociclitóis – 30S
Glicopeptídeos (Vancomicina) – Bloqueia d-alanina
Oxazolidinonas
Lipopeptídeos
20. Características dos microrganismos
produtores
Crescimento rápido em substrato econômico
Produção da substância desejadas em quantidades e condições
economicamente favoráveis
Possibilidade de aprimoramento da capacidade produtora
Estabilidade: Conservação das características biossintéticas
Baixa produção de substâncias que interfiram com o cultivo ou
extração do antibiótico
Ausência de patogenicidade etc
22. Produção de antibióticos
Processos aeróbios
Inóculo de 10% ou mais
Fermentação em batelada alimentada
Concentração relativamente alta de carbono
Controle de temperatura, pH, oxigenação
23. Produção de antibióticos
Controles:
- Atividade no fermentador (evitar repressão catabólica)
- Taxa de diluição (toxicidade de produtos do metabolismo)
- Minimizar tempo de crescimento exponencial
- Prolongar a fase de produção e maximizar eficiência da
produtividade da biomassa
- Manter viscosidade baixa (repor ou evitar perda de
umidade)
27. Novos antibióticos
Lipopeptídeos (daptomicina): despolarização da membrana
plasmática. Usado contra estafilococos resistentes à oxacilina e os
enterococos e bactérias resistentes à vancomicina e linezolida
Glicilciclinas (tigeciclina): inibe a tradução protéica nas
bactérias, ligando-se à subunidade ribossômica 30S
bloqueando a entrada de moléculas aminoacil RNAt no sítio
do ribossomo. Possui amplo espectro de ação
Polimixinas (peptídeos): Desestabilização da parede celular
pela retirada de cátions. Eficaz contra bacilos gram-
negativos.
Gemifoxacina, Oxazolidinonas (linezolídeo)…
28. Resistência a antibióticos
Pode ser intrínseca ou adquirida
Aumento do número de resistentes em uma população
pode ser estimulado por baixas concentrações de
antibiótico
Resistência cruzada
Adquirida: Mutações e Transferência Gênica
Consequências:
- Constante busca por novos antibióticos
- Pesquisa em diagnóstico
- Resistência também é perdida: antibióticos de primeira
geração voltam a ser eficazes
29. Mecanismos de resistência
- Modificação do sítio-alvo do antibiótico
- Aumento da resistência à entrada do antibiótico na
celula
- Aumento da produção da enzima inibida
- Ativação de rotas alternativas
- Síntese de metabólito antagonista ao antibiótico
30. Futuro dos antibióticos
- Desenvolvimento de novas drogas semi-sintéticas,
principalmente a partir de beta-lactâmicos, macrolídeos,
glicopeptídeos, quinolonas, vancomicina
- Novos:
- Uréia-hidroxamatos (bloqueio da peptídeo
deformilase)
- Policiclos heteroaromáticos (ligam-se a promotores
bacterianos)